專利名稱：用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)的新的雜環(huán)衍生物的制作方法
專利說明用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)的新的雜環(huán)衍生物 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物、包含它們的藥用組合物和它們在治療由一種或更更多種雄激素受體介導的疾病中的用途及它們的制備方法。本發(fā)明的化合物為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。

背景技術：
雄激素是動物的促蛋白合成甾體激素，控制肌肉和骨骼質(zhì)量、生殖系統(tǒng)的成熟，第二性征的發(fā)育和男性生育能力的維持。在女性體內(nèi)，在大多數(shù)靶組織中睪丸素轉(zhuǎn)變成雌激素，但雄激素本身可以在正常女性生理學中起作用，例如，在大腦中。在血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素為睪丸素，并且它是組織例如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚上，睪丸素通過5α-還原酶的作用被轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G丸素(DHT)。DHT為一種比睪丸素更有效的雄激素，原因是它更強有力地結(jié)合于雄激素受體。
像所有的甾體激素那樣，雄激素結(jié)合于靶組織細胞內(nèi)的特異性受體，在這樣的情況下為雄激素受體。這是核受體轉(zhuǎn)錄因子家族的一個成員。雄激素與受體的結(jié)合激活它并且引起它結(jié)合于靶基因鄰近的DNA結(jié)合位點。自這里它與輔助激活物蛋白和堿性轉(zhuǎn)錄因子相互作用以調(diào)節(jié)基因表達。因此，雄激素通過其受體引起細胞內(nèi)的基因表達變化。這些變化最后對在靶組織的生理學中可見的代謝排出、細胞分化或增殖具有重要性。
盡管雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑已用于臨床一段時間，甾體(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，第5108-5117頁；Shahidi，N.T.，Clin Therapeutics，(2001)，23，第1355-1390頁)和非甾體(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，第776-784頁)兩者的化合物具有顯著的與它們的藥理學參數(shù)有關的傾向，包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝細胞毒性。另外，在接受采用香豆素類抗凝血療法的患者體內(nèi)已觀察到藥物-藥物間的相互作用。最后，對苯胺敏感的患者可被非甾體抗雄激素的代謝所削弱。
雄激素受體的非甾體激動劑和拮抗劑可用于治療多種病癥和疾病。更具體地講，雄激素受體激動劑可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥(hirsitutism)、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體的拮抗劑可用于男性避孕、男性性功能增強以及用于治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其它疾病。
盡管如此，存在對小分子的、非甾體雄激素受體拮抗劑的需要。我們現(xiàn)在描述一系列作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的新的三取代吡唑衍生物。
本發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中 W選自O、S和NRF； RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基； R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基； R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-(鹵代C1-4烷基)； a為0-1的整數(shù)；

選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基； R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基； R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基； 條件是當

為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫； R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基； 進一步條件是當在

的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在

的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在

的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在

的2-位存在氮原子時，R7不存在；

選自


和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；和其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3； R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基； 其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
本發(fā)明進一步涉及式(II)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中 Z選自ORE、SRE和N(RF)2； 其中RE選自氫和C1-4烷基； 其中每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基； 條件是當一個RF基團為羥基或氰基時，那么另一個RF基團為氫； 或者，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)； R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基； a為0-1的整數(shù)；

選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基； R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基； R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基； 條件是當

為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫； R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基； 進一步條件是當在

的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在

的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在

的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在

的2-位存在氮原子時，R7不存在；

選自


和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；和其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3； R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基； 其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
本發(fā)明另外還涉及包含下式的互變異構(gòu)體混合物或其藥學上可接受的鹽
RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基； R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基； a為0-1的整數(shù)；

選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基； R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基； R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基； 條件是當

為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫； R6和R7每一個不存在或獨立選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基； 進一步條件是當在

的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在

的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在

的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在

的2-位存在氮原子時，R7不存在；

選自


和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；和其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3； R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基； 其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
作為本發(fā)明例證的是包含藥學上可接受的載體與任何在此描述的化合物的藥用組合物。本發(fā)明的例證是通過混合任何在此描述的化合物與藥學上可接受的載體制備的藥用組合物。舉例說明本發(fā)明的是用于制備藥用組合物的方法，方法包括混合任何在此描述的化合物與藥學上可接受的載體。
舉例說明本發(fā)明的是治療通過雄激素受體介導的疾病和病癥的方法，方法包括給予有需要的患者治療有效量的任何在此描述的化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的實例是用于治療選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥的雄激素受體介導的疾病和用于男性避孕的方法，方法包括給予有需要的患者有效量的任何在此描述的化合物或藥用組合物。
本發(fā)明另一個實例是任何在此描述的化合物在制備用于在有需要的患者治療以下疾病的藥物中的用途(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發(fā)，(e)神經(jīng)性厭食癥，(f)乳腺癌，(g)痤瘡，(h)AIDS，(i)惡病質(zhì)，用于(j)男性避孕或用于(k)男性性功能增強。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及以下式(I)化合物和式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、W、Z、a、

和

如在此定義的那樣，用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)，用作男性避孕藥和/或用作男性性功能增強劑。
本發(fā)明另外涉及包含式(It)化合物與式(IIt)化合物的互變異構(gòu)體混合物

其中R1、R3、R4、R6、R7、RF、a、

和

如在此定義的那樣，用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)，用作男性避孕藥和/或用作男性性功能增強劑。
本領域技術人員應該認識到一些變量(例如R1、R2、R3、a等)出現(xiàn)在式(I)化合物和式(II)化合物中。本領域技術人員應該進一步認識到其中對于式(I)化合物的給定變量選擇具體的取代基，所述選擇不打算限制式(II)化合物所述變量的范圍。類似地，對于式(II)化合物的給定變量選擇的具體取代基不打算限制式(I)化合物所述變量的范圍。
本領域技術人員應該認識到當在式(I)化合物中R2為氫和W為NRF并且在式(II)化合物中Z為NHRF時，那么相應的式(I)化合物與相應的式(II)化合物為互變異構(gòu)體。本領域技術人員應該進一步認識到在溶液中互變異構(gòu)體可作為變化比例的混合物存在，這取決于溶劑的性質(zhì)。當作為固體分離時，僅分離到一種互變異構(gòu)體，盡管所分離的互變異構(gòu)體沒有對本申請的化合物進行確定。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及以下式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中 R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基； R2選自氫、C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基； a為0-1的整數(shù)；

選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基； R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基； R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基； 條件是當

為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫； 進一步條件是當在

的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在

的4-位存在氮原子時，R4不存在；

選自



和

其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基或芐基； R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基； 其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
在本發(fā)明一個實施方案中，W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-SO2-C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、氰基和-SO2-C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、氰基和-SO2-甲基。在本發(fā)明另一個實施方案中，W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、甲基、乙基、甲氧基、氰基和-SO2-甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，W選自O、NH、N(OH)、N(乙基)和N(甲氧基)。在本發(fā)明另一個實施方案中，W選自O和N(乙基)。
在本發(fā)明一個實施方案中，W選自O和S。優(yōu)選地W為O。在本發(fā)明另一個實施方案中，W選自O和NRF。在本發(fā)明另一個實施方案中，W為NRF。優(yōu)選地，W為NRF和RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基。更優(yōu)選地，W為NRF和RF選自氫、羥基、氰基、甲基、乙基和-SO2-甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，Z選自-O-甲基、-O-乙基、-S-乙基、-NH2、-NH(OH)、-NH-乙基、-N(乙基)2和-NH(OCH3)。
在本發(fā)明一個實施方案中，RE選自氫和C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，RE選自C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，RE選自甲基和乙基。
在本發(fā)明一個實施方案中，每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-2烷氧基和-SO2-C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，RF獨立選自氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和-SO2-甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明另一個實施方案中，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基或者1-哌啶基。在本發(fā)明另一個實施方案中，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自C1-4烷基和鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基和三氟甲基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自甲基、(R)-甲基、(S)-甲基、乙基和三氟甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R1選自C1-2烷基和鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自甲基、(R)-甲基和(S)-甲基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自甲基和(S)-甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R1選自C1-2烷基和鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R1選自甲基、乙基和正丙基。優(yōu)選地，R1選自甲基、乙基和正丙基。更優(yōu)選地，R1選自甲基、(R)-甲基、(S)-甲基和乙基。仍然更優(yōu)選地，R1為甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R2選自氫和C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R2選自氫和甲基。優(yōu)選地，R2為氫。
在本發(fā)明一個實施方案中，R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C(O)-(鹵代C1-4烷基)。在本發(fā)明另一個實施方案中，R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-2烷基和-C(O)-(鹵代C1-2烷基)。在本發(fā)明另一個實施方案中，R2選自氫、甲基、三氟乙基和-C(O)-CF3。
在本發(fā)明一個實施方案中，a為1。在本發(fā)明另一個實施方案中，a為0。
在本發(fā)明一個實施方案中，

選自苯基和吡啶基。在另一個實施方案中，

選自苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。優(yōu)選地，

為苯基。在本發(fā)明另一個實施方案中，

為吡啶基。在本發(fā)明的又一個實施方案中，

選自3-吡啶基和4-吡啶基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R3不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R3不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基和氰基。優(yōu)選地，R3不存在或選自氫、氯、三氟甲基和氰基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R3選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基和氰基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R3選自氫、氯、三氟甲基和氰基。優(yōu)選地，R3選自氫和三氟甲基。更優(yōu)選地，R3為三氟甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R3不存在或為氫。
在本發(fā)明一個實施方案中，R3不存在或選自氫、鹵素和鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R3為鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R3為三氟甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R4選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R4不存在或選自鹵素、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基。優(yōu)選地，R4不存在或選自氯、溴、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2-甲基和-SO2-苯基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R4選自氯、溴、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2-甲基和-SO2-苯基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R4選自鹵素、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基。優(yōu)選地，R4選自溴、氰基、硝基和-SO2-苯基。更優(yōu)選地，R4選自氯、氰基和硝基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R4不存在或選自氰基和鹵素。在本發(fā)明另一個實施方案中，R4不存在或選自氰基和氯。
在本發(fā)明一個實施方案中，R4不存在或選自氰基、鹵素、鹵代C1-2烷基和氰基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R4為氰基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R6和R7各自獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R6和R7各自獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-2烷基、-S-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R6和R7各自獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基和鹵代C1-2烷基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R6選自氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、-C(O)O-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基和-SO2-乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R6選自氫、碘、氯和-S-乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R6選自氫、氯、乙基和-SO2-乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R6為氫。
在本發(fā)明一個實施方案中，R7選自氫、氯和乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R7選自氫和乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R7為氫。
在本發(fā)明一個實施方案中，

選自

和
在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自

和
在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自

和
在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自

和
在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自

和

在本發(fā)明另一個實施方案中，

為
在本發(fā)明一個實施方案中，

選自

和

在本發(fā)明一個實施方案中，

選自

和

優(yōu)選地，

為
在本發(fā)明一個實施方案中，

選自

和

在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自

和

在本發(fā)明的又一個實施方案中，

選自

和

在本發(fā)明的又一個實施方案中，

選自

和
在本發(fā)明一個實施方案中，R5’選自鹵素和C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R5’選自鹵素和C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R5’選自鹵素和C1-2烷基。在另一個實施方案中，R5’選自氯、溴、碘、甲基和乙基。優(yōu)選地，R5’為氯或甲基，更優(yōu)選地，R5’為氯。
在本發(fā)明一個實施方案中，R10和R11各自獨立選自氫、甲基和芐基。優(yōu)選地，R10和R11各自獨立選自氫和甲基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R10選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫、C1-4烷基、芐基和-C(O)-CF3。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫、C1-2烷基和芐基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫、甲基和芐基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫和C1-4烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫、甲基和乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫和乙基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R10選自氫和甲基。優(yōu)選地，R10為氫。
在本發(fā)明一個實施方案中，R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基； 其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中RC和RD每一個獨立選自氫或C1-4烷基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R5選自氫、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)和三甲基甲硅烷基； 其中芳基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自羥基、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-(鹵代C1-4烷基)或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R5選自氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-苯基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-芐基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲硫基-乙基-、乙硫基-乙基-、乙氧基-羰基-、叔丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-和三甲基甲硅烷基。
優(yōu)選地，R5選自氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基-苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-苯基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-芐基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲硫基-乙基-、乙硫基-乙基-、乙氧基-羰基-、叔丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-和三甲基甲硅烷基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R5選自鹵代C1-2烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R5為三氟甲基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R5選自鹵代C1-4烷基和芳基；其中芳基被1-2個鹵素任選取代。優(yōu)選地，R5選自三氟甲基和4-氟苯基。
在本發(fā)明一個實施方案中，R5選自甲基、三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、-C(O)O-乙基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-三氟甲基-羰基-氨基-苯基和4-甲基-羰基-氨基-芐基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R5選自氫、正丙基、異丙基、三氟甲基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、環(huán)己基、2-呋喃基和2-噻吩基。
本發(fā)明的一個實施方案為選自以下的式(I)化合物3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；3-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺及其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物或式(II)化合物上的R1基團以(R)立體構(gòu)型存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物或式(II)化合物上的R1基團以(S)立體構(gòu)型存在。
本發(fā)明的另一個實施方案為選自下表1-4中列出的代表性化合物的任何單一化合物或化合物的子集。
本發(fā)明另外的實施方案包括其中對一種或更多種在此定義的變量選擇的取代基(即R1、R2、R3、R4、R6、R7、W、Z、a、

和

)被獨立選擇為選自如在此定義的全部表格的任何單個取代基或取代基的任何子集的那些化合物。
本發(fā)明代表性化合物為如在以下表1-9中列出的化合物。除非另外指明，其中在所列出化合物上存在立體生成(stereogenic)中心，化合物被制備為立體-構(gòu)型的混合物。當存在立體生成中心時，(S)和(R)標示打算表示中心準確的立體-構(gòu)型已經(jīng)被測定。
表1式(I)的代表性化合物 表2式(I)的代表性化合物 表3式(I)的代表性化合物 表4式(I)的代表性化合物 表5式(I)的代表性化合物 表6式(I)的代表性化合物 表7式(I)的代表性化合物 表8式(I)的代表性化合物 式(II)的代表性化合物如在以下表9中所列。為了方便起見，以下列出化合物的僅僅一種互變異構(gòu)形式特別示于表9中。
表9式(II)的代表性化合物 本領域技術人員應認識到在

的取代基的敘述中，“●”符號意指

與分子其余部分的連接點。
本領域技術人員應進一步認識到，在式(I)化合物與式(II)化合物中的取代基

的繪圖中，環(huán)結(jié)構(gòu)中的“C”意指碳原子。因此當

不為苯基時，

環(huán)通過碳原子連接于式(I)化合物的-(CH2)a-部分。本領域技術人員應進一步認識到

取代基進一步表示環(huán)上的原子編號。更具體地講，“C”碳原子數(shù)為1，而其它原子以順時針方式編號(按順序計數(shù))。因此例如，其中

取代基不為苯基，例如吡啶基，如在以下式(I)的代表性化合物中那樣


取代基為在4-位被氰基取代的3-吡啶基。
如在此使用的，“鹵素”意指氯、溴、氟和碘。
如在此使用的，除非另外指明，縮寫“Ca-b”，其中a和b為整數(shù)，意指取代基中的碳原子數(shù)。例如，C1-4烷基意指含有1-4個碳原子的烷基鏈。類似地，C2-4鏈烯基意指含有2-4個碳原子的鏈烯基。
如在此使用的，術語“烷基”，無論單獨使用或作為取代基的部分，包括直形和分支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
如在此使用的，除非另外指明，術語“鹵代C1-4烷基”應意指含有1-4個碳原子的任何直形或分支烷基鏈，其中烷基鏈被一個或更多個，優(yōu)選地被1-5個，更優(yōu)選地被1-3個鹵素原子取代，并且其中鹵素原子獨立選自氯、溴、氟或碘，優(yōu)選地為氯或氟，更優(yōu)選地為氟。合適的實例包括(但不限于)三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等。優(yōu)選地，鹵代C1-4烷基為三氟甲基或1-(2，2，2-三氟乙基)，更優(yōu)選地為三氟甲基。
如在此使用的，除非另外指明，術語“鏈烯基”應包括含有至少一個不飽和雙鍵的直形和分支鏈。合適的實例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基等。優(yōu)選地，鏈烯基包含一個不飽和雙鍵。
如在此使用的，除非另外指明，“烷氧基”應意指以上描述的直形或分支鏈烷基的氧醚基團。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
如在此使用的，除非另外指明，“芳基”應指未取代的碳環(huán)芳基例如苯基、萘基等。
如在此使用的，除非另外指明，術語“環(huán)烷基”應意指任何穩(wěn)定的3-8元單環(huán)飽和環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
如在此使用的，除非另外指明，“雜芳基”應意指包含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選地包含1-3個另外的獨立選自O、N和S的雜原子的任何5或6元單環(huán)芳族環(huán)結(jié)構(gòu)；或者包含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選地包含1-4個另外的獨立選自O、N和S的雜原子的9或10元雙環(huán)芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。雜芳基可在環(huán)的任何雜原子或碳原子被連接以致于結(jié)果是穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
如在此使用的，術語“雜環(huán)烷基”應意指包含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選地包含1-3個另外的獨立選自O、N和S的雜原子的任何5-7元單環(huán)飽和或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；或者包含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選地包含1-4個另外的獨立選自O、N和S的雜原子的9-10元飽和的、部分不飽和的或部分芳族雙環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基可在導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的環(huán)的任何雜原子或碳原子上被連接。
合適的雜環(huán)烷基的實例包括(但不限于)吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。
如在此使用的，除非另外指明，術語“5或6元飽和的雜環(huán)結(jié)構(gòu)”應意指包含5-6個獨立選自C、N、O和S的環(huán)原子的任何穩(wěn)定的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)不包含任何不飽和鍵。優(yōu)選地，5-6元飽和的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包含1-2個選自N、O和S的環(huán)原子(其中剩余的環(huán)原子為C)。更優(yōu)選地，5或6元飽和的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包含一個氮環(huán)原子和任選地包含另外的選自O、N和S的環(huán)原子(其中剩余的環(huán)原子為C)。合適的實例包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡唑烷基等；優(yōu)選地為吡咯烷基。
如在此使用的，標志“*”應意指存在立體生成中心。
當具體基團為“取代的”(例如烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基)時，基團可具有一個或更多個獨立選自取代基目錄表的取代基，優(yōu)選地具有1-5個取代基，更優(yōu)選地具有1-3個取代基，最優(yōu)選地具有1-2個取代基 關于取代基，術語“獨立地”意指當多于一個這樣的取代基為可能時，這樣的取代基可為彼此相同或不同的。
為了提供更加簡明的描述，在此給出的一些定量表達不用術語“約”限制。應該理解無論術語“約”被明確使用與否，在此給出的每一個量意指實際給出的值，并且也意指本領域技術人員合理推斷的這樣給出值的近似值，包括因為試驗和/或測量條件對這樣給出值的近似值。
如在此使用的，除非另外指明，術語“非質(zhì)子溶劑”應意指不產(chǎn)生質(zhì)子的任何溶劑。合適的實例包括(但不限于)DMF、二氧六環(huán)、THF。乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
如在此使用的，除非另外指明，術語“離去基團”應意指在取代或置換反應期間離去的帶電荷或不帶電荷的原子或基團。合適的實例包括(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
如在此使用的，除非另外指明，術語“氮保護基”應意指連接于氮原子以保護所述氮原子避免參與反應并在反應后易于除去的基團。合適的氮保護基包括(但不限于)氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基團，其中R為例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基團，其中R’為例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺?；苌?式-SO2-R”的基團，其中R”為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合適的氮保護基可在教科書例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中得到。
在用于本公開全文的標準命名法下，指定側(cè)鏈的末端部分被首先描述，隨后是向著連接點的鄰近官能度。因此，例如“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基指下式的基團
用于說明書，尤其是用于流程和實施例的縮寫如下 Ac ＝乙酰基(即-C(O)CH3) AcOH ＝乙酸 CDI＝N，N’-羰基-二咪唑 CAS＝樟腦磺酸 DCC＝N，N’-二環(huán)己基-碳二亞胺 DCM＝二氯甲烷 DIPEA或DIEA＝二異丙基乙胺 DMA＝N，N-二甲基乙酰胺 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO ＝二甲基亞砜 EDC＝1，2-二氯乙烷 Et ＝乙基 Et3N ＝三乙胺 Et2O ＝乙醚 EtOAc ＝乙酸乙酯 LiHMDS ＝六甲基二硅氮烷氨化(disilazinamide)鋰 Me ＝甲基 MeOH＝甲醇 NCS ＝N-氯代琥珀酰亞胺 NMP ＝1-甲基-2-吡咯烷酮 OXONE ＝單過硫酸鉀三合鹽 Pd-C或Pd/C ＝披鈀炭催化劑 PdCl2(PPh3)2＝雙(三苯基膦)氯化鈀 PTSA或pTSA ＝對-甲苯磺酸 PyBroP ＝溴代三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸鹽 TBAF＝四(正丁基)氟化銨 TEA ＝三乙胺 Tf ＝三氟甲磺酸鹽(酯) TFA ＝三氟乙酸 TFAA＝三氟乙酸酐 THF ＝四氫呋喃 TMS ＝三甲基甲硅烷基 TMSCHN2 ＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷 Ts ＝甲苯磺酰基(-SO2-(對-甲苯)) 如在此使用的術語“患者”指為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人。
如在此使用的術語“治療有效量”意指被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師探尋的組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學應答的活性化合物或藥物的量，它包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。
如在此使用的，術語“組合物”打算包括含有以特定量的特定組分的產(chǎn)物以及直接或間接由以特定量的特定組分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
當本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們可因此作為對映體存在。當化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可另外地作為非對映體存在。應該理解所有這樣的異構(gòu)體和它們的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選地，其中化合物作為對映體存在，對映體以大于或等于約80％的對映體過量存在，更優(yōu)選地以大于或等于約90％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約95％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約98％的對映體過量存在，最優(yōu)選地以大于或等于約99％的對映體過量存在。類似地，其中化合物作為非對映體存在，非對映體以大于或等于約80％的非對映體過量存在，更優(yōu)選地以大于或等于約90％的非對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約95％的非對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約98％的非對映體過量存在，最優(yōu)選地以大于或等于約99％的非對映體過量存在。
另外，本發(fā)明化合物的一些結(jié)晶形式可作為多晶型存在并且因此打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，一些本發(fā)明化合物可與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物并且這樣的溶劑合物也打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥為在體內(nèi)可易于轉(zhuǎn)化為所需化合物的化合物的功能衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術語“給予”應包括用具體公開的化合物或用可能沒有具體公開，但是在給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物治療描述的各種病癥。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法例如在“前藥設計(Design of Prodrugs)”，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。
為了用于藥物，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學上可接受的鹽”。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽?；衔锏暮线m的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如通過使化合物的溶液與藥學上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。另外，當本發(fā)明化合物具有酸性部分時，它們合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽和用合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性藥學上可接受的鹽包括以下鹽 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、枸櫞酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫化羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽。
可用于制備藥學上可接受鹽的代表性酸和堿包括如下 酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸和十一烯酸；和 堿包括氨、L-精氨酸、芐乙胺(benethamine)、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
按照在流程1中概述的方法可制備其中

選自

或

的式(I)化合物。


流程1 因此，適當取代的式(X)化合物(一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物)，與適當取代的式(XI)化合物(其中Q1為合適的離去基團例如羥基、鹵素等)，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，按照已知方法(例如，當Q為鹵素時，在有機溶劑例如THF、二氯甲烷等中；當Q為羥基時，在氯化氰、草酰氯等存在下，在有機溶劑例如DMA、DMF等中)反應，得到相應的式(XII)化合物。
在堿例如NaH、叔丁醇鉀等存在下，于有機溶劑例如THF、二氧六環(huán)等中，在約室溫-約回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選地在約80-100℃范圍內(nèi)的溫度下，式(XII)化合物與適當取代和保護的腙(一種式(XIII)化合物)反應，其中R°基團為例如甲苯基等(其中-SO2-R°為離去基團)，后者為一種已知化合物或通過已知方法制備的化合物，得到相應的式(Ib)化合物。
按照已知方法，通過用弱酸例如乙酸、TFA、稀HCl等處理式(Ib)化合物，或者通過使式(Ib)化合物通過硅膠，可將式(Ib)化合物任選地進一步轉(zhuǎn)化為相應的式(Ia)化合物。
按照已知方法，式(Ia)化合物任選地進一步與適當取代的烷化劑反應，得到相應的式(Ic)化合物。
本領域技術人員應認識到按照在流程1中描述的方法，通過選擇和取代用于以上式(XIII)化合物的適當取代的式(XXXX)化合物，
可類似地制備其中

為

和其中R5’為C1-4烷基的式(I)化合物。
按照已知方法，通過與合適來源的鹵素反應(例如，其中鹵素為氯，通過與PCl5或POCl3反應)可自其中

為

的相應的式(I)化合物制備其中

為

和R5’為鹵素的式(I)化合物。
按照在以上流程1中概述的方法，通過選擇和取代用于以上式(XIII)化合物的適當取代的式(XXXXI)化合物，
可類似地制備其中

為

的式(I)化合物。
按照在以上流程1中概述的方法，通過選擇和取代用于以上式(XIII)化合物的適當取代的式(XXXXII)化合物，
可類似地制備其中

為

的式(I)化合物。
或者按照在流程2中概述的方法可制備其中R10不為氫的式(Ic)化合物。

流程2 因此，在有機胺堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，于有機溶劑例如THF、二氧六環(huán)等中，在約0-50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選地在約室溫下，使適當取代的式(XII)化合物與適當取代的肼，一種式(XIV)化合物，其中X為Cl或Br，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ic)化合物。
按照在流程3中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程3 因此，在有機胺堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，于有機溶劑例如THF、二氧六環(huán)等中，在約0-50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選地在約室溫下，使適當取代的式(XII)化合物與適當取代的式(XV)化合物，其中X為Cl或Br，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Id)化合物。
按照在流程4中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程4 因此，在有機溶劑例如甲苯、二甲苯、氯苯等中，在約室溫-120℃范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(XII)化合物與適當取代的式(XVI)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ie)化合物。
按照在流程5中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程5 因此，按照已知方法，在約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，適當取代的式(XII)化合物與合適的還原劑例如mCPBA、過氧化氫等反應，得到相應的式(XVII)化合物。
于有機溶劑例如DMF、DMSO等中，在約0-50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選地在約室溫下，式(XVII)化合物與適當取代的胺，式(XVIII)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(XIX)化合物。
在酸例如PTSA、CSA等存在下，于有機溶劑例如甲苯等中或于醇例如甲醇、乙醇等中，在約0-50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選地在約室溫下，式(XIX)化合物與適當取代的式(XX)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(If)化合物。按照在流程6中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程6 因此，在路易斯(Lewis)酸例如BF3·醚化物、AlCl3等存在下，于有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿等中，使適當取代的式(XVII)化合物與適當取代的式(XXI)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ig)化合物。
或者，按照已知方法，在約50-120℃范圍內(nèi)的升高溫度下，優(yōu)選地在約80-120℃范圍內(nèi)的升高溫度下，使適當取代的式(XIXa)化合物，一種式(XIX)化合物，其中R10為氫，與適當取代的式(XXII)化合物反應(其中Q為離去基團例如羥基、鹵素等)，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ig)化合物。
按照在流程7中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程7 在酸例如PTSA、CSA等存在下，于有機溶劑例如甲苯、苯等中，在約室溫-50℃范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(XXIII)化合物，其中Q2為合適的離去基團例如OH、鹵素、烷氧基、烷基-羰基-氧基-等，與適當取代的醛，式(XX)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(XXIV)化合物。
在金屬試劑例如(CH3)3Al、異丙基-MgCl等存在下，于有機溶劑例如甲苯、THF等中，在約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，式(XXIV)化合物，其中式(XXIV)化合物的Q2為烷氧基等，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ih)化合物。
或者，在偶合劑例如DCC、EDC、PyBroP等存在下，于有機胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機溶劑例如DCM、THF等中，于約室溫-50℃范圍內(nèi)的溫度下，式(XXIV)化合物，其中式(XXIV)化合物的Q2為羥基，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ih)化合物。按照在流程8中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程8 因此，在有機胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，使適當取代的式(XXV)化合物，其中Q3為合適的離去基團例如羥基、鹵素、烷氧基等，與1，1’-羰基-二咪唑(CDI)反應，得到相應的式(XXVI)化合物。
在金屬試劑例如(CH3)3Al、異丙基-MgCl等存在下，于有機溶劑例如甲苯、THF等中，在約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，式(XXVI)化合物，其中式(XXIV)化合物的Q3為烷氧基等，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ij)化合物。
或者，在偶合劑例如DCC、EDC、PyBroP等存在下，于有機胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機溶劑例如DCM、THF等中，于約室溫-50℃范圍內(nèi)的溫度下，式(XXVI)化合物，其中式(XXVI)化合物的Q3為羥基，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ij)化合物。
按照在流程9中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程9 因此，在偶合劑例如DCC、EDC、PyBroP等存在下，于酸例如PTSA、CSA等存在下，在有機溶劑例如THF、甲苯、苯等中，于約50-80℃范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(XXVII)化合物，其中Q4為合適的離去基團例如OH、鹵素、烷氧基、烷基-羰基-氧基-等，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，與適當取代的式(XXVIII)化合物，其中Q5為合適的離去基團例如OH、鹵素、烷氧基、烷基-羰基-氧基-等，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(XXIX)化合物。
在金屬試劑例如(CH3)3Al、異丙基-MgCl等存在下，于有機溶劑例如甲苯、THF等中，在約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，式(XXIX)化合物，其中式(XXIX)化合物的Q4為烷氧基等，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ik)化合物。
或者，在偶合劑例如DCC、EDC、PyBroP等存在下，于有機胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機溶劑例如DCM、THF等中，于約室溫-50℃范圍內(nèi)的溫度下，式(XXIX)化合物，其中式(XXIX)化合物的Q4為羥基，與適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物反應，得到相應的式(Ik)化合物。
按照在流程10中概述的方法可制備其中

為

的式(I)化合物。

流程10 因此，在有機溶劑例如AcOH、CF3CO2H、甲醇等中，于約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(Im)化合物，一種其中R5為氫的式(Ic)化合物，與還原劑例如NaBH4、NaCNBH3等反應，得到相應的式(In)化合物。
在有機胺例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，于有機溶劑例如DCM、THF、DMF等中，在約0℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，式(In)化合物與適當取代的式(XXX)化合物反應，其中Q6為合適的離去基團例如鹵素、烷基-羰基-氧基-等，得到相應的式(Ip)化合物。
按照在流程11中概述的方法可制備其中W為S的式(I)化合物。

流程11 因此，在有機溶劑例如甲苯、二甲苯、對-oxlane等中，于約110-150℃范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(Ix)化合物與硫源例如勞氏(Lawesson’s)試劑、P2S5等反應，得到相應的式(Iy)化合物。
按照在流程12中概述的方法可制備其中Q為-ORE的式(II)化合物。

流程12 因此，在有機胺堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，于有機溶劑例如DCM、THF、乙醚等中，在約-40℃-室溫范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(Ix)化合物，其中R2為氫，與適當取代的親電試劑，一種式(XXXI)化合物，其中Lv為合適的離去基團例如Cl、Br、甲苯磺?；⑷谆酋；?triyl)、甲磺?；?例如其中RE為乙基，式(XXIX)化合物可為BF4醚化物)，得到相應的式(IIa)與(Iz)化合物的混合物。
按照在流程13中概述的方法可制備其中Q為-SRE或-N(RF)2的式(II)化合物。

流程13 因此，在有機胺堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，于有機溶劑例如丙酮、THF、DMF等中，在約0℃-80℃范圍內(nèi)的溫度下，使適當取代的式(Iy)化合物與適當取代的式(XXXI)化合物反應，其中Lv為合適的離去基團例如Cl、Br、甲苯磺?；⑷谆酋；?、甲磺?；?一種已知化合物或者通過已知方法制備的化合物，得到相應的式(IIb)化合物。
在無機堿例如K2CO3、NaH、Na2CO3等存在下，于有機溶劑例如THF、DMF、二氧六環(huán)等中，在約室溫-100℃范圍內(nèi)的溫度下，式(IIb)化合物與適當取代的含氮親核試劑，一種式(XXXII)化合物(例如NH3、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(OC1-4烷基)、NH2(OH)、NH(CN)、NH(SO2-C1-4烷基)、吡咯烷等)反應，得到相應的式(IIc)化合物。
本領域技術人員應認識到當在式(IIc)化合物中至少一個RF基團為氫時，那么其中W為NHRF的相應的式(I)化合物為它的互變異構(gòu)體。
本領域技術人員應認識到按照在以上流程1-9中概述的方法，通過選擇和取代適當取代的用于起始原料與試劑的化合物，可類似地制備其中

不為苯基的式(I)化合物。
本領域技術人員應認識到其中在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中可實施本發(fā)明反應步驟，所述反應步驟也可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行。
當用于制備本發(fā)明化合物的方法得到立體異構(gòu)體的混合物時，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術例如制備型層析法分離?；衔锟梢酝庀问街苽洌蛘咄ㄟ^對映體有擇合成或通過拆分可制備單個對映體。通過標準技術例如通過用光學活性酸如(-)-二-對甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲酰-L-酒石酸形成鹽，隨后分步結(jié)晶并再生游離堿形成非對映體對，化合物可例如被拆分為它們的組分對映體。通過形成非對映體酯或酰胺，隨后層析分離并除去手性助劑，也可制備化合物。或者，采用手性HPLC柱可拆分化合物。
在用于制備本發(fā)明化合物的任何過程期間，保護任何有關分子上的敏感性或反應性基團可能是必要和/或合乎需要的。這可通過常規(guī)保護基團例如在有機化學中的保護基團(Protective Groups inOrganic Chemistry)，編輯J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.GM.Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保護基團實現(xiàn)。在方便的隨后步驟中，采用本領域已知的方法，可除去保護基團。
本發(fā)明進一步包括包含一種或更多種式(I)和/或(II)化合物與藥學上可接受載體的藥用組合物。通過按照常規(guī)藥用混合技術緊密混合一種或更多種化合物與藥用載體可制備包含一種或更多種在此描述的本發(fā)明化合物作為活性組分的藥用組合物。依要求的給藥途徑(例如口服、非腸道)而定，載體可采取廣泛種類的形式。因此對于液體口服制劑例如混旋劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用物質(zhì)例如糖類包衣或者被腸包衣以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于非腸道給藥，載體通常由無菌水組成并且可加入其它組分以增加溶解性或起防腐作用。采用與合適添加劑一起的含水載體也可制備注射混旋劑或溶液劑。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，按照常規(guī)藥用混合技術，將作為活性組分的一種或更多種本發(fā)明化合物與藥用載體緊密混合，依給藥要求的制劑形式例如口服或非腸道如肌內(nèi)而定，載體可采取廣泛種類的形式。在制備以口服劑型存在的組合物中，可使用任何常用的藥用媒介物。因此，對于液體口服制劑例如混旋劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如粉劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，其中顯然使用固體藥用載體。如果要求，片劑可通過標準技術被糖包衣或腸包衣。對于非腸道給藥，載體通常包括無菌水，例如為幫助溶解或用于防腐目的的其它組分可包含在內(nèi)。也可制備注射混旋劑，在這樣的情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥用組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等將包含傳遞如上描述的有效劑量所需量的活性組分。在此的藥用組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將包含約50-100mg并且可以約0.5-5.0mg/kg天，優(yōu)選地以約1.0-3.0mg/kg/天的劑量給出。然而，劑量可以變化，取決于患者的需求、所治療疾病的嚴重性和所使用的化合物?？刹捎妹刻旖o藥或間歇后(post-periodic)給藥。
優(yōu)選這些組合物以單位劑型存在，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、無菌非腸道溶液劑或混旋劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑，用于口服非腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或者用于經(jīng)吸入或吹入給藥?；蛘?，組合物可以適合于每周一次或每月一次給藥的形式呈現(xiàn)，例如，活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。為了制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠和其它藥用稀釋劑如水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或它的藥學上可接受鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當說這些預制劑組合物為均勻的時，意指活性組分均勻分散于整個組合物中，以使組合物可易于細分為相等的有效劑量形式例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后該固體預制劑組合物細分為以上描述類型的包含0.1-約500mg本發(fā)明活性組分的單位劑型。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣或者混合以提供得到有利的延長作用的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者以覆蓋在前者上的被膜形式存在。兩種組分可通過分開，該腸溶層在胃中起抵抗崩解并允許內(nèi)組分完整通過十二指腸或緩釋的作用。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種高分子酸和這樣的材料如蟲膠、十六烷醇和醋酸纖維素。
其中可包括用于口服或經(jīng)注射給藥的本發(fā)明新型組合物的液體形式包括水性溶液劑、合適的矯味的糖漿劑、水或油混旋劑和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用媒介物。用于水性混旋劑的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
也可采用包含如在此定義的任何化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物實施治療在本發(fā)明中描述的由一種或更多種雄激素受體介導的病癥的方法。藥用組合物可包含約0.1mg-500mg之間，優(yōu)選地為約50-100mg的化合物并且可構(gòu)成為適合于所選擇給藥模式的任何形式。載體包括必要和惰性的藥用賦形劑，包括(但不限于)粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適合于口服給藥的組合物包括固體形式例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(每一種包括速釋、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和粉劑以及液體形式例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混旋劑。用于非腸道給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混旋劑。
有利地，本發(fā)明化合物可以以每天單劑量給藥，或者每天總劑量可以以分開的每天2、3或4次劑量給藥。另外，本發(fā)明化合物可經(jīng)局部使用合適的鼻內(nèi)用媒介物以鼻內(nèi)形式給藥或者通過本領域普通技術人員熟知的經(jīng)皮貼劑給藥。對于以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個給藥方案期間，給藥當然是連續(xù)的而不是間斷的。
例如，對于以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，活性藥物組分可以與口服、非毒性藥學上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另外，當要求或者必要時，也可向混合物中加入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括(但不限于)淀粉、明膠；天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑；天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
以適當矯味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等形式制備液體形式。對于非腸道給藥，要求無菌混旋劑和溶液劑。當要求靜脈內(nèi)給藥時，使用通常包含合適防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明化合物也可以質(zhì)脂體傳遞系統(tǒng)例如小單層囊泡、大單層囊泡和多室囊泡的形式給藥。質(zhì)脂體可自多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明化合物也可通過使用作為化合物分子與其偶聯(lián)的單個載體的單克隆抗體傳遞。本發(fā)明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可偶聯(lián)于一類用于達到藥物控制釋放的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-羥基己內(nèi)酯、聚羥基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
本發(fā)明化合物可以任何上述組合物并按照在需要治療由一種或更多種雄激素受體介導的病癥時所建立的劑量方案給藥。
前藥的每天劑量可在0.01-1000mg每成人每天的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選地以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供用于對所治療的患者對癥調(diào)節(jié)劑量。有效量的藥物通常以約0.01mg/kg-300mg/kg體重每天的劑量水平提供。優(yōu)選地，范圍為約0.5-5.0mg/kg體重每天，最優(yōu)選地為約1.0-3.0mg/kg體重每天?；衔锟梢悦刻?-4次的方案給藥。
所給予的最佳劑量可由本領域技術人員容易地確定并且將根據(jù)所使用的具體化合物、給藥模式、制劑規(guī)格、給藥方式及病癥狀況的發(fā)展而變化。另外，與所治療的具體患者有關的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間將導致需要調(diào)整劑量。
闡述以下實施例以助于理解本發(fā)明并且不打算和不應該以任何方式構(gòu)成對在隨后的權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的限制。
在隨后的實施例中，一些合成產(chǎn)物可作為已經(jīng)被分離為殘余物得到列舉。本領域普通技術人員應該理解術語“殘余物”不限制其中產(chǎn)物被分離的物理狀態(tài)并且可包括例如固體、油、泡沫、膠狀物、漿狀物等。
本領域技術人員應認識到，在隨后的實施例和描述中，其中Z為NHRF的式(II)化合物和它們相應的互變異構(gòu)體(式(I)化合物，其中W為NRF)的制備、所分離產(chǎn)物中兩種互變異構(gòu)體形式的鑒定和比例沒有測定。
實施例1 2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
在0℃下，用亞硫酰氯(714mg，6mmol)處理在DMA(10ml)中的甲基丙烯酸(510mg，6mmol)。攪拌混合物30分鐘，然后加入4-氰基-3-三氟甲基-苯胺(1.0g，6.0mmol)。攪拌生成的混懸液過夜并然后用NaHCO3猝滅。用乙酸乙酯提取反應混合物，用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。在柱上(乙酸乙酯∶己烷，1∶2)純化生成的濃縮粗產(chǎn)物，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.95(dd，J＝1.5Hz，0.5Hz，1H)，7.90(br，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz)，5.85(s，1H)，5.60(s，1H)，2.10(s，3H). MS(m/z)M+Na(277)， 實施例2 2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-硝基-3-三氟甲基-苯胺(2.06g，10.0mmol)開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，3H)，7.95(s，1H)，5.88(s，1H)，5.60(s，1H)，2.10(s，3H). MS(m/z)M+Na(297) 實施例3 2-甲基-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氯-3-三氟甲基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.70(dd，J＝1.5Hz，0.5Hz，1H)，7.40(d，J＝1.5Hz)，5.80(s，1H)，5.50(s，1H)，2.00(s，3H). MS(m/z)MH+(263) 實施例4 2-甲基-N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-溴-3-三氟甲基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.85(s，br，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.55(s，1H)，2.08(s，3H) 實施例5 2-甲基-N-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自3，4-二氯-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.50(s，br，1H)，7.36(s，2H)，5.78(s，1H)，5.51(s，1H)，2.08(s，3H). MS(m/z)MH+(230). 實施例6 2-甲基-N-(3，4-二氰基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自3，4-二氰基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.05(s，br，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.65(s，1H)，2.11(s，3H) MS(m/z)MNa+(234) 實施例7 N-(4-苯甲酰基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自(4-氨基-苯基)-苯基-甲酮開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(s，br，1H)，7.88～7.72(m，6H)，7.60(t，J＝8.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，5.88(s，1H)，5.55(s，1H) MS(m/z)MH+(266)，MNa+(288) 實施例8 N-(4-苯甲酰基-芐基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自(4-氨基甲基-苯基)-苯基-甲酮開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～7.22(m，4H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(m，4H)，6.15(s，br，1H)，5.71(s，1H)，5.35(s，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，2H)，2.11(s，3H) MS(m/z)MH+(280)，MNa+(302) 實施例9 2-甲基-N-(4-苯氧基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-苯氧基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，7.00(m，5H)，5.80(s，1H)，4.90(s，1H)，2.00(s，3H).MS(m/z)M+1(254). MS(m/z)MH+(254)，MNa+(276) 實施例10 2-甲基-N-(4-氰基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氰基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(m，5H)，5.80(s，1H)，5.05(s，1H)，2.00(s，3H)MS(m/z)MH+(187)，MNa+(209) 實施例11 2-甲基-N-(4-苯基硫基-苯基)-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-苯基硫基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(m，5H)，5.80(s，1H)，5.00(s，1H)，2.00(s，3H) MS(m/z)MH+(270)，MNa+(292) 實施例12 N-(4-芐基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-芐基-苯胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，9H)，5.35(s，1H)，5.25(s，1H)，1.75(s，3H) MS(m/z)MH+(252)，MNa+(274) 實施例13 N-(4-甲磺?；?芐基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-甲磺?；?芐基胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.78(s，1H)，5.38(s，1H)，4.55(d，J＝6.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.05(s，3H) MS(m/z)MH+(254)，MNa+(276) 實施例14 N-(4-氯-芐基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氯-芐基胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，4H)，6.15(s，1H)，5.75(s，1H)，4.85(s，1H)，4.50(d，J＝5.0Hz，2H)，2.00(s，3H). MS(m/z)MH+(210). 實施例15 N-(4-苯氧基-芐基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-苯氧基-芐基胺開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.18～6.94(m，4H)，6.85(t，J＝6.5Hz，1H)，6.77(m，4H)，5.56(s，br，1H)，5.65(s，1H)，5.30(s，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)，2.06(s，3H) MS(m/z)MH+(268)，MNa+(290) 實施例16 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氰基-3-三氟甲基-苯胺和2-乙基-丙烯酸開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，J＝12.0H，1H)，7.78(d，J＝12.0Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.05(s，1H)，2.40(q，J＝9.0Hz，2H)，1.11(t，J＝9.0Hz，3H). MS(m/z)MH+(270)，MNa+(292) 實施例17 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-丙基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氰基-3-三氟甲基-苯胺和2-丙基-丙烯酸開始，制備為黃色固體的標題化合物。
MS(m/z)MH+(284)，MNa+(306). 1H NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，J＝12.0Hz，1H)，7.78(d，J＝12.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.00(s，1H)，2.40(t，J＝9.0Hz，2H)，1.50(m，2H)，0.95(t，J＝9.0Hz，3H). 實施例18 N-芐基-N”-(4-氟-亞芐基)-肼
將在苯(40ml)中的4-氟苯甲醛(1.24g，10.0mmol)與芐基肼鹽酸鹽(1.95g，10.0mmol)混合。在室溫下攪拌反應物12小時。然后通過真空蒸發(fā)除去溶劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.30(m，5H)，7.05(m，2H)，4.45(s，1H). MS(m/z)MH+(227) 實施例19 N-[4-(甲基-肼叉甲基(hydrazonomethyl))-苯基]-乙酰胺
按照在實施例18中描述的方法，自N-(4-甲酰基-苯基)-乙酰胺和甲基肼開始，制備為白色固體的標題化合物。
實施例20 4-氟-苯甲醛肟
按照在實施例18中描述的方法，自N-(4-甲?；?苯基)-乙酰胺和N-羥基胺開始，制備為白色固體的標題化合物。
MS(m/z)MH+(140)。
實施例21 4-氟-N-(苯基甲基)-苯甲腙酰氯(carbohydrazonoyl)
在0℃下，使NCS(1.33g，10.0mmol)與二甲基硫醚(620mg，10.0mmol)在CH2Cl2(20ml)中混合30分鐘。然后使混合物冷卻至-78℃并向混合物中加入如在實施例19中那樣制備的N-芐基-N”-(4-氟-亞芐基)-肼(2.62g，10.0mmol)。在-78℃下保持混合物1小時，然后經(jīng)2小時緩慢溫熱至室溫。用NaHCO3猝滅反應混合物，然后用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。在柱(100％CH2Cl2，Rf＝0.5)上純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.30(m，5H)，7.05(m，2H)，6.10(br，1H). MS(m/z)MH+(260). 實施例22 4-乙酰氨基-N-(甲基)-苯甲腙酰氯
按照在實施例21中描述的方法，自N-[4-(甲基-肼叉甲基)-苯基]-乙酰胺開始，制備為白色固體的標題化合物。
MS(m/z)MH+(226)。
實施例23 2-芐基-5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#5
在室溫下，使N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺(500mg，2.0mmol)與4-氟-N-(苯基甲基)-苯甲腙酰氯(520mg，2.0mmol)在CH2Cl2中混合。然后向反應混合物中加入三乙胺(300mg，3.0mmol)。使反應物回流過夜，然后用NaHCO3猝滅并用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。在柱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，Rf＝0.5)上純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，2H)，7.60(m，2H)，7.45(m，2H)，7.05(m，5H)，4.30(dd，J＝11.1Hz，1.0Hz，2H)，3.30(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，2H)，1.65(s，3H). MS(m/z)MH+(481) 實施例24 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#1
將在乙醇中的2-芐基-5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(150mg，0.33mmol)在H2氣囊下用Pd/C(100mg，10％)處理2天。經(jīng)真空過濾除去Pd/C并經(jīng)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.4)純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(dd，J＝4.5Hz，0.2Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.05(m，2H)，5.70(br，1H)，3.30(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，2H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MH+(390) 實施例25 5-(4-乙酰氨基-苯基)-2，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#39
按照在實施例23中描述的方法，自2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺和4-乙酰氨基-N-(甲基)-苯甲腙酰氯開始，制備為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.50(m，4H)，3.38(abq，J＝12.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.20(s，3H)，1.50(s，3H). MS(m/z)MH+(444)，MH-(442) 實施例26 5-(4-乙酰氨基-苯基)-2，3-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#40
按照在實施例23中描述的方法，自2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺和4-乙酰氨基-N-(甲基)-苯甲腙酰氯開始，制備為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.15(s，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(m，4H)，3.38(abq，J＝12.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.18(s，3H)，1.48(s，3H) MS(m/z)MH+(464)，MNa+(486) 實施例27 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4，5-二氫-異唑-5-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#95
使4-氟芐胺肟(1.39g，10mmol)與三乙胺(200mg，2.0mmol)和NaOCl(4％，15ml，1.48g，10mmol)在CH2Cl2(25ml)中混合。向混合物中加入N-(4-(-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺(508mg，2.0mmol)并然后在室溫下攪拌混合物3小時。用NaHCO3猝滅反應混合物，并然后用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。在柱(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.45)上純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(dd，J＝4.5Hz，0.2Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.05(m，2H)，3.75(dd，J＝17.4Hz，2.0Hz，2H)，1.75(s，3H). MS(m/z)MH+(392) 實施例28 1-R-對-甲苯磺酰基腙(通法)
在室溫下，使對-甲苯磺?；?10.0mmol)與適當選擇的式R-CHO化合物(10.0mmoL)在甲醇(40ml)中混合4小時。然后濃縮混合物，得到為白色固體的標題化合物(除非另外指明)。
實施例29 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#1和化合物#64
在0℃下，用NaH(60％，120mg，3mmol)處理按照在實施例29中描述的方法制備的在THF(20ml)中的2-[(1E)-(4-氟苯基)亞甲基]甲苯磺?；?600mg，2.1mmol)20分鐘，隨后加入N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺(500mg，2.0mmol)。然后將反應混合物加熱至55℃反應過夜，然后用NaHCO3猝滅并用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到為混合物的粗產(chǎn)物。在柱上純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體分離產(chǎn)物的標題化合物。
5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.45，475mg，61％)5-(4-氟-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯∶2∶1，Rf＝0.6，100mg，13％) MS(m/z)MH+(391) 1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(dd，J＝1.5Hz，0.2Hz，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，5.60(t，J＝0.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝1.0Hz，0.8Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.55(t，J＝1.1Hz，0.6Hz，1H). 實施例30 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
按照在實施例29中描述的方法，自2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-笨基)-丙烯酰胺和2-[(1E)-(4-氟苯基)亞甲基]甲苯磺?；觊_始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(MeOH)δ6.45(d，J＝0.9Hz，1H)，6.20(m，1H)，6.00(s，1H)，5.55(m，4H)，2.00(dd，J＝5.5Hz，1.8Hz，2H)，1.70(s，3H). MS(m/z)MNa+(410) 實施例31 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺化合物#51和化合物#47
在-10℃下，用TMSCHN2(2.0M在己烷中，3.54mmoL，1.8mL)處理在THF(5mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺(180mg，0.71mmoL)。然后將反應混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。除去溶劑并經(jīng)柱層析法(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc)純化殘余物，得到為白色固體的標題化合物(1∶1非對映體)。
3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ8.58(br，s，1H)對非對映體1，8.35(br，s，1H)對非對映體2，7.90(m，1)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，4.35(dd，J＝10.5，5.0Hz，1H)對非對映體1，4.30(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)對非對映體2，2.30(m，1H)對非對映體1，2.05(m，1H)對非對映體2，1.66(m，1H)對非對映體1，1.48(s，3H)對非對映體1，1.42(s，3H)對非對映體2，1.29(m，1H)對非對映體2)，0.10(s，9H)對非對映體1)，0.01(s，9H)對非對映體2 MS(m/z)，298[M-TMS+H]+，319[M-TMS+Na]+ 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)9.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝6.5Hz，1H)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.52(s，1H)，3.05(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.56(s，3H) MS(m/z)，MH+(297). 實施例32 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#6和化合物#57
按照在實施例31中描述的方法，自2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺和TMSCHN2開始，制備兩者為白色固體的標題化合物。
3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.62(br，s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(m，2H)，6.88(s，1H)，5.50(s，1H)，3.10(Abq，J＝12.5Hz，2H)，1.52(s，3H) MS(m/z)，MH+，317，MH-，315 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ8.78(br，s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝11.0，4.5Hz，1H)，2.10(dd，J＝13.0，11.0Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.0，4.5Hz，1H)，1.55(s，3H) 實施例33 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[[(1，1-2甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]苯基]-4，5-二氫-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 化合物#54
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1Z)-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]亞甲基]苯磺?；攴磻玫綖榘咨腆w的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.65(d，J＝0.6Hz，1H)，7.10(m，1H)，6.80(m，3H)，5.80(m，1H)，2.30(m，1H)，1.80(m，1H)，1.51(s，3H)，0.89(s，9H)，0.21(s，6H) MS(m/z)M+(503) 實施例34 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺和 5-(2-羥基-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#76和化合物#55
在0℃下，用TBAF(1M，3.2ml，3.2mmol)處理如在實施例34中制備的在THF(20ml)中的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]苯基]-4，5-二氫-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(80mg，1.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，然后用H2O猝滅，用乙酸乙酯提取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠(己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.35)純化粗產(chǎn)物，得到為白色固體的標題化合物。
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-3-(2-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 1H NMR(CDCl3)δ10.78(br，1H)，9.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.70(d，J＝0.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.08(d，J＝0.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，5.95(s，1H)，3.40(dd，J＝5.1Hz，2.1Hz，1H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MNa+(401) 5-(2-羥基-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝6.6Hz，2H)，6.92(d，J＝6.6Hz，2H)，5.70(br，1H)，3.15(abq，J＝12.5Hz，1H)，1.55(s，3H) MS(m/z)MNa+(401) 實施例35 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-氟苯基]-4，5-二氫-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 化合物#96
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1Z)-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]-3-氟苯基]亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，J＝0.6Hz，1H)，7.65(d，J＝0.6Hz，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，1H)，6.75(m，1H)，5.50(br，1H)，3.25(dd，J＝5.1Hz 1.2Hz，2H)，1.55(s，3H)，0.78(s，9H)，0.21(d，J＝4.8Hz，6H) MS(m/z)M Na+(544)，M-(520) 實施例36 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-氟-2-羥基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺 化合物#97
按照在實施例34中描述的方法，使如在實施例36中制備的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-氟苯基]-4，5-二氫-5-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺反應，得到為白色固體的標題化合物。
MS(m/z)M+(407) 1H NMR(CDCl3)δ10.84(s，1H)，9.63(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝0.6Hz，1H)，7.79(d，J＝0.6Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.92(m，1H)，6.82(m，1H)，5.87(s，1H)，3.45(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，2H)，1.69(s，3H) 實施例37 3-甲基-5-噻吩-2-基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#49
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2-噻吩基亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(dd，J＝1.1Hz，0.2Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.11(m，1H)，7.04(m，1H)，5.55(br，1H)，3.35(dd，J＝5.4Hz，1.7Hz，2H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MH+(379) 實施例38 5-呋喃-2-基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#4
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2-呋喃基亞甲基]苯磺酰基腙反應，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(dd，J＝1.1Hz，0.2Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，6.65-6.50(m，3H)，3.31(dd，J＝5.4Hz，1.7Hz，2H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MH+(363) 實施例39 3-甲基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#52
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-(四氫-2-呋喃基)亞甲基]苯磺酰基腙反應，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.16(m，1H)，7.95(m，1H)，7.81(d，J＝0.6Hz，1H)，4.49(dd，J＝1.0Hz，0.5Hz，1H)，4.00-3.60(m，3H)，2.50-1.60(m，6H)，1.56(s，3H) MS(m/z)MH+(366) 實施例40 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#8
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺酰基腙反應，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(dd，J＝1.1Hz，0.2Hz，1H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H)，6.18(br，1H)，3.15(dd，J＝6.0Hz，1.8Hz，2H)，1.62(s，3H) MS(m/z)MNa+(387) 實施例41 5-環(huán)己基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 5-環(huán)己基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#25和化合物#68

和
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-環(huán)己基亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的兩種標題化合物。
5-環(huán)己基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.2，210mg，19％) 1H NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(dd，J＝1.0Hz，0.2Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝5.1Hz，1.7Hz，2H)，1.77(m，6H)，1.50(s，3H)，1.27(m，4H). MS(m/z)MH+(379) 5-環(huán)己基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.8，160mg，16％) 1H NMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(dd，J＝1.0Hz，0.2Hz，1H)，7.85(d，J＝0.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝1.5Hz，0.8Hz，1H)，2.15(d，J＝1.0Hz，1H)，1.70(m，6H)，1.55(s，3H)，1.20(m，5H) MS(m/z)MNa+(401) 實施例42 5-(4-乙基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#3
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-(4-乙基苯基)亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.16(m，1H)，7.90(d，J＝0.6Hz，1H)，7.78(d，J＝0.6Hz，1H)，7.50(d，J＝0.8Hz，2H)，7.15(d，J＝0.8Hz，2H)，5.83(br，1H)，3.32(dd，J＝3.9Hz，1.3Hz，1H)，2.65(q，J＝0.6Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.20(t，J＝0.4Hz，3H) MS(m/z)MH+(401) 實施例43 5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#56
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-(4-氟-3-甲基苯基)亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，8，16(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.78(d，J＝0.6Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.05(m，2H)，4.60(br，1H)，3.30(dd，J＝3.9Hz，1.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MNa+(427) 實施例44 5-異丙基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 5-異丙基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#42和化合物#69

和
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2-甲基亞丙基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的兩種標題化合物。5-異丙基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.2，350mg，35％) 1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(dd，J＝1.0Hz，0.2Hz，1H)，7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，5.35(br，1H)，2.98(dd，J＝5.4Hz，1.8Hz，2H)，1.55(s，3H)，1.16(s，3H)，1.17(s，3H) MS(m/z)MH+(339) 5-異丙基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.8，560mg，55％) 1H NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(dd，J＝1.0Hz，0.2Hz，1H)，7.85(d，J＝0.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝1.2Hz，0.6Hz，1H)，2，16(q，J＝0.7Hz，1H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.22(d，J＝0.7Hz，3H)，1.00(d，J＝0.7Hz，3H) MS(m/z)M+(338) 實施例45 5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#10
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-(4-甲氧基苯基)亞甲基]苯磺?；攴磻玫綖榘咨腆w的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.76(d，J＝0.6Hz，1H)，7.58(d，J＝0.6Hz，2H)，6.90(d，J＝0.6Hz，2H)，5.68(br，1H)，3.82(s，3H)，3.30(dd，J＝3.9Hz，1.3Hz，1H)，1.65(s，3H) MS(m/z)M+(403) 實施例46 3-甲基-5-五氟苯基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#9
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-(五氟苯基)亞甲基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，J＝0.6Hz，1H)，7.79(d，J＝0.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.40(dd，J＝6.0Hz，1.8Hz，1H)，1.67(s，3H) MS(m/z)M+(463) 實施例47 3，5-二甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 3，5-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺化合物#97和化合物#60

和
在室溫下，將在乙醚中的重氮乙烷(～0.5M，20mL)(可按照已知方法制備)加入到在THF(2mL)中的2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(250mg，1mmoL)中。在室溫下攪拌溶液72小時。除去溶劑并經(jīng)柱層析法純化殘余物，得到為白色固體的標題化合物。3，5-二甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，J＝0.6Hz，1H)，7.82(d，J＝0.6Hz，1H)，4.58(m，1H)，2.06(dd，J＝1.3Hz，0.5Hz，1H)，1.59(m，1H)，1.56(s，3H) MS(m/z)MNa+(333) 3，5-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，br，1H0，8.05(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.98(s，3H)，1.55(s，3H) MS(m/z)MH+(311)，MH-(309). 實施例48 5-乙基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 5-乙基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#15和化合物#58

和
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-亞丙基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的兩種標題化合物。
5-乙基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.30) 1H NMR(CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(d，J＝0.6Hz，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，2.10(m，2H)，2.00(m，1H)，1.65(m，1H)，1.56(s，3H)，1.01(t，J＝0.7Hz，3H) MS(m/z)MNa+(347) 5-乙基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.10) 1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.80(d，J＝0.6Hz，1H)，5.33(m，1H)，2.95(dd，J＝6.0Hz，1.4Hz，2H)，2.35(q，J＝0.6Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.18(t，J＝0.6Hz，3H) MS(m/z)MNa+(347) 實施例49 5-異丁基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 5-異丁基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#11和化合物#61

和
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-3-甲基亞丁基]苯磺酰基腙反應，得到為白色固體的兩種標題化合物。
5-異丁基-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.80) 1H NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，J＝0.6Hz，1H)，7.82(d，J＝0.6Hz，1H)，4.55(q，J＝0.5Hz，1H)，2.00(m，3H)，1.60(m，1H)，1.57(s，3H)，1.39(m，1H)，1.04(t，J＝0.5Hz，3H) MS(m/z)MNa+(375) 5-異丁基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.20) 1H NMR(CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，7.77(d，J＝0.6Hz，1H)，5.39(br，1H)，2.90(dd，J＝5.4Hz，1.3Hz，2H)，2.19(d，J＝0.5Hz，2H)，1.91(m，1H)，1.57(s，3H)，0.93(m，6H) MS(m/z)M+(353) 實施例50 3-甲基-5-(2-甲基硫基-乙基)-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#59
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-3-(甲硫基)亞丙基]苯磺?；攴磻?，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)，7.82(d，J＝0.6Hz，1H)，4.71(q，J＝0.5Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.35(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H)，1.57(s，3H) MS(m/z)MNa+(393). 實施例51 3-甲基-5-丙基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 3-甲基-5-丙基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#14和化合物#62

和
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-亞丁基]苯磺?；攴磻玫綖榘咨腆w的兩種標題化合物。
3-甲基-5-丙基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.70) 1H NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，7.70(d，J＝0.6Hz，1H)，4.42(q，J＝0.5Hz，1H)，2.00(m，3H)，1.60(m，3H)，1.49(s，3H)，1.00(t，J＝0.5Hz，3H) MS(m/z)M+(338) 3-甲基-5-丙基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 (己烷∶乙酸乙酯，2∶1，Rf＝0.50) 1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J＝0.6Hz，1H)，7.79(d，J＝0.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，2.90(dd，J＝5.8，1.2Hz，2H)，2.29(t，J＝0.6Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.56(s，3H)，0.95(t，J＝0.5Hz，3H) MS(m/z)M+(338). 實施例52 5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#33
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-4-(乙酰氨基苯基)亞甲基]苯磺?；昱c2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺反應，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93-7.79(m，2H)，7.55(s，4H)，5.65(s，1H)，3.82(dd，J＝4.8，2.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.00(s，3H). MS(m/z)M+(430) 實施例53 5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#34
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-4-(乙酰氨基苯基)亞甲基]苯磺?；昱c2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.15-8.01(m，2H)，7.58(m，4H)，3.82(dd，J＝7.5，2.4Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.00(s，3H). MS(m/z)M+(450)，M-(448) 實施例54 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺化合物#20
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺?；昱c2-甲基-N-(4-氰基-苯基)-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.70-7.60(m，4H)，5.95(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.4Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)M-(295) 實施例55 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#23
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺?；昱c2-甲基-N-(4-氰基-3-氯-苯基)-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(m，1H)，7.50(m，1H)，6.00(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.4Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)MH+(374) 實施例56 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺化合物#24
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺?；昱c2-甲基-N-(3，4-二氯苯基)-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.85(s，1H)，7.40(m，2H)，5.85(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.4Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)MH+(341). 實施例57 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-芐基-苯基)-酰胺 化合物#18
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺?；昱cN-(4-芐基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.00(m，1H)，7.30-7.10(m，8H)，5.40(s，1H)，4.00(s，2H)，2.70(s，2H)，1.38(s，3H). MS(m/z)MH+(362) 實施例58 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺 化合物#17
按照在實施例29中描述的方法，使4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺?；昱cN-(4-苯甲酰基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺反應，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.85(m，2H)，7.75(m，2H)，7.58(m，5H)，5.90(s，1H)，3.15(dd，J＝6.5，2.1Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)MH+(376) 實施例59 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺 化合物#19
按照在實施例29中描述的方法，制備為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.55(m，2H)，7.30(m，2H)，7.10(m，5H)，5.75(s，1H)，3.15(dd，J＝6.4，2.1Hz，2H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(364). 實施例60 3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#30
按照在實施例29中描述的方法，制備為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，6.10(s1H)，3.22(dd，J＝6.0，2.7Hz，2 H)，2.05(m，2H)，1.00(t，J＝1.5Hz，3H). MS(m/z)MH+(379). 實施例61 3-丙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#73
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，6.25(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.7Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.30(m，2H)，1.65(t，J＝1.0Hz，3H) MS(m/z)MH+(393). 實施例62 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸4-甲磺酰基-芐基酰胺 化合物#27
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.45(m，2H)，6.75(s，1H)，4.50(m，2H)，3.05(s，3H)，3.00(dd，J＝6.0，2.7Hz，2H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(364). 實施例63 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯基硫基-苯基)-酰胺 化合物#28
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，2H)，7.23(m，5H)，5.70(s，1H)，3.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)MH+(380) 實施例64 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯磺酰基-苯基)-酰胺 化合物#32
于室溫下，用在水(10mL)中的過硫酸氫鉀(Oxone)(1.0g)處理在EtOAc(2mL)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯硫基-苯基)-酰胺(100mg，0.264mmoL)。加入飽和NaHCO3以調(diào)節(jié)pH7～8。攪拌反應混合物2小時。然后在乙酸乙酯和水之間分配混合物。合并有機層并經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.55(m，4H)，7.45(m，5H)，2.90(dd，J＝6.4，2.1Hz，2H)，1.80(s，3H). MS(m/z)MNa+(432). 實施例65 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸4-氯-芐基酰胺 化合物#29
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，4H)，5.70(s，1H)，4.50(m，2H)，3.00(dd，J＝6.0，2.1Hz，2H)，1.50(s，3H). MS(m/z)MH+(319). 實施例66 5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#2和化合物#53

和
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 MS(m/z)M+1(409) 5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 MS(m/z)M+1(409) 實施例67 3-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#75
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，5.65(s，1H)，3.20(m，2H)，3.05(dd，J＝6.0，2.4Hz，2H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(379). 實施例68 5-環(huán)戊基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#48
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，5.20(s，1H)，2.80(dd，J＝7.8，2.4Hz，2H)，1.60(m，1H)，1.55(s，3H).MS(m/z)MH+(365). 實施例69 5-(2-氟-3-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#12
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.95(m，2H)，7.82(s，1H)，7.60(m，2H)，7.35(m，2H)，7.15(m，2H)，3.60(dd，J＝25.0Hz，12.0Hz，2H)，1.35(s，3H) MS(m/z)M+1(400). 實施例70 3-甲基-5-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#77
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60(m，1H)，8.10(s，1H)，8.00(m，2H)，7.80(m，1H)，7.35(m，1H)，6.00(s，1H)，3.35(dd，J＝5.7，2.4Hz，2H)，1.65(s，3H).MS(m/z)MH+(374). 實施例71 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#13
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝30.0Hz，18.0Hz，2H)，1.50(s，3H)，1.20(s，3H). MS(m/z)M+1(288). 實施例72 5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#44
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，1H)，7.50(s，4H)，7.45(m，1H)，5.70(s，1H)，3.25(dd，J＝5.4，2.7Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.60(s，3H).MS(m/z)MH+(439). 實施例73 3-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#46
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(m，1H)，7.65(s，4H)，7.45(m，1H)，5.80(s，1H)，3.20(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，1.60(s，3H).MS(m/z)MH+(492). 實施例74 5-(4-乙酰氨基-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#43
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(m，1H)，7.75(s，1H)，7.55(s，4H)，5.75(s，1H)，3.30(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，2.20(s，2H)，1.60(s，3H).MS(m/z)MNa+(468). 實施例75 乙酸4-[5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-基]-苯基酯 化合物#45
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(d，J＝1.0Hz，2H)，6.85(d，J＝1.0Hz，2H)，5.60(s，1H)，3.30(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，2.0(s，3H)，1.60(s，3H).MS(m/z)MH+(431). 實施例76 5-(3-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#41
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00-7.75(m，4H)，7.40(m，1H)，7.25(s，1H)，5.80(s，1H)，3.25(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，3H).MS(m/z)MH+(431). 實施例77 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#74
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(m，2H)，6.10(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.4 Hz，2H)，1.66(s，3H).MS(m/z)MH+(385). 實施例78 5-叔丁基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#86
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.78(br，s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(br，s，1H)，2.95(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.15(s，9H). MS(m/z)MH+(353)，MH-(351). 實施例79 5-叔丁基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#89
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.48(s，1H)，3.25(abq，J＝125Hz，2H)，1.52(s，3H)，1.25(s，9H). MS(m/z)MH+(373)，MH-(371). 實施例80 5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 化合物#84
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ99.18(s，br，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.32(q，J＝8.5Hz，2H)，3.25(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.45(t，J＝8.5Hz，3H). MS(m/z)MH+(369)，MH-(367). 實施例81 5-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 化合物#83
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.22(s，br，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.32(q，J＝8.5Hz，2H)，3.25(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.61(s，3H)，1.48(t，J＝8.5Hz，3H). MS(m/z)MH+(389)，MNa+(411). 實施例82 5-(4-溴-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 化合物#85
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，br，1H)，7.98(s，1H)，7.65(m，2H)，6.35(s，br，1H)，4.33(q，J＝7.8Hz，2H)，3.15(abq，J＝10.5z，2H)，1.58(s，3H)，1.48(t，J＝7.8Hz，2H). MS(m/z)MH+(423) 實施例83 3-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#37
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(C6D6)δ8.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.0Hz，1H)，4.95(s，1H)，2.80(abq，J＝15.6Hz，2H)，1.62(s，3H). MS(m/z)MH+(504)，MH-(502) 實施例84 5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺 化合物#38
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.79(s，br，1H)，8.25(s，1H)，7.88(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55(s，4H)，5.68(s，1H)，3.35(abq，J＝12.5z，2H)，2.28(s，3H)，1.68(s，3H). MS(m/z)MH+(387). 實施例85 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 化合物#48
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45(s，2H)，6.82(s，1H)，3.05(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.58(s，3H).MS(m/z)MH+(273). 實施例86 5-乙基硫基甲基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#87
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(s，br，1H)，7.95(s，1H)，7.75(m，2H)，7.55(s，1H)，4.35(abq，J＝10.5Hz，2H)，3.85(abq，J＝12.5Hz，2H)，2.65(m，J＝8.5Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.32(t，J＝8.5Hz，3H). MS(Cl)m/z MH+(371). 實施例87 5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸叔丁基酯 化合物#90
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.32(s，br，1H)，8.12(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.15(abq，J＝10.5Hz，2H)，1.61(s，3H)，1.52(s，9H). MS(m/z)MH+(397). 實施例88 5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸 化合物#91
在室溫下，將在三氟乙酸(2mL)和DCM(2mL)中的5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸叔丁基酯(450mg，1.135mmoL)攪拌6小時。用水和鹽水洗滌反應混合物。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機層，過濾并濃縮，得到為無色油的標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ12.5(s，br，1H)，9.11(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，3.25(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.61(s，3H)， MS(m/z)MH+(341) 實施例89 5-羥基甲基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#92
在-78℃下，于10分鐘內(nèi)滴加硼烷-THF復合物(882μL，0.882mmoL)處理在THF(2mL)中的5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-5-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸(150mg，0.441mmoL)。攪拌生成的溶液另外10分鐘并然后用MeOH猝滅。除去溶劑并在水和DCM之間分配殘余物。用DCM(3X)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠純化粗產(chǎn)物，使用2∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.25(abq，J＝10.5Hz，2H)，2.95(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.48(s，3H). MS(m/z)MH+(327). 實施例90 3-甲基-5-五氟乙基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#98
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(MeOD)δ8.21(s，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，3.30(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.68(s，3H). 實施例91 3-甲基-5-五氟乙基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#99
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(s，br，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，2H)，6.05(s，br，1H)，3.18(abq，J＝13.5Hz，2H)，1.62(s，3H) MS(m/z)MH-(413) 實施例92 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯甲?；?苯基)-酰胺和 3-甲基-5-三甲基硅烷基-吡唑烷-3-羧酸(4-苯甲?；?苯基)-酰胺化合物#16和化合物#63

和
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-苯甲?；?苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.42(s，br，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝8.5Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.45(s，1H)，3.01(abq，J＝13.5Hz，2H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(308)，MNa+(330). 3-甲基-5-三甲基硅烷基-吡唑烷-3-羧酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ(1b1異構(gòu)體)8.45(s，1H，異構(gòu)體1)，8.25(s，1H，異構(gòu)體2)，7.30-7.75(m，9H，兩種異構(gòu)體)，4.40(m，1H，異構(gòu)體1)，4.32(m，1H，異構(gòu)體2)，2.48(m，1H，異構(gòu)體1)，2.10(m，1H，異構(gòu)體2)，1.72(m，1H，異構(gòu)體1)，1.32(m，1H，異構(gòu)體2)，1.55(s，3H，異構(gòu)體1)，1.50(s，3H，異構(gòu)體2)，0.15(s，9H，異構(gòu)體1)，0.10(s，9H，異構(gòu)體2)。
實施例93 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺和 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺化合物#21和化合物#65

和
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，br，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.45(s，br，1H)，3.01(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(229)，MNa+(251)，MH-(227) 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺1H NMR(CDCl3)δ(2∶1異構(gòu)體)9.35(s，1H，異構(gòu)體1)，8.51(s，1H，異構(gòu)體2)，7.51～7.70(m，4H，兩種異構(gòu)體)，4.45(m，1H，異構(gòu)體1)，4.40(m，1H，異構(gòu)體2)，2.08(m，1H，兩種異構(gòu)體)，1.72(m，1H，兩種異構(gòu)體)，1.58(s，3H，異構(gòu)體1)，1.45(s，3H，異構(gòu)體2)，0.15(s，9H，異構(gòu)體1)，0.05(s，9H，異構(gòu)體2)。
實施例94 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸3-苯氧基-芐基酰胺和 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸3-苯氧基-芐基酰胺化合物#22和化合物#66

和
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸3-苯氧基-芐基酰胺 1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，br，1H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(m，4H)，6.72(s，1H)，5.25(s，br，1H)，4.40(d，J＝5.2Hz，2H)，2.88(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.48(s，3H). MS(m/z)MH+(310)，MNa+(332)，MH-(308) 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸3-苯氧基-芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ(1∶1異構(gòu)體)6.85～7.36(m，9H，兩種異構(gòu)體)，6.75(s，1H，異構(gòu)體1)，6.51(s，1H，異構(gòu)體2)，4.51(m，2H，兩種異構(gòu)體)，4.40(m，1H，異構(gòu)體1)，4.35(m，1H，異構(gòu)體2)，2.32(m，1H，異構(gòu)體1)，2.00(m，1H，異構(gòu)體2)，1.65(m，1H，異構(gòu)體1)，1.58(m，3H，異構(gòu)體1)，1.50(s，3H，異構(gòu)體2)，1.32(m，1H，異構(gòu)體2)，0.15(s，9H，異構(gòu)體1)，0.05(s，9H，異構(gòu)體2)。
實施例95 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸3-甲磺酰基-芐基酰胺和 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸3-甲磺?；?芐基酰胺 化合物#26和化合物#67

和
按照在實施例31中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸3-甲磺?；?芐基酰胺 1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.72(br，s，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，6.78(s，1H)，5.28(s，1H)，4.50(d，J＝4.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.98(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.48(s，3H). MS(m/z)MH+(296)，MNa+(318)，MH-(294) 3-甲基-5-三甲基硅烷基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸3-甲磺?；?芐基酰胺 1H NMR(CDCl3)δ(1∶1異構(gòu)體)7.82(m，2H，兩種異構(gòu)體)，7.40(m，2H，兩種異構(gòu)體)，7.15(s，1H，異構(gòu)體1)，6.90(s，1H，異構(gòu)體2)，4.51(m，2H，兩種異構(gòu)體)，4.40(m，1H，異構(gòu)體1)，4.32(m，1H，異構(gòu)體2)，2.32(m，1H，異構(gòu)體1)，1.92(m，1H，異構(gòu)體2)，1.62(m，1H，異構(gòu)體1)，1.58(m，3H，異構(gòu)體1)，1.50(s，3H，異構(gòu)體2)，1.28(m，1H，異構(gòu)體2)，0.15(s，9H，異構(gòu)體1)，0.05(s，9H，異構(gòu)體2)。
實施例96 (R)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 (S)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#35和化合物#36
將3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的外消旋混合物(500mg)載荷到ChiralPak AD手性HPLC柱(50mm I.D.x500mm L)上并以70mL/分鐘流速用在庚烷中的10％乙醇洗脫。分別收集兩個峰并真空除去溶劑，得到作為峰2的(R)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 MS(CI)m/z 365(M+H+) 和作為峰1的(S)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
MS(CI)m/z 365(M+H+) 實施例97 (R)-3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和 (S)-3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#81和化合物#82

和
將3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(500mg)載荷到Chiralpak AD手性HPLC柱(50mm I.D.×500mm L)上并以70mL/分鐘流速用在庚烷中的10％乙醇洗脫。分別收集兩個峰并真空除去溶劑，得到 作為峰2的(R)-3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 MS(CI)m/z 379(M+H+) 和作為峰1的(S)-3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 MS(CI)m/z 379(M+H+) 實施例98 3-甲基-吡唑烷-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#100
在室溫下，用粉末NaCNBH3(750mg，12.7mmoL)處理在冰乙酸(5mL)中的3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1.5g，5.1mmoL)。攪拌反應混合物1小時。然后用飽和NaHCO3中和反應混合物并用乙酸乙酯(3X)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到為無色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，br，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，3.28(t，J＝8.5Hz，2H)，2.65m，2H)，1.61(s，3H). MS(Cl)m/z MH+(299)，MH-(297). 實施例99 3-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙?；?-吡唑烷-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#101
在0℃下，用Et3N(118μL，0.84mmoL)和TFAA(117μL，0.84mmoL)處理在DCM(2mL)中的3-甲基-吡唑烷-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(350mg，0.84mmoL)。攪拌反應混合物30分鐘并然后在飽和NaHCO3和DCM之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到為無色油的標題化合物，然后經(jīng)硅膠柱純化，使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.22(s，br，1H)，8.08(s，1H)，7.82(s，2H)，3.72(m，2H)，3.10(m，1H0，2.05(m，1H)，1.65(s，3H). MS(Cl)m/z MNa+(417)，MH-(393). 實施例100 1-(4-乙酰氨基-芐基)-3-甲基-吡唑烷-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#102
于室溫下，用NaCNBH3(216mg，3.44mmoL)處理在MeOH(5mL)中的3-甲基-吡唑烷-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(410mg，1.38mmoL)和(225mg，1.38mmoL)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。除去溶劑并在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。用乙酸乙酯(3X)提取水層。用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到為無色油的標題化合物，然后經(jīng)硅膠柱純化，使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.62(d，J＝6.5Hz，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.25(d，J＝7.0Hz，2H)，3.75(abq，J＝12.5Hz，2H)，3.18(m，1H)，2.65(m，3H)，2.15(s13H)，1.48(s，3H). MS(m/z)MNa+(468) 實施例101 2-甲基-N-吡啶-4-基-丙烯酰胺
在0℃下，將LiHMDS(1.0N在THF中，23.6mmoL，24mL)滴加入到在THF(10mL)中的吡啶(11.8mmoL，1.11g)中。10分鐘后，于0℃下，向反應物中加入2-甲基-丙烯酰氯(11.8mmoL，1.43mL)。然后使反應物緩慢溫熱至室溫。除去溶劑并在Et2O和水之間分配殘余物。用鹽水洗滌Et2O層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到棕色的油。然后經(jīng)柱層析法(硅膠，EtOAc作為洗脫劑)純化粗品物料(棕色油)，得到為帶紅色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(br，s11H)，8.22(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，5.68(s，1H)，5.26(s，1H)，1.89(s，3H). 實施例102 N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，得到為灰色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.45(s11H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(s，br，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.55(s，1H)，2.05(s，3H). 實施例103 N-(6-氰基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，得到為灰色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，br11H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.62(s，1H)，2.12(s，3H). MS(m/z)MH+(188). 實施例104 5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸吡啶-4-基酰胺 化合物#93
按照在實施例29中描述的方法，得到為淺色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(br，s，1H)18.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5 Hz12H)，7.15(d，J＝6.5Hz，2H)，7.04(d，J＝6.5Hz，2H)，3.36～3.22(Abq，J＝12.5Hz，2H)，1.62(s，3H). MS(m/z)MH+(299) 實施例105 3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺 化合物#80
按照在實施例31中描述的方法，得到以純形式存在的為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，br，1H)，8.25(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.55(s，br，1H)，2.72(abq，J＝12.5Hz，2H)，1.25(s，3H)。
MS(m/z)MH+(239) 實施例106 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺 化合物#88
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.55(m，1H)，8.15(m，1H)，7.30(m，1H)，6.10(s，1H)，3.15(dd，J＝6.0，2.7Hz，2H)，1.60(s，3H). MS(m/z)MH+(307). 實施例107 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺 化合物#88
按照在實施例29中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(s，br，1H)，8.75(s，1H)，8.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.20(abq，J＝11.5Hz，2H)，1.62(s，3H). MS(m/z)MNa+(320). 實施例108 3-(4-乙酰氨基-苯基)-2，5-二甲基-異唑烷-5-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
用N-甲基-{4-(氧基亞氨基-甲基)苯基}乙酰胺(250mg，0.76mmoL)(可通過已知方法制備)處理在二甲苯(5mL)中的2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(193mg，0.76mmoL)。然后將反應混合物加熱至50℃并攪拌6小時。除去溶劑并經(jīng)硅膠柱純化殘余物，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)17.55(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.68(s，3H)，2.61(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62(s，3H). MS(m/z)MH+(447)，MNa+(469)，MH-(445). 實施例109 3-(4-乙酰氨基-苯基)-2，5-二甲基-異唑烷-5-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#70
按照在實施例108中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，br，1H)，8.12(s，1H)，8.01(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，3.61(t，J＝6.5Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.68(s，3H)，2.61(m，1H)，2.18(s，3H)，1.62(s13H). MS(m/z)MH+(467)，MNa+(489) 實施例110 2-甲基-環(huán)氧乙烷-2-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在0℃下，用TFA(3.0ml)處理在CH2Cl2(15ml)中的2-甲基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(1.35g，5.0mmol)。然后向反應混合物中滴加H2O2(30％，1.0ml，10.0mmol)。攪拌反應混合物過夜并用NaHCO3猝滅，然后用乙酸乙酯提取。合并有機層并經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱純化，使用己烷∶乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(br.1H)，8.10-7.80(m，3H)，5.85(s，1H)，5.60(s，1H)，2.00(s，3H). MS(m/z)MNa+(293). 實施例111 3-氨基-N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-2-甲基-丙酰胺
在室溫下，使2-甲基-環(huán)氧乙烷-2-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1.0g，3.48mmoL)溶于7N NH3/MeOH溶液(10mL)中。攪拌反應混合物過夜并除去溶劑，得到為淺黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.58(s，br，1H)，8.15(s11H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，3.42(d，J＝9.8Hz，1H)，2.65(d，J＝9.8Hz，1H)，1.48(s，3H) MS(m/z)MH+(288) 實施例112 2，5-二甲基-4，5-二氫-唑-5-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺化合物#103
在0℃下，將BF3·醚合物(1.0mmol)加入到在乙腈(2mL)中的2-甲基-環(huán)氧乙烷-2-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(135mg，0.5mmol)中。在0℃下攪拌反應混合物1小時并然后用NaHCO3猝滅，用乙酸乙酯提取有機層，用鹽水洗滌并濃縮，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗脫，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz)，1H)，4.00(dd，J＝105Ha，15Ha，2H)，2.10(s，3H)，1.70(s，3H) MS(m/z)MH+(312)，MNa+(334). 實施例113 3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-甲基-唑烷-5-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#72
在室溫下攪拌在MeOH(5mL)中的2-甲基-環(huán)氧乙烷-2-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(100mg，0.35mmoL)和乙酸4-甲?；?苯基酯(57mg，0.35mmoL)2小時。然后，加入催化量的pTSA(～10mg)并攪拌反應混合物過夜。除去溶劑并經(jīng)硅膠柱純化殘余物，使用己烷乙酸乙酯2∶1作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(s，br，1H)，8.31(s，br，1H)，8.08(s，1H)，7.92(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，4.42(br，s，1H)，4.02(abq，J＝12.5Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.55(s，3H). MS(m/z)MH+(433) 實施例114 2，5-二甲基-4，5-二氫-唑-5-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 化合物#104
按照在實施例112中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝30.0Hz，18.0Hz，2H)，1.50(s，3H)，1.20(s，3H) MS(m/z)MH+(332)，MNa+(354) 實施例115 2，5-二甲基-4，5-二氫-唑-5-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺 化合物#105
按照在實施例112中描述的方法，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.80(dd，J＝52.0Hz，9.0Hz，4H)，3.50(dd，J＝60.0Hz，21.0Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.40(s，3H) MS(m/z)M+H2O(262) 實施例116 4-乙酰氨基-N-(乙基)-苯甲腙酰氯
按照在實施例21中描述的方法，自N-[4-(乙基-肼叉甲基)-苯基]-乙酰胺開始，制備為白色固體的標題化合物。
MS(m/z)MH+(240)。
實施例117 3-(4-乙酰氨基-苯基)-2-乙基-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#135
按照在實施例23中描述的方法，自4-乙酰氨基-N-(乙基)-苯甲腙酰氯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
MS(m/z)MH+(458)。
實施例118 2-乙基-3，5-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#146
3，5-二甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1mmoL)與重氮乙烷/乙醚溶液(10mmoL)在二氧六環(huán)中反應約5天。通過溶劑蒸發(fā)和柱層析分離處理反應混合物。分離為白色固體的次要產(chǎn)物的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.05(abq，J＝10.0Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.71(abq，J＝10.0Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.40(s，3H)，1.35(t，J＝9.5hz，3H) MS(m/z)MH+339. 實施例119 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-丙烯酰胺
將在亞硫酰氯(2.86mL)中的2-三氟甲基-丙烯酸(36.0mmoL)回流30分鐘。真空除去過量的亞硫酰氯，得到殘余物。在-40℃下向殘余物中滴加在乙醚(50mL)中的4-氨基-2-三氟甲基-芐腈(36.0mmoL)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫。然后在乙醚和水之間分配反應混合物。先后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌乙醚層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到棕色的油。然后通過柱層析法(硅膠，使用乙酸乙酯作為洗脫劑)純化粗品物料(棕色油)，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(br，s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.98(s，1H). 實施例120 3，5-雙-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#112
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-丙烯酰胺和4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺酰基腙開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(D，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，3.62(abq，J＝9.0Hz，1H)，3.08(abq，J＝9.0Hz，1H) MS(m/z)MH+419. 實施例121 5-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 化合物#113
按照在實施例31中描述的方法，自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-丙烯酰胺和重氮基乙酸乙酯開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，3.72(abq，J＝8.5Hz，1H)，3.60(abq，J＝8.5Hz，1H)，1.35(t，J＝8.5Hz，3H) MS(m/z)MH+423. 實施例122 5-甲基-3-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#114
和5-甲基-3-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#116
按照在實施例47中描述的方法，自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
5-甲基-3-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ非對映體1，9.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，3.15(m，1H)，2.40(m，1H)，1.55(d，J＝9.5Hz，3H)；非對映體2，8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(m，1H)，2.75(m，1H)，1.80(m，1H)，1.65(d，J＝10.0Hz，3H). 5-甲基-3-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.75(br，s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.45(abq，J＝8.5Hz，1H)，3.25(abq，J＝8.5Hz，1H)，2.12(s，3H) MS(m/z)MH+365. 實施例123 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-丙烯酰基)-乙酰胺
在0℃下，使在DCM(15mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺(4.4mmoL)先后與吡啶(6mL)和三氟乙酸(4.4mmoL)反應。使反應混合物緩慢溫熱至室溫。在DCM和水之間分配反應混合物。先后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌DCM層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色的油。經(jīng)柱層析法(硅膠，使用乙酸乙酯作為洗脫劑)純化粗品物料(黃色的油)，得到為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.81(s，1H)，5.65(s，1H)，2.05(s，3H)，MS(m/z)MH+351. 實施例124 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙?；?-酰胺 化合物#115
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-N-(2-甲基-丙烯酰基)-乙酰胺和4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺酰基腙開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，3.75(d，J＝10.5Hz，1H)，3.21(d，J＝10.5Hz，1H)，1.85(s，3H) MS(m/z)MNa+483 實施例125 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#119
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺和4-甲基-2-[(1E)-2，2，2-三氟亞乙基]苯磺酰基腙開始，制備為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.96(s，1H)，7.65(s，2H)，5.86(s，1H)，3.28(abq，J＝9.8Hz，1H)，3.10(abq，J＝9.8Hz，1H)，1.60(s，3H) MS(m/z)MH+419. 實施例126 2-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#120
和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-甲亞氨酸(carboximidic acid)乙酯 化合物#200
在0℃下，用BF4.O(CH2CH3)3(1M在CH2Cl2中，5.0ml)處理在CH2Cl2(10ml)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(400mg，1.1mmol)和Na2HPO4(1.0g，7mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜并然后用NaHCO3猝滅。加入CH2Cl2以提取產(chǎn)物，然后用鹽水洗滌有機層并經(jīng)Na2SO4干燥。在硅膠上(CH2Cl2∶乙酸乙酯∶10∶1)純化后，得到為白色固體的標題化合物。
2-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.10(br，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，3.40-3.00(m，4H)，1.50(s，3H)，1.35(m，3H) MS(m/z)MH+393 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-甲亞氨酸酯 1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，5.30(m，1H)，4.40(m，1H)，3.90(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，1.55(m，3H)，1.50(s，3H) MS(m/z)MH+393 實施例127 2-乙基-3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#125
和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3(R)-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-甲亞氨酸乙酯 化合物#202
按照在實施例126中描述的方法，自3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
標題化合物的NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例126中描述的相同。
實施例128 2-乙基-3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#122
和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3(S)-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-甲亞氨酸乙酯 化合物#201
按照在實施例126中描述的方法，自3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
標題化合物的NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例126中描述的相同。
實施例129 2，3-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#123
和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲亞氨酸甲酯 化合物#203
在0℃下，先后用二乙基丙基胺(10mmoL)和三氟甲磺酸甲酯(2.5mmoL)處理在DCM(25mL)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.5mmoL)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，然后攪拌過夜。在DCM和水之間分配反應混合物。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌DCM層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色的油，然后經(jīng)柱層析法(硅膠，使用乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到為灰白色固體的標題化合物。
2，3-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，3.32(abq，J＝9.5Hz，1H)，3.02(abq，J＝9.5Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.52(s，3H) MS(m/z)MH+379。
N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲亞氨酸甲酯 1H NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，3H)，3.52(s，3H)，3.36(d，J＝12.5Hz，1H)，3.10(d，J＝12.5Hz，1H)，1.52(s，3H) MS(m/z)MH+393. 實施例130 5-氯-3-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#124
在100℃下，用PCl5(1.2mmoL)處理在甲苯(5mL)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1.1mmoL)2小時。除去溶劑并經(jīng)柱層析法純化殘余物，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物(3∶2非對映體)。
主要非對映體 1H NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.05(abq，J＝9.8Hz，1H)，2.25(abq，J＝9.8Hz，1H)，1.90(s， 3H). 次要非對映體 1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，2.90(abq，J＝9.8Hz，1H)，2.32(abq，J＝9.8Hz，1H)，1.88(s，3H). MS，MH+，399， 實施例131 N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(已知化合物)開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.30(br，1H)，8.20(s，1H)，6.00(s，1H)，5.65(s，1H)，2.15(s，3H) MS(m/z)MH-379 實施例132 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#126
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，9.10(s，1H)，8.20(s，1H)，6.00(s，1H)，3.25 and 3.10(abq，J＝14.5Hz，2H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MH+491. 實施例133 N-(4-氰基-2-乙基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-2-乙基-2-三氟甲基-芐腈(已知化合物)開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，H)，5.88(s，1H)，5.63(s，1H)，2.85(q，J＝9.0Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.40(t，J＝9.0Hz，3H) MS(m/z)MH+283. 實施例134 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-乙基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#127
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-2-乙基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(MeOD)δ9.50(s，1H)，8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.30 and 3.05(abq，J＝12.0Hz，2H)，2.80(m，2H)，1.65(s，3H)，1.20(m，3H) MS(m/z)MH+393 實施例135 4-氨基-5-乙基-2-三氟甲基-芐腈
使4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(936mg，3.0mmol)、CuI(I)(57mg，0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(105.3mg，0.15mmol)、三乙胺(1.01g，10mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(450mg，4.5mmol)在THF(30ml)中混合。在室溫下攪拌反應混合物過夜。向反應混合物中加入四丁基氟化銨(1.0M在THF中，3.0ml，3.0mmol)，然后在室溫下攪拌20分鐘。通過加入H2O猝滅反應混合物并用乙酸乙酯提取。合并有機層并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-氨基-5-乙炔基-2-三氟甲基-芐腈。
伴隨H2(40磅/平方英寸)下，使粗產(chǎn)物與Pd/C(0.3g)在甲醇(50ml)中混合。在室溫下，于帕爾振動器上震動反應物過夜。在硅膠(100％CH2Cl2)上分離后，得到為無色液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.00(s，1H)，4.50(br，2H)，2.50(m，2H)，1.30(m，3H) MS(m/z)MH+214 實施例136 N-(4-氰基-2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-6-乙基-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.70(br，1H)，7.65(s，1H)，5.90(s，1H)，5.60(s，1H)，3.70(m，2H)，2.10(s，3H)，1.30(m，3H) MS(m/z)MH-283 實施例137 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#128
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-6-乙基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，7.55(s，1H)，5.90(s，1H)，3.25 and 3.10(abq，J＝14.0Hz，2H)，2.70(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(m，3H) MS(m/z)MH+393 實施例138 4-氨基-6-三氟甲基-間苯二腈
在150℃下，加熱在NMP(10mL)中的4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(1.5mmoL)、CuCN(1.7mmoL)4小時。使反應混合物通過硅藻土墊。然后在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。先后用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到為棕色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.15(s，1H)，5.45(br，s，2H)MS(m/z)MH+212 實施例139 N-(2，4-二氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-6-三氟甲基-間苯二腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.45(br，s，1H)，8.08(s，1H)16.05(s，1H)，5.75(s，1H)，2.12(s，3H) MS(m/z)MH+280 實施例140 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2，4-二氰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#129
按照在實施例29中描述的方法，自N-(2，4-二氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(s，1H)，9.10(s，1H)，8.10(s，1H)，6.45(s，1H)，3.30 and 3.10(abq，J＝14.0Hz，2H)，1.65(s，3H) MS(m/z)MH+390 實施例141 4-氨基-5-乙基硫基-2-三氟甲基-芐腈
使4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(6.24g，20.0mmol)、CuI(I)(380mg，2.0mmol)、K2CO3(6.52g，40.0mmol)和乙硫醇(1.25g，20.0mmol)在乙醇(50ml)中混合。使反應混合物回流過夜，然后真空除去溶劑。在硅膠上(100％DCM)分離后，得到為無色液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.00(s，1H)，5.10(br，2H)，2.85(m，2H)，1.25(m，3H) MS(m/z)MH2O+264 實施例142 N-(4-氰基-2-乙基硫基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-5-乙基硫基-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.10(br，s，1H)，9.05(s，1H)，7.88(s，1H)，5.98(s，1H)，5.60(s，1H)，2.95(q，J＝9.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.32(t，J＝9.5Hz，3H) MS(m/z)MH+315 實施例143 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-乙基硫基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#140
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-2-乙基硫基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(br，1H)，7.35(m，1H)，7.10(s，1H)，6.80(m，1H)，5.10(br，1H)，3.25 and 3.10(abq，J＝11.0Hz，2H)，1.60(s，3H) MS(m/z)MH+365 實施例144 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-乙磺?；?5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#142
用Oxone(2.0g，pH＝7-8，用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)和四丁基硫酸氫銨(30mg)處理在乙酸乙酯中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-乙基硫基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺(150mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜并然后用飽和NaHCO3猝滅。用乙酸乙酯提取粗產(chǎn)物兩次，用鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在硅膠上(CH2Cl2∶EtOAc∶3∶1)純化后，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.30(s，1H)，6.05(s，1H)，3.25 and 3.10(abq，J＝12.0Hz，2H)，3.15(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(m，3H).MS(m/z)MH+457 實施例145 4-氨基-5-叔丁基硫基-2-三氟甲基-芐腈
按照在實施例141中描述的方法，自叔丁硫醇開始，制備為棕色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.00(s，1H)，5.45(br，2H)，1.30(s，9H)MS(m/z)MH2O 292 實施例146 N-(2-叔丁基硫基-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-5-叔丁基硫基-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，9.15(s，1H)，7.95(s，1H)，6.00(s，1H)，5.65(s，1H)，2.10(s，3H)，1.35(s，9H) MS(m/z)MH-341 實施例147 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2-叔丁基硫基-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#143
按照在實施例29中描述的方法，自N-(2-叔丁基硫基-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.75(s，1H)，9.10(s，1H)，7.95(s，1H)，6.00(s，1H)，3.20 and 3.05(abq，J＝11.0Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.30(s，9H) MS(m/z)MH-452 實施例148 4-氨基-5-甲氧基-2-三氟甲基-芐腈
使4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(312mg，1.0mmol)、CuI(I)(20mg，0.1mmol)、Cs2CO3(652mg，2.0mmol)和1，10-菲咯啉(36mg，0.2mmol)在甲醇(20ml)中混合。使反應混合物回流過夜并然后真空除去溶劑。在硅膠上(100％CH2Cl2)分離后，得到為無色液體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，4.50(br，2H)，3.90(s，3H)MS(m/z)MH+216 實施例149 N-(4-氰基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-5-甲氧基-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，7.26(s，1H)，5.90(s，1H)，5.60(s，1H)，4.00(s，3H)，2.10(s，3H) 實施例150 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#141
按照在實施例29中描述的方法，自N-(4-氰基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.65(br， 1H)，8.90(s，1H)，7.25(s，1H)，5.90(s，1H)，4.00(s，3H)，3.25 and 3.05(abq，J＝10.0Hz，2H)，1.60(s，3H) MS(m/z)MH+395 實施例151 4-氨基-5-氯-2-三氟甲基-芐腈
和4-氨基-3，5-二氯-2-三氟甲基-芐腈
在0℃下，攪拌在MeOH(50mL)中的4-氨基-2-三氟甲基-芐腈(10.5mmoL)、NCS(15.5mmoL)2小時。除去溶劑并在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。用硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌有機層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗品物料，然后經(jīng)柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到為棕色固體的標題化合物。
4-氨基-5-氯-2-三氟甲基-芐腈 H NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.02(s，1H)，4.90(br，s，2H)MS(m/z)MH+221. 4-氨基-3，5-二氯-2-三氟甲基-芐腈 1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，5.32(br，s，2H)MS(m/z)MH+256. 實施例152 N-(2-氯-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-5-氯-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，5.80(br，s，1H)，5.65(s，1H)，5.60(s，1H) MS(m/z)MH+289 實施例153 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2-氯-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#130
按照在實施例29中描述的方法，自N-(2-氯-4-氰基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.88(br，s，1H)，9.05(s，1H)，7.90(s，1H)，3.31(abq，J＝10.5Hz，1H)，3.15(abq，J＝11.0Hz，1H)，1.68(s，3H) MS(m/z)MH+399 實施例154 N-(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺
按照在實施例1中描述的方法，自4-氨基-3，5-二氯-2-三氟甲基-芐腈開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，6.02(s，1H)，5.68(s，1H)，2.11(s，3H) MS(m/z)MH+324 實施例155 3-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#137
和3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#139
和3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺 化合物#138
按照在實施例29中描述的方法，自N-(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙烯酰胺開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
3-甲基-5-三氟甲基-4，5-二氫-3H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.71(s，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，2.85(m，1H)，1.35(s，3H) MS(m/z)MH+434. 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.50(s，1H)，5.72(s，1H)，3.25(abq，J＝10.5Hz，1H)，2.85(abq，J＝10.5Hz，1H)，1.58(s，3H) MS(m/z)MH+434. 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(2，6-二氯-4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺 1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，5.62(m，1H)，3.75(m，2H)，3.58(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.92(abq，J＝12.5Hz，1H)，1.68(s，3H) MS(m/z)MH+516 實施例156 3-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙?；?-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#131
在0℃下，使在DCM(～20mL)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1.5mmoL)先后與滴加的吡啶(2.0mmoL)和三氟乙酸酐(1.5mmoL)反應。然后攪拌反應混合物2小時。除去溶劑并在DCM和水之間分配殘余物。先后用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗品物料，然后經(jīng)柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.35(abq，J＝12.5Hz，1H)，3.10(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.01(s，3H) MS(m/z)MH+461 實施例157 2-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-甲基-酰胺 化合物#123
在0℃下，先后用NaH(60％，1.2mmoL)和CH3I(1.1mmoL)處理在DMF(10mL)中的2-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(1.1mmoL)。攪拌反應混合物1小時并然后溫熱至室溫。然后在乙醚和水之間分配反應混合物。先后用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗品物料，然后經(jīng)柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，7.45(m，1H)，3.40(s，3H)，3.35 and 2.90(abq，J＝14.0Hz，2H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，1.50(s，3H)，1.15(t，J＝3.0Hz，3H) MS(m/z)MH+390 實施例158 3，5-二甲基-4，5-二氫-異唑-5-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#134
按照在實施例27中描述的方法，自乙醛肟開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.95(s，1H)，7.40(m，2H)，3.40 and 2.95(abq，J＝14.0Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.70(s，3H) MS(m/z)MH+390 實施例159 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#118
使在甲苯(100mL)中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(15mmoL)和勞氏(Lawesson’s)試劑(15mmoL)回流6小時，直到溶液變?yōu)槌蚊?。然后冷卻反應混合物并觀察到一些沉淀。經(jīng)過濾除去固體并濃縮濾液，得到為綠色油的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠柱層析法純化綠色油，使用DCM和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為綠色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(br，s，1H)，3.40(abq，J＝9.5Hz，1H)，3.21(abq，J＝9.5Hz，1H)，1.85(s，3H) MS(m/z)MH+381 實施例160 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸(carboximidothioic acid)乙酯 化合物#204
在室溫下，用CH3CH2I(10mmoL)處理在丙酮中的3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(10mmoL)、K2CO3(15mmoL)。緩慢加熱反應混合物并然后在50℃下攪拌1小時。過濾固體并濃縮濾液，得到為棕色油的粗產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為無色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.51(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.88(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.35(q，J＝8.5Hz，2H)，1.08(t，J＝8.5Hz，3H) MS(m/z)MH+409 實施例161 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#205或它的互變異構(gòu)體
在70℃下，用乙胺/THF溶液(～3mmoL)和K2CO3(2mmoL)處理在二氧六環(huán)(15mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯(2mmoL)。然后攪拌反應混合物4小時。經(jīng)過濾除去固體。濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.78(s，1H)，3.20(abq，J＝9.5Hz，1H)，2.95(abq，J＝9.5Hz，1H)，2.85(q，J＝8.0Hz，2H)，1.48(s，3H)，1.30(t，J＝8.0Hz，3H) MS(m/z)MH+392 實施例162 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-羥基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-羥基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#206或它的互變異構(gòu)體
在室溫下，用N-羥胺鹽酸鹽(1mmoL)和K2CO3(2mmoL)處理在DMF(5mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯(1mmoL)。然后攪拌反應混合物4小時。經(jīng)過濾除去固體。在乙酸乙酯和水之間分配濾液。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機層，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.25(abq，J＝8.8Hz，1H)，2.82(abq，J＝8.8Hz，1H)，1.50(s，3H) MS(m/z)MH+380 實施例163 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-甲氧基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-甲氧基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#210或它的互變異構(gòu)體
按照在實施例162中描述的方法，自O-甲基-羥胺和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(d，J＝6.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.60(s，3H)，3.50(abq，J＝8.5Hz，1H)，2.95(abq，J＝8.5Hz，1H)，1.58(s，3H) MS(m/z)MH+394 實施例164 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#207或它的互變異構(gòu)體
和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲亞氨酸甲酯 化合物#212
在密封管中，用在MeOH中的氨(7N溶液，～10mL)處理在二氧六環(huán)(10mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯(1.2mmoL)。將反應混合物加熱至100℃4小時。除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余物，使用乙酸乙酯和甲醇作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 1H NMR(CDCl3)δ9.50(br，s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.63(s，1H)，3.05(abq，J＝10.5Hz，1H)，2.95(abq，J＝10.5Hz，1H)，1.58(s，3H) MS(m/z)MH+364. N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲亞氨酸甲酯 MS(m/z)MH+379。
實施例165 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3，N’-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3，N’-二甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#211或它的互變異構(gòu)體
按照在實施例164中描述的方法，自甲胺和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.60(s，1H)，3.15(abq，J＝10.5Hz，1H)，2.85(abq，J＝10.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.45(s，3H) MS(m/z)MH+378 實施例166 N’-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N，N-二乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒 化合物#208
按照在實施例164中描述的方法，自二乙胺和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.70(q，J＝5.5Hz，1H)，3.55(abq，J＝10.5Hz，1H)，3.45(q，J＝5.5Hz，1H)，3.05(abq，J＝10.5Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.20(t，J＝8.5Hz，6H) MS(m/z)MH+420 實施例167 4-{[(3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基-亞甲基]-氨基}-2-三氟甲基-芐腈 化合物#209
按照在實施例164中描述的方法，自吡咯烷和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，3.77(t，J＝6.0Hz，1H)，3.62(t，J＝6.0Hz，1H)，3.60(abq，J＝9.5Hz，1H)，3.05(abq，J＝9.5Hz，1H)，1.95～1.70(m，4H)，1.58(s，3H) MS(m/z)MH+418 實施例169 N-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基亞氨基)-(3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-基)-甲基]-甲磺酰胺或它的互變異構(gòu)體N-[(4-氰基-3-三氟甲基-苯基氨基)-(3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-基)-亞甲基]-甲磺酰胺 化合物#214或它的互變異構(gòu)體
按照在實施例164中描述的方法，自甲磺酰胺和N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(br，s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(br，s，1H)，3.62(abq，J＝10.5Hz，1H)，3.32(abq，J＝10.5Hz，1H)，1.61 9s，3H) MS(m/z)MH+442 實施例169 5-硝基-2-[(3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯化合物#147
按照在實施例29中描述的方法，自5-硝基-2-(2-甲基-丙烯酰氨基)-苯甲酸甲酯開始，制備為灰白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，J＝7.5Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.61(s，1H)，4.01(s，3H)，3.10(abq，J＝10.5Hz，1H)，2.90(abq，J＝10.5Hz，1H)，1.55(s，3H) MS(m/z)MH+307 實施例170 3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 化合物#136
按照在實施例159中描述的方法，自3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺開始，制備為綠色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，5.80(s，1H)，3.30 and 3.15(abq，J＝13.0Hz，2H)，1.80(s，3H) MS(m/z)MH+357 實施例171 N-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯 化合物#213
按照在實施例160中描述的方法，自3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺開始，制備為無色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，1H)，7.00(s，1H)，6.80(m，1H)，6.60(br，1H)，5.30(s，1H)，3.50 and 2.80(abq，J＝14.0Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.60(s，3H)，1.00(m，3H) MS(m/z)MH+385 實施例172 3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#144
按照在實施例159中描述的方法，自3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-酰胺開始，制備為綠色油的標題化合物。
NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例159中描述的相同。
實施例173 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯 化合物#215
按照在實施例160中描述的方法，自3(R)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺開始，制備為無色油的標題化合物。
NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例160中描述的相同。
實施例174 3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#145
按照在實施例159中描述的方法，自3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-酰胺開始，制備為綠色油的標題化合物。
NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例159中描述的相同。
實施例175 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯 化合物#216
按照在實施例160中描述的方法，自3-(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺開始，制備為無色油的標題化合物。
NMR和MS數(shù)據(jù)與在實施例160中描述的相同。
實施例176 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-乙基-3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯 化合物#218
按照在實施例126中描述的方法，自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯開始，制備為無色油的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08(D，j＝7.5Hz，1H)，3.50(m，2H)，3，28(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.85(abq，J＝12.5hz，1H)，2.48(m，2H)，1.50(s，3H)，1.35(t，J＝9.5Hz，3H)，1.28(t，J＝9.5Hz，3H) MS(m/z)MH+437 實施例177 N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-氰基-2-乙基-3(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒或它的互變異構(gòu)體N’-氰基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-乙基-4，5-二氫-5(S)-甲基-3-(三氟甲基)-H-吡唑-5-甲脒(carboximidamide) 化合物#217或它的互變異構(gòu)體
在80℃下，用K2CO3(1.4mmoL)和NH2CN(1.0mmoL)處理在二氧六環(huán)(5mL)中的N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-2-乙基-3-(S)-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-硫代甲亞氨酸乙酯(0.7mmoL)2小時。然后通過硅藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液并經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.25(br，s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.40(abq，J＝11.5Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.05(m，1H)，1.90(s，3H)，1.55(t，J＝85Hz，3H) MS(m/z)MH+417 實施例178 4-甲基-2-三氟甲基-4，5-二氫-唑-4-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#110
在0℃下，用滴加亞硫酰氯(4.5mmoL)處理在DMA(10mL)中的3-羥基-2-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-丙酸(3.2mmoL)30分鐘。向生成的溶液中先后加入在DMA(5mL)中的4-氨基-2-三氟甲基-芐腈(3.2mmoL)和TEA(5mmoL)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。然后在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。先后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，4.65(abq，J＝8.5Hz，1H)，4.45(abq，J＝8.5Hz，1H)，1.55(s，3H) 實施例179 4-甲基-2-氧代-唑烷-4-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 化合物#111
按照在實施例178中描述的方法，自2-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-2-甲基-丙酸(通過文獻已知方法制備)，制備為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.31(br，s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(d，J＝8.0Hz，1H)，1.68(s，3H) MS(m/z)MH+314 實施例180 腹前列腺和肛提肌重量體內(nèi)試驗 用試驗化合物(通常經(jīng)管飼法口服給予，直到達到要求的劑量，在1ml體積中最高達30mg/kg，在30％環(huán)糊精或者0.5％甲基纖維素媒介物中)或者丙酸睪酮(通過在頸項背以5mg/kg注射皮下給予，在芝麻油中的0.1mL體積)，或者用媒介物(1mL的30％環(huán)糊精或者0.5％甲基纖維素，口服給予)治療成熟(150-200g)閹割雄性SpragueDawley大鼠(Charles River)，每天一次，連續(xù)14天。第15天，用二氧化碳窒息處死大鼠。移去腹葉前列腺和肛提肌并測定它們的濕重。
測定作為組織重量百分比刺激作用的試驗化合物活性，媒介物處理的對照組設為0％并且單獨使用睪酮治療的對照組設為100％。如果它在30mg/kg下產(chǎn)生大于或者等于20％的肛提肌刺激作用，就認定該化合物為具有激動活性。
按照描述的方法測試本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下表10中，對列于表10中作為“無活性”的化合物，本領域技術人員應意識到所述化合物可顯示或不顯示對前列腺和/或膀胱重量的任何作用，而當它們不滿足以上定義的具體標準時，它們在此作為“無活性”列入?！岸拘浴钡囊饬x指明化合物在試驗大鼠體內(nèi)呈現(xiàn)毒性。
表10 實施例181 腹前列腺和精囊重量體內(nèi)試驗 用試驗化合物(通常以0.3ml體積中的40mg/kg口服給予，在30％環(huán)糊精或者0.5％甲基纖維素媒介物中)和丙酸睪酮(通過在頸項背以2mg/kg注射皮下給予，在芝麻油中的0.1mL體積)治療未成熟(約50g)閹割雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)，每天一次，連續(xù)5天。第6天，用二氧化碳窒息處死大鼠。移除腹前列腺和精囊并且測定它們的濕重。作為睪酮增強的組織重量的百分抑制率測定試驗化合物活性，媒介物處理的對照組設為0％并且單獨使用睪酮的治療對照組設為100％。
如果非重量調(diào)整前列腺重量為≤40mg或者％抑制率前列腺重量，體重調(diào)整為≥60％@2mg/天劑量，試驗化合物被稱之為“有活性”。如果測定，≤20mg/天的ID50也表明為活性化合物。
按照描述的方法測試本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列于下表11中。對列于表11中作為“無活性”的化合物，本領域技術人員應意識到，所述化合物可顯示或不顯示對前列腺和/或精囊重量的任何作用，而當它們不滿足以上定義的具體標準尺度時，它們在此作為“無活性”列入。
表11 實施例182 作為口服組合物的具體實施方案，把如在實施例95中制備的100mg化合物與足夠細分的乳糖配制，提供580-590mg總量以填充到0號硬明膠膠囊中。
當上述說明書講授本發(fā)明的原理，并提供闡明本發(fā)明目的的實施例時，應該理解本發(fā)明的實踐包括落入以下權(quán)利要求及其等價物范圍內(nèi)的所有的常規(guī)變化、改變和/或修飾。
權(quán)利要求
1.一種以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
W選自O、S和NRF；
其中RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-(鹵代C1-4烷基)；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；
R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基；
R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基；
條件是當
為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫；
R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；
進一步條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；并且其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；
其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中RC和RD每一個獨立選自氫或C1-4烷基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-SO2-C1-4烷基；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C(O)-(鹵代C1-4烷基)；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基和吡啶基；
R3不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基；
R4不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基；
條件是當
為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫；
R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；
進一步條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；并且其中R10選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；
其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中RC和RD每一個獨立選自氫或C1-4烷基。
3.一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、氰基和-SO2-C1-2烷基；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-2烷基；
R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-2烷基和-C(O)-(鹵代C1-2烷基)；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基和吡啶基；
R3不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基和氰基；
R4不存在或選自鹵素、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基；
R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-2烷基、-S-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’為鹵素；并且其中R10選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)和三甲基甲硅烷基；
其中芳基烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自羥基、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-(鹵代C1-4烷基)或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代。
4.一種權(quán)利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、氰基和-SO2-甲基；
R1選自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基和三氟甲基；
R2選自氫、甲基、三氟甲基和-C(O)-CF3；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；
R3不存在或選自氫、氯、三氟甲基和氰基；
R4不存在或選自氯、溴、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2-甲基和-SO2-苯基；
R6選自氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、-C(O)O-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基和-SO2-乙基；
R7選自氫、氯和乙基；
條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’為氯；并且其中R10選自氫、甲基、乙基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基-苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-苯基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-芐基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲基-硫代-乙基-、乙基-硫代-乙基-、乙氧基-羰基-、叔丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-和三甲基甲硅烷基。
5.一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-2烷氧基和-SO2-C1-2烷基；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
R2選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-2烷基和-C(O)-(鹵代C1-2烷基)；
a為0-1的整數(shù)；
為苯基；
R3選自氫、鹵素、鹵代C1-4烷基和氰基；
R4選自鹵素、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-S(O)0-2-C1-4烷基和-S(O)0-2-苯基；
R6和R7每一個獨立地選自氫、鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-2烷基、-S-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基；
選自
和
其中R5’為鹵素；并且其中R10選自氫、C1-4烷基、芐基和-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)和三甲基甲硅烷基；
其中芳基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自羥基、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-(鹵代C1-4烷基)或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代。
6.一種權(quán)利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、S和NRF；其中RF選自氫、甲基、乙基、甲氧基、氰基和-SO2-甲基；
R1選自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基和三氟甲基；
R2選自氫、甲基、三氟甲基和-C(O)-CF3；
a為0-1的整數(shù)；
為苯基；
R3選自氫、氯、三氟甲基和氰基；
R4選自氯、溴、氰基、硝基、芐基、-O-苯基、-S-苯基、-C(O)-苯基、-SO2-甲基和-SO2-苯基；
R6選自氫、氯、碘、乙基、甲氧基、氰基、-C(O)O-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基和-SO2-乙基；
R7選自氫、氯和乙基；
選自
和
其中R5’為氯；并且其中R10選自氫、甲基、乙基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、羥基-甲基-、2-羥基-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基-苯基、2-羥基-3-氟-苯基、2-氟-3-羥基-苯基、3-甲基-4-氟-苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲氧基-羰基-苯基、3-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-(三氟甲基-羰基-氨基)-苯基、2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-氟-苯基、叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-芐基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、2-四氫呋喃基、甲硫基-乙基-、乙硫基-乙基-、乙氧基-羰基-、叔丁氧基-羰基-、三氟甲基-羰基-和三甲基甲硅烷基。
7.一種權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W為O；
R1為C1-4烷基；
R2為氫；
a為0；
為吡啶基；
R3不存在或為氫；
R4不存在或選自氰基和鹵素；
條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；
為
R5選自鹵代C1-4烷基和芳基；其中芳基被1-2個鹵素任選取代。
8.一種權(quán)利要求7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W為O；
R1為甲基；
R2為氫；
a為0；
選自3-吡啶基和4-吡啶基；
R3不存在或為氫；
R4不存在或選自氰基和氯；
條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；
為
R5選自三氟甲基和4-氟苯基。
9.一種權(quán)利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O、NH、N(OH)、N(乙基)和N(甲氧基)；
R1選自甲基、(R)-甲基、(S)-甲基、乙基和三氟甲基；
R2選自氫和甲基；
a為0-1的整數(shù)；
為苯基；
R3選自氫和三氟甲基；
R4選自溴、氰基、硝基和-SO2-苯基；
R6選自氫、碘、氯和-S-乙基；
R7選自氫和乙基；
選自
和
其中R5’為氯；并且其中R10選自氫、甲基和乙基；
R5選自甲基、三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟-乙基、-C(O)O-乙基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、4-三氟甲基-羰基-氨基-苯基和4-甲基-羰基-氨基-芐基。
10.一種權(quán)利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
W選自O和N(乙基)；
R1為甲基；
R2選自氫和甲基；
a為0-1的整數(shù)；
為苯基；
R3為三氟甲基；
R4選自氯、氰基和硝基；
R6選自氫、氯、乙基和-SO2-乙基；
R7選自氫、氯和乙基；
為
其中R10選自氫和乙基；
R5選自氫、正丙基、異丙基、三氟甲基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、環(huán)己基、2-呋喃基和2-噻吩基。
11.一種權(quán)利要求4的化合物，它選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽
3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
3-乙基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
3-甲基-5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
12.一種權(quán)利要求11的化合物，它選自(R)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；(S)-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；及其藥學上可接受的鹽。
13.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
14.一種治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種權(quán)利要求14的方法，其中所述雄激素受體介導的病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS和惡病質(zhì)。
16.一種權(quán)利要求14的方法，其中所述雄激素受體介導的病癥為男性避孕或男性性功能障礙。
17.一種治療選自以下疾病的方法，所述疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性避孕和男性性功能障礙，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求13的組合物。
19.一種下式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
Z選自ORE、SRE和N(RF)2；
其中RE選自氫和C1-4烷基；
其中每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；
條件是當一個RF基團為羥基或氰基時，那么另一個RF基團為氫；
或者，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；
R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基；
R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基；
條件是當
為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫；
R6和R7每一個不存在或獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；
進一步條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；并且其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；
其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
20.一種權(quán)利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Z選自ORE、SRE和N(RF)2；
其中RE選自氫和C1-4烷基；
其中每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；
條件是當一個RF基團為羥基或氰基時，那么另一個RF基團為氫；
或者，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)；
R1選自C1-2烷基和鹵代C1-2烷基；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基和吡啶基；
R3不存在或選自氫、鹵素和鹵代C1-2烷基；
R4不存在或選自氫、鹵素、鹵代C1-2烷基和氰基；
R6和R7每一個獨立地不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基和鹵代C1-2烷基；
條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；并且其中R10選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)和三甲基甲硅烷基；
其中芳基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自羥基、鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-NH-C(O)-C1-4烷基、-NH-C(O)-(鹵代C1-4烷基)或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代。
21.一種權(quán)利要求20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Z選自ORE、SRE和N(RF)2；
其中RE選自C1-4烷基；
其中每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-2烷氧基和-SO2-C1-2烷基；
條件是當一個RF基團為羥基或氰基時，那么另一個RF基團為氫；
或者，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基或1-哌啶基；
R1選自C1-2烷基；
a為0；
為苯基；
R3為鹵代C1-2烷基；
R4為氰基；
R6為氫；
R7為氫；
選自
和
其中R10選自氫和C1-4烷基；
R5選自鹵代C1-2烷基。
22.一種權(quán)利要求21的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Z選自ORE、SRE和N(RF)2；
其中RE選自甲基和乙基；
其中每一個RF獨立選自氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和-SO2-甲基；
條件是當一個RF基團為羥基或氰基時，那么另一個RF基團為氫；
或者，兩個RF基團與它們連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基；
R1選自甲基、(R)-甲基和(S)-甲基；
a為0；
為苯基；
R3為三氟甲基；
R4為氰基；
R6為氫；
R7為氫；
選自
和
其中R10選自氫、甲基和乙基；
R5為三氟甲基。
23.一種權(quán)利要求22的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
Z選自-O-甲基、-O-乙基、-S-乙基、-NH2、-NH(OH)、-NH-乙基、-N(乙基)2和-NH(OCH3)；
R1選自甲基和(S)-甲基；
a為0；
為苯基；
R3為三氟甲基；
R4為氰基；
R6為氫；
R7為氫；
選自
和
其中R10選自氫和乙基；
R5為三氟甲基。
24.一種權(quán)利要求22的化合物，它選自N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N’-乙基-3-甲基-5-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3-甲脒及其藥學上可接受的鹽。
25.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權(quán)利要求19的化合物。
26.一種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求19的化合物。
27.一種權(quán)利要求26的方法，其中所述雄激素受體介導的病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS和惡病質(zhì)。
28.一種權(quán)利要求26的方法，其中由雄激素受體介導的病癥為男性避孕或男性性功能障礙。
29.一種在有需要的患者治療選自以下疾病的方法，所述疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性避孕和男性性功能障礙，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求19的化合物。
30.一種治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求25的組合物。
31.一種互變異構(gòu)體混合物，它包含以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽
其中
RF選自氫、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-SO2-C1-4烷基；
R1選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；
a為0-1的整數(shù)；
選自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；
R3不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRA-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RA選自氫或C1-4烷基；
R4不存在或選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-NRB-C(O)-C1-4烷基、芐基、-O-苯基、-C(O)-苯基和-S(O)0-2-苯基；其中RB選自氫或C1-4烷基；
條件是當
為苯基時，那么R3或R4中至少一個不為氫；
R6和R7每一個不存在或獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-4烷基和-S(O)0-2-C1-4烷基；
進一步條件是當在
的3-位存在氮原子時，R3不存在；進一步條件是當在
的4-位存在氮原子時，R4不存在；進一步條件是當在
的6-位存在氮原子時，R6不存在；進一步條件是當在
的2-位存在氮原子時，R7不存在；
選自
和
其中R5’選自鹵素和C1-4烷基；并且其中R10和R11每一個獨立選自氫、C1-4烷基、芐基或-C(O)-CF3；
R5選自氫、羧基、烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-芳基、-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基；
其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，無論單獨存在或作為取代基的部分，被一個或更多個獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NRC-C(O)-C1-4烷基、NRC-C(O)-(鹵代C1-4烷基)、-C(O)O-C1-4烷基、-S(O)0-2-C1-4烷基、-SO2-NRCRD、三甲基-甲硅烷基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基的取代基任選取代；其中每一個RC和RD各自獨立選自氫或C1-4烷基。
32.一種權(quán)利要求31的互變異構(gòu)體混合物或其藥學上可接受的鹽，其中
RF選自氫、羥基、氰基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和-SO2-C1-2烷基；
R1選自C1-2烷基和鹵代C1-2烷基；
a為0-1的整數(shù)；
為苯基；
R3選自氫、鹵素和鹵代C1-2烷基；
R4選自鹵代C1-2烷基和氰基；
R6為氫；
R7為氫；
為
其中R10選自氫和C1-2烷基；
R5選自鹵代C1-2烷基。
33.一種權(quán)利要求31的互變異構(gòu)體混合物或其藥學上可接受的鹽，其中
RF選自氫、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和-SO2-甲基；
R1選自甲基和(S)-甲基；
a為0；
為苯基；
R3為三氟甲基；
R4為氰基；
R6為氫；
R7為氫；
為
，其中R10選自氫和乙基；
R5為三氟甲基。
34.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權(quán)利要求31的互變異構(gòu)體混合物。
35.一種在有需要的患者治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求31的互變異構(gòu)體混合物。
36.一種權(quán)利要求35的方法，其中由雄激素受體介導的病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS和惡病質(zhì)。
37.一種權(quán)利要求35的方法，其中所述雄激素受體介導的病癥為男性避孕或男性性功能障礙。
38.一種在有需要的患者治療選自以下疾病的方法，所述疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性避孕和男性性功能障礙，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求31的互變異構(gòu)體混合物。
39.一種治療由雄激素受體介導的病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求34的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物、包含它們的藥用組合物和它們在治療由雄激素受體介導的病癥和疾病中的用途。
文檔編號C07D261/04GK101103003SQ200580046682
公開日2008年1月9日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者X·張, X·李, Z·隋 申請人:詹森藥業(yè)有限公司