專利名稱：苯基苯甲酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及治療應(yīng)用的制作方法
專利說明苯基苯甲酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及治療應(yīng)用 本發(fā)明涉及可以用于治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的苯基苯甲酸衍生物。本發(fā)明還涉及包含它們的藥物組合物和制備這些化合物的方法。
此外，本發(fā)明涉及這些化合物在生產(chǎn)用于治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥劑中的應(yīng)用。
卡路里失衡的慢性作用已經(jīng)導(dǎo)致現(xiàn)代社會中代謝性疾病的發(fā)病率成流行性增加。其結(jié)果是，世界衛(wèi)生組織估計全球2型糖尿病的發(fā)病率在2030年將超過3億人。盡管存在數(shù)種治療選擇，但是它們中沒有一種可以逆轉(zhuǎn)這種病癥的發(fā)展。
盡管仍然認(rèn)為控制糖化血紅蛋白和禁食狀態(tài)的血漿血糖過多是抗糖尿病治療的主要目標(biāo)，但是確認(rèn)糖尿病狀態(tài)包括一定范圍的代謝性疾病這一事實已經(jīng)擴(kuò)展了未來療法的范圍和預(yù)期。近十年來，已經(jīng)證實血糖過多并非是困擾2型糖尿病患者的一系列異常的唯一組成。并發(fā)癥包括抗胰島素性、肥胖、高血壓和血脂異常癥，它們(如果它們共同存在或部分存在)構(gòu)成了被描述為代謝綜合征或X綜合征的情況。這批代謝性病癥形成了這些患者的心血管疾病發(fā)病率顯著增加的基礎(chǔ)。
在用于糖尿病患者的新的和改進(jìn)的治療選擇的研究中，被過氧化物酶體增殖物激活的受體家族(“過氧化物酶體增殖物激活受體”PPAR)潛在地表現(xiàn)為理想的靶標(biāo)。這一家族的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物代謝的多個方面，由此可能攻擊糖尿病表型的若干個小方面。存在三種類型的PPARPPARα、γ和δ(分別為PPARα、PPARγ和PPARδ)。
PPARα在刺激脂肪酸的β-氧化中有牽連。在嚙齒類動物中，在涉及脂肪酸代謝的基因表達(dá)中PPARα傳遞的改變是過氧化物酶體增殖現(xiàn)象的基礎(chǔ)，該現(xiàn)象是一種多效細(xì)胞應(yīng)答(pleiotropic cellular response)，主要限于肝臟和腎臟，可導(dǎo)致嚙齒類動物的肝癌形成。過氧化物酶體增殖現(xiàn)象在男性中并未遇到。除了其在嚙齒類動物的過氧化物酶體增殖中的作用外，PPARα還在控制嚙齒類動物和人的HDL膽固醇水平中有牽連。這種作用至少部分基于主要HDL載脂蛋白apo A-I和apo A-II的通過PPARα傳遞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。貝特類(fibrates)和脂肪酸的降血甘油三酯(hypotriglyceridaemiant)作用也涉及PPARα，可以將其概括如下(i)剩余顆粒的脂解和清除增加，這歸因于脂蛋白脂肪酶和apo C-III的水平改變；(ii)細(xì)胞刺激脂肪酸攝取以及隨后通過結(jié)合脂肪酸和脂酰輔酶A(acyl-CoA)合酶的蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)作用轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A衍生物；(iii)誘導(dǎo)脂肪酸的β-氧化途徑；(iv)脂肪酸和甘油三酯的合成減少；和最終(v)VLDL產(chǎn)生減少。其結(jié)果是，富含甘油三酯的顆粒的分解代謝改善和VLDL顆粒的分泌減少構(gòu)成了對貝特類的降血脂(hypolipidaemiant)作用有貢獻(xiàn)的機(jī)制。
各自為PPARα配體和/或激活物的貝特酸(fibric acid)衍生物如氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、芐氯貝特(beclofibrate)、依托貝特和吉非貝齊使血漿甘油三酯顯著減少并使得HDL有一定增加。對LDL膽固醇的作用是相反的并且可以取決于化合物和/或血脂異常表型。由于這些原因，首次將這類化合物用于治療高甘油三酯血癥(即Fredrickson IV和V型)和/或混合型高脂血癥。
最初并非將PPARδ的活化報導(dǎo)為在調(diào)節(jié)葡萄糖或甘油三酯水平中有牽連(Berger等人，J.Biol.Chem.，(1999)，第274卷，第6718-6725頁)。隨后證實了PPARδ的活化導(dǎo)致dbldb小鼠中的HDL膽固醇水平較高(Leibowitz等人，F(xiàn)EBS Letters，(2000)，473，333-336)。此外，PPARδ激動劑在其施用于肥胖型成年抗胰島素性獼猴期間導(dǎo)致血清中HDL膽固醇顯著的劑量依賴性增加，而同時通過耗盡甘油三酯和胰島素降低了低密度LDL的水平(Oliver等人，PNAS，(2001)，98，5306-5311)。該出版物還證實，PPARδ的活化增加了結(jié)合膽固醇的ATP逆轉(zhuǎn)運蛋白的Al盒并誘導(dǎo)了對載脂蛋白A1具有特異性的膽固醇的流量。這些觀察結(jié)果共同提示，PPARδ的活化可用于治療和預(yù)防疾病和心血管狀態(tài)，包含動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥和混合型血脂異常癥(PCT公開號WO01/00603(Chao等))。
PPARγ受體的亞型在脂肪細(xì)胞分化程序的活化中有牽連，但在刺激肝中的過氧化物酶體增殖中沒有牽連。有兩種已知的PPARγ蛋白同工型PPARγ1和PPARγ2，其不同之處僅在于PPARγ2在氨基末端包含28個額外的氨基酸。用于人同種型的DNA序列由Elbrecht等人，BBRC，224，(1996)，431-437描述。在小鼠中，PPARγ2在脂肪細(xì)胞中特異性表達(dá)。Tontonoz等人，Cell，79，(1994)，1147-1156提供了證據(jù)表明PPAγ2的生理作用之一是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化。對核激素受體超家族的其它成員而言，PPARγ2通過與其它蛋白質(zhì)相互作用和與激素反應(yīng)元件結(jié)合、例如在反應(yīng)基因(response gene)的5′外側(cè)區(qū)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。PPARγ2反應(yīng)基因的實例有組織特異性P2脂肪細(xì)胞基因。盡管包含貝特類和脂肪酸的過氧化物酶體增殖物激活PPAR受體的轉(zhuǎn)錄活性，但是僅前列腺素J2衍生物被鑒定為可能的PPARγ亞型的天然配體，它還以高親和力結(jié)合抗糖尿病的噻唑烷二酮類物質(zhì)。
一般認(rèn)為格列酮類(glitazones)通過與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族的受體結(jié)合、通過控制與上述生物種屬相關(guān)的某些轉(zhuǎn)錄元件發(fā)揮其作用。參見Hulin等人，Current Pharm.Design，(1996)，2，85-102。特別地，PPARγ被歸為格列酮類胰島素敏化劑的主要分子靶標(biāo)。
多種作為PPAR激動劑的格列酮類化合物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療糖尿病。這些化合物有曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮，它們均為PPARγ的主要或?qū)Ｓ眉觿?br> 這表明，對具有不同PPARα、PPARγ和PPARδ活化程度的化合物的研究可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)有效降低甘油三酯和/或膽固醇和/或葡萄糖的藥物，為治療疾病如2型糖尿病、血脂異常癥、X綜合征(包含代謝綜合征，即葡萄糖耐量降低、抗胰島素性、高甘油三酯血癥和/或肥胖)、心血管疾病(包含動脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥提供了巨大的可能性。
已經(jīng)最廣泛研究的PPAR活性的組合為PPARα+γ組合(雙重激動劑)，尤其是tesaglitazar，以及α+γ+δ三重組合(PPAR全激動劑)。
盡管格列酮類可有益地治療NIDDM，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種與使用這些化合物相關(guān)的嚴(yán)重不良副作用。其中最為嚴(yán)重的是肝毒性，它已經(jīng)導(dǎo)致了一定數(shù)量的死亡。使用曲格列酮產(chǎn)生了最嚴(yán)重的問題，目前曲格列酮已經(jīng)因為毒性原因退市。
除了格列酮類的潛在肝毒性外，其它有害作用也已經(jīng)與PPARγ全激動劑相關(guān)，例如體重增加、貧血和水腫，這限制了它們的應(yīng)用(羅西格列酮、吡格列酮)。
由于使用格列酮類遇到了問題，所以多個實驗室的研究人員已經(jīng)研究了不屬于格列酮類且不含1，3-噻唑烷二酮種類、但是以不同程度(通過內(nèi)在能力、功能應(yīng)答的最大寬度或基因表達(dá)改變譜來測定)調(diào)節(jié)三種已知的PPAR亞型(一起或單獨)的PPAR激動劑類型。
因此，近期研究(參考文獻(xiàn)WO01/30343和WO02/08188)已經(jīng)揭示了某些化合物具有PPAR激動劑或部分激動劑特性，它們可用于治療2型糖尿病，并在心臟重量和體重方面的副作用降低。
本發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，它們是具有不同程度的PPARα和/或PPARδ活性的部分或完全PPARγ激動劑。
更具體而言，本發(fā)明涉及具有式(1)的基于苯基苯甲酸的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸和堿形成的可藥用加成鹽，
其中， R1表示-O-R′1或-NR′1R″1，其中R′1和R″1可以相同或不同，選自氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R2選自 -烷基、鏈烯基或炔基； -任選被取代的芳基烷基；和 -任選被取代的雜環(huán)基烷基； [遺漏]選自氧原子和硫原子；且 X、Y和Z可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)。
可以用于形成式(1)化合物的鹽的酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸。所得鹽例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽、2-萘磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
可以用于形成式(1)化合物的鹽的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。所得鹽例如為與下列形成的鹽金屬且尤其是堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(例如鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)，或者堿，例如氨或仲胺類或叔胺類(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或嗎啉)，或者堿性氨基酸或糖胺類(例如葡甲胺)或氨基醇類(例如3-氨基丁醇和2-氨基-乙醇)。
本發(fā)明尤其包括可藥用鹽，而且還包括能夠適宜分離或結(jié)晶式(1)化合物的鹽，例如使用手性胺類或手性酸類獲得的鹽。
可以使用的手性胺類的實例包括奎寧、番木鱉堿、(S)-1-(芐氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黃堿、(4S，5R)-(+)-1，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-唑烷、(R)-1-苯基-2-對甲苯基乙基-胺、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)、(-)-N-甲基麻黃堿、(+)-(2S，3R)-4-二甲基-氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)和(S)-α-甲基-芐胺或其兩種或多種的混合物。
可以使用的手性酸類的實例包括(+)-d-二-O-苯甲?；剖?、(-)-l-二-O-苯甲?；剖?、(-)-二-O，O′-對甲苯?；?l-酒石酸、(+)-二-O，O′-對甲苯酰基-d-酒石酸、(R)-(+)-蘋果酸、(S)-(-)-蘋果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽、(S)-(+)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(-)-2-苯基丙酸、d-(-)-扁桃酸、l-(+)-扁桃酸、d-酒石酸和l-酒石酸或其兩種或多種的混合物。
手性酸優(yōu)選選自(-)-二-O，O′-對甲苯?；?l-酒石酸、(+)-二-O，O′-對甲苯?；?d-酒石酸、(R)-(-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽、(S)-(+)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽、d-酒石酸和L-酒石酸或其兩種或多種的混合物。
如果合適的話，本發(fā)明還包括式(1)化合物的可能的旋光異構(gòu)體，特別是立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及任意比例的旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物。
根據(jù)取代基的性質(zhì)，式(1)化合物還可以為各種互變異構(gòu)形式，它們單獨或作為其兩種或多種的任意比例的混合物也包括在本發(fā)明中。
上述式(1)化合物還包括這些化合物的前藥。
術(shù)語“前藥”指一旦施用于患者即以化學(xué)和/或生物方式被活體轉(zhuǎn)化成式(1)化合物的化合物。
在上文定義的式(1)化合物中，術(shù)語“烷基”指基于直鏈或支鏈烴的鏈，含有1-10個碳原子、較好地是含有1-6個碳原子、例如1-4個碳原子。
烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基-丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基-辛基和7，7-二甲基辛基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基。
作為本發(fā)明的式(1)化合物的取代基存在的烷基可以任選被一個或多個選自以下的化學(xué)基團(tuán)取代 -鹵素原子； --O-烷基； -芳基； -環(huán)烷基；和 -雜環(huán)基。
術(shù)語“烷氧基”指烷基-O-，其中術(shù)語“烷基”具有上文所定義的所有特征。
術(shù)語“芳基烷基”指如下定義的基團(tuán)其中烷基部分如上文所定義，且芳基部分指含有6至18個碳原子、優(yōu)選6至10個碳原子的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族基團(tuán)?？商峒暗姆蓟ū交⑤粱?、蒽基和菲基。
術(shù)語“鏈烯基”指基于直鏈或支鏈烴的、含有一個、兩個或多個雙鍵形式的不飽和狀態(tài)的鏈，含有2-10個碳原子、優(yōu)選2-8個碳原子、有利地是2-6個碳原子，所述的鏈任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素原子和三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基團(tuán)。
可以提及的鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁-2-烯基、戊烯基和己烯基。
術(shù)語“炔基”指基于直鏈或支鏈烴的、含有一個、兩個或多個三鍵形式的不飽和狀態(tài)的鏈，含有2-10個碳原子、優(yōu)選2-8個碳原子、有利地是2-6個碳原子，所述的鏈任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素原子和三氟甲基、三氟-甲氧基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基團(tuán)。
可以提及的炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁-2-炔基、戊炔基和己炔基。
在本發(fā)明中，環(huán)烷基意旨基于環(huán)烴的含有4-9個碳原子、優(yōu)選5、6或7個碳原子、有利地是5或6個碳原子的基團(tuán)，任選包含一個或多個雙鍵和/或三鍵形式的不飽和狀態(tài)，所述的環(huán)烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素原子和烷基、鏈烯基、炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、羧基和氧代基團(tuán)。
環(huán)烷基的優(yōu)選的實例為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基和環(huán)庚二烯基。
除非另有指示，雜環(huán)基烷基的雜環(huán)部分為含有一個或多個通常選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和、不飽和或芳香族5-至8-元雜環(huán)基團(tuán)，任選為氧化形式(當(dāng)為S和N時)，以及任選存在一個或多個雙鍵形式的不飽和態(tài)。如果它們是完全不飽和的，則雜環(huán)基團(tuán)是芳香性的或稱為雜芳基。
優(yōu)選構(gòu)成雜環(huán)的單環(huán)中至少一個包含1至4個內(nèi)環(huán)雜原子，較好地是1-3個雜原子。
優(yōu)選雜環(huán)包括一個或多個各自為5-至8-元的單環(huán)。
5-至8-元單環(huán)芳族雜環(huán)基的實例為通過除去氫原子衍生自芳族雜環(huán)的雜芳基，例如衍生自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、異唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、唑、吡唑、二唑、三唑和噻二唑。
可以提及的優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、唑基、噻唑基和噻吩基。
其中各單環(huán)為5-至8-元的雙環(huán)雜芳基的實例選自吲嗪、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪類(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
可以提及的優(yōu)選的雜芳基包括喹啉基、吡啶基、苯并噻唑基和三唑基。
其中各單環(huán)為5-至8-元的三環(huán)雜芳基例如選自吖啶、吩嗪和咔唑。
飽和或不飽和5-至8-元單環(huán)雜環(huán)分別為上述芳族雜環(huán)的飽和或不飽和衍生物。
更具體地說，可以提及的有嗎啉、哌啶、噻唑烷、唑烷、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷、異唑烷、咪唑烷和吡唑烷。
如果上述定義的基團(tuán)通過“任選被取代”進(jìn)行限定，則它們可以含有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯乙烯基，以及含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)，任選被一個或多個如下定義的基團(tuán)T取代；基團(tuán)Het-CO-，其中Het表示如上定義的芳族雜環(huán)基團(tuán)，任選被一個或多個基團(tuán)T取代；C1-C6亞烷基鏈；C1-C6亞烷二氧基鏈；硝基；氰基；(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷氧羰基-A-，其中A表示(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞鏈烯基或鍵；(C3-C10)環(huán)烷基；三氟甲氧基；二(C1-C10)烷基氨基；(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團(tuán)T取代的(C6-C18)芳基；(C6-C18)芳基(C1-C10)烷氧基(CO)n-，其中n是0或1且芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳氧基-(CO)n-，其中n是0或1且芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳基硫基，其中芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳基氧基(C1-C10)烷基(CO)n-，其中n是0或1且芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和或不飽和5-至8-元單環(huán)雜環(huán)基雜環(huán)基烷基，任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳基羰基，任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳基羰基-B-(CO)n-，其中n是0或1；B表示(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基且芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；(C6-C18)芳基-C-(CO)n-，其中n是0或1，C表示(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基且芳基任選被一個或多個基團(tuán)T取代；與如上所定義的飽和或不飽和雜環(huán)稠合的(C6-C18)芳基，任選被一個或多個基團(tuán)T取代；和(C2-C10)炔基。
T選自鹵素原子；(C6-C18)芳基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(C6-C18)芳基；硝基；羧基；(C1-C6)烷氧基羧基；且如果T取代飽和或不飽和雜環(huán)，則其可以表示氧代基；或者T表示(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基羰基((C1-C6)烷基)n-，其中n為0或1。
術(shù)語“鹵素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，優(yōu)選氟或氯。
在式(1)化合物中，優(yōu)選其中R1表示-O-R′1的那些，最優(yōu)選其中R1表示-O-R′1且R′1為氫原子或烷基的那些。
本發(fā)明的第一組優(yōu)選的化合物包括具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽 R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基； X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)；且 Z選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基。
本發(fā)明的另一組甚至更優(yōu)選的化合物包括具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽 R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子和烷基； R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基； X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)；且 Z選自氫原子和鹵素原子。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選的化合物包括具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽 R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子、甲基和乙基； R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基； X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、氟原子、氯原子、甲基和甲氧基；或者X和Y與載有它們的碳原子一起形成環(huán)戊烯酮環(huán)；且 Z選自氫原子、氟原子和氯原子。
上文式(1)化合物中定義的基團(tuán)上的可能的取代基優(yōu)選選自鹵素原子，優(yōu)選氟和/或氯，以及甲基、乙基、甲氧基、苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
雜環(huán)優(yōu)選選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、唑烷基、噻唑基、二唑基和唑基。
更具體而言，優(yōu)選的式(1)化合物選自 4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸； 4-[1-氧代-6-(4-三氟甲基芐氧基)茚滿-5-基]苯甲酸； 4-[6-(2-氟芐氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸； 5′-甲氧基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)聯(lián)苯基-4-甲酸； 5′-甲基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)聯(lián)苯基-4-甲酸； 4-[6-(5-甲基異唑-3-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸； 4-[6-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸； 4-[1-氧代-6-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基甲氧基)茚滿-5-基]苯甲酸；和 4-[6-(5-甲基-3-苯基異唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸； 其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含藥物有效量的如上定義的至少一種式(1)化合物與一種或多種可藥用載體。
這些組合物可以以速釋或控釋的片劑、凝膠膠囊或顆粒的形式經(jīng)口服施用，以可注射溶液形式經(jīng)靜脈內(nèi)施用，以粘合透皮裝置形式經(jīng)透皮施用，或者以溶液、霜劑或凝膠形式局部施用。
口服施用的固體組合物如下制備向活性成分中添加填充劑以及酌情添加粘合劑、崩解劑、潤滑劑、染料或矯味強(qiáng)化劑，并將混合物制成片劑、包衣片劑、顆粒、粉劑或膠囊。
填充劑的實例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅，粘合劑的實例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。染料可以為允許用于藥劑的任意染料。矯味強(qiáng)化劑的實例包括可可粉、草本形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。不言而喻，可以用糖、明膠等給片劑或顆粒適當(dāng)包衣。
包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的可注射形式可以酌情如下制備將所述化合物與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助懸劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、張力劑和/或防腐劑混合，按照標(biāo)準(zhǔn)方法將混合物轉(zhuǎn)化成用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的形式。可以酌情將所獲得的注射形式通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行冷凍干燥。
助懸劑的實例包括甲基纖維素、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠粉、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。
增溶劑的實例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、煙酰胺、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
此外，穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和醚，防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式(1)化合物在制備用于預(yù)防或治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
用于預(yù)防或治療由PPAR活性調(diào)節(jié)導(dǎo)致或與此相關(guān)的疾病、病癥或狀態(tài)的本發(fā)明化合物的有效施用劑量和劑量學(xué)取決于多種因素，例如激動劑性質(zhì)、患者的尺寸、治療的預(yù)期目的、所治療病癥的性質(zhì)、所用的具體藥物組合物和治療醫(yī)生的觀察和結(jié)論。
例如，就口服給藥如片劑或凝膠膠囊而言，式(1)化合物的可能的適宜劑量為約0.1mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天、優(yōu)選約0.5mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天、更優(yōu)選約1mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天、更優(yōu)選約2mg/kg體重/天至約5mg/kg體重/天的活性物質(zhì)。
如果考慮10kg和100kg的代表性體重來解釋可以使用和如上所述的口服日劑量范圍，則式(1)化合物的適宜劑量將為每天約1-10mg和1000-10000mg、優(yōu)選每天約5-50mg和500-5000mg、更優(yōu)選每天約10.0-100.0mg和100.0-1000.0mg、甚至更優(yōu)選每天約20.0-200.0mg和約50.0-500.0mg的活性物質(zhì)、包含優(yōu)選化合物。
這些劑量范圍代表了對指定患者而言每天活性物質(zhì)的總量。每天施用劑量的施用次數(shù)可以作為藥代動力學(xué)和藥理學(xué)因素、例如活性物質(zhì)的半衰期(它反映了其分解代謝率和清除率以及所述活性物質(zhì)在患者血漿或其它體液中達(dá)到的和治療功效所需的最低和最佳水平)的函數(shù)在寬范圍內(nèi)變化。
在決定日施用次數(shù)和每次應(yīng)施用的活性物質(zhì)的量時還應(yīng)當(dāng)考慮多個其它因素。在這些其它因素中有所治療患者的個體反應(yīng)，但不限于此。
本發(fā)明還涉及由式(2)化合物制備式(1)化合物的通用方法
其中X、Y和Z如上定義， 使式(2)化合物接受式(3)硼酸的作用，該反應(yīng)在如下條件下進(jìn)行在催化劑如鈀(II)鹽、如雙(三環(huán)己基膦)氯化鈀(II)的存在下，在氫氧化和磷酸三鈉的存在下，在極性質(zhì)子介質(zhì)如水中，任選在助溶劑如四氫呋喃的存在下；
得到式(4)化合物
其中X、Y和Z如上定義， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如在路易斯酸如三氯化鋁的存在下，將式(4)化合物中的甲氧基轉(zhuǎn)化為醇官能團(tuán)，得到式(5)化合物
其中X、Y和Z如上定義， 然后，根據(jù)常規(guī)方法，例如在四氫呋喃中，在強(qiáng)酸如硫酸的存在下，采用其中RA表示含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的式RA-OH醇如甲醇進(jìn)行酯化以保護(hù)酸官能團(tuán)，得到式(6)的酯
其中RA、X、Y和Z如上定義， 然后使式(6)化合物接受式Hal-R2鹵化物的作用，其中Hal表示鹵素原子，有利地為氯、溴或碘，優(yōu)選為氯，且R2如上定義；該反應(yīng)在如下條件下進(jìn)行在堿、如堿金屬碳酸鹽、如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，任選在激活劑、如堿金屬鹵化物、如碘化鉀的存在下，在極性質(zhì)子惰性介質(zhì)、如丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中， 得到式(7)化合物，
其中RA、R2、X、Y和Z如上定義， 然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法除去式(7)化合物的保護(hù)基RA，得到式(1OH)的酸
其為其中R1表示羥基的式(1)化合物的一種特定情況，以及 任選將酸同樣根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行酯化或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，得到一類其中R1不是羥基的式(1)化合物。
應(yīng)當(dāng)理解，如果R表示烷基，則上述式(7)化合物構(gòu)成本發(fā)明的式(1)化合物的一部分。
如果希望得到該化合物，則將酸官能團(tuán)去保護(hù)、然后進(jìn)行酯化的步驟是多余的。
根據(jù)一種變體，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法由上文定義的式(2)化合物獲得的式(2a)化合物，其中X、Y和Z如上定義，
可以如下作為形成式(1)化合物的原料化合物首先在上文定義的鹵化物Hal-R2的作用下引入R2，或者在醇OH-R2的作用下引入R2，該作用在膦存在下進(jìn)行，得到式(8)中間體
其中R2、X、Y和Z如上定義， 然后在式(9)有機(jī)金屬試劑的作用下取代溴原子，
其中Hal表示鹵素原子，例如氯、溴或碘，優(yōu)選碘，M表示金屬，優(yōu)選鋅，且RA如上定義，并且表示例如乙基， 從而在E.Negi-shi等人，J.Org.Chem.，42，(1977)1821)所述的操作條件下，例如在極性溶劑、優(yōu)選二甲基甲酰胺中，在催化劑如雙(三苯膦)氯化鈀(II)的存在下，得到上述定義的式(7)化合物，然后得到式(1OH)的酸，和任選得到相應(yīng)的酯和酰胺，如上所定義。
其中R1表示OH的式(1)化合物可有利地如下獲得使其中R1表示烷氧基的相應(yīng)的式(1)化合物皂化，或者以其中R表示烷基的式(7)化合物為原料。皂化可以通過堿作用進(jìn)行，所述的堿例如是選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀的無機(jī)堿。堿的摩爾用量通常為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-12當(dāng)量，這取決于所選擇的堿的強(qiáng)度。
該反應(yīng)優(yōu)選在極性質(zhì)子型溶劑中進(jìn)行，更優(yōu)選在低級(C1-C4)鏈烷醇和水的混合物、例如乙醇與水的混合物或甲醇與水的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度有利地為35℃-120℃，較好地為40℃-100℃，例如50℃至回流溫度。
在上述方法中，應(yīng)當(dāng)理解，操作條件可以根據(jù)所期望制備的式(1)化合物中各種取代基的不同而顯著改變。這類變通和改變是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的，例如從科學(xué)綜述、專利文獻(xiàn)、化學(xué)文摘和計算機(jī)數(shù)據(jù)庫、包括國際互聯(lián)網(wǎng)獲得。類似地，原料可自商業(yè)途徑獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易找到的合成、例如從上述的各種出版物和數(shù)據(jù)庫找到的合成來獲得。
另一方面，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于分離和/或純化異構(gòu)體的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，以式(1)化合物的外消旋混合物為原料獲得式(1)化合物的旋光異構(gòu)體。還可以通過具有旋光活性的起始化合物進(jìn)行立體選擇性合成或者通過分離或重結(jié)晶式(1)化合物的具有旋光活性的鹽來直接獲得旋光異構(gòu)體，所述的具有旋光活性的鹽使用手性胺類或手性酸類獲得。
類似地，按照本領(lǐng)域常用的操作技術(shù)，可容易地由式(1)化合物獲得可能的與酸或堿形成的可藥用加成鹽以及可能的氧化物形式、特別是N-氧化物。
下列實施例解釋了本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明。在這些實施例和質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)(300MHz NMR)中，使用如下縮寫s表示單峰；d表示雙峰；t表示三重峰；q表示四重峰；o表示八重峰；m表示復(fù)雜的多重峰?；瘜W(xué)位移δ以ppm表示。
實施例 實施例14-{6-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基]-1-氧代茚滿-5-基}苯甲酸甲酯 步驟1 將雙(三環(huán)己基膦)氯化鈀(II)和氫氧化(0.194ml；4mmol)的混合物攪拌5分鐘。反應(yīng)高度放熱，黃色介質(zhì)變?yōu)楹谏Ｈ缓髮⒔橘|(zhì)加入Na3PO4·10H2O(22.8g；58.78mmol)在水(37ml)中的溶液中。然后將所得混合物于室溫攪拌5分鐘，然后加入5-溴-6-甲氧基茚滿-1-酮(9.64g；40mmol)、4-羧基苯基硼酸(6.64g；40mmol)和四氫呋喃(THF)(74ml)。將反應(yīng)介質(zhì)回流攪拌19小時。冷卻，用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(8.0g；71％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.7(dd，J＝6.5，4.8Hz，2H)3.1(m，2H)3.8(s，3H)7.3(s，1H)7.5(s，1H)7.6(m，2H)8.0(m，2H)12.9(s，1H). 步驟2 將步驟1所得的化合物(200mg；0.708mmol)和三氯化鋁(0.233g；1.75mmol)在甲苯(4ml)中的混合物回流攪拌15分鐘。將所得棕色溶液冷卻至室溫，然后倒在冰上。濾出不溶性物質(zhì)(110mg)，然后將介質(zhì)用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到另外的46mg產(chǎn)物(79％總產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.6(m，2H)3.0(m，2H)7.1(s，1H)7.5(s，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，2H)10.1(s，1H)13.0(s，1H). LC/MSES-267.3. 步驟3 將步驟2所得的化合物(130mg；0.48mmol)、甲醇(5ml)、THF(1ml)和濃硫酸(13μl)的混合物回流攪拌。將介質(zhì)倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到棕色固體(140mg)。經(jīng)快速硅膠色譜法純化(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到黃色固體(100mg；74％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.8(m，2H) 3.1(m，2H)4.0(s，3H)5.3(s，1H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)7.6(d，J＝7.6Hz，2H)8.2(d，J＝7.2Hz，2H). LC/MSES-281.3. 步驟4 將步驟3所得的化合物(100mg；0.354mmol)、丙酮(5ml)、碳酸銫(127mg；0.39mmol)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噻唑(91mg；0.373mmol)的混合物于55℃攪拌9小時。
將介質(zhì)濃縮至干，然后加入水中，用二氯甲烷萃取。將棕色蒸發(fā)殘余物(0.126g)經(jīng)快速硅膠色譜法純化(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(57mg；31％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.0(s，3H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.4(m，4H)7.7(m，2H)7.9(m，2H)8.1(m，2H). LC/MSES+490.1492.1. 實施例24-{6-[2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基]-1-氧代茚滿-5-基}-苯甲酸 將實施例1的化合物(57mg；0.116mmol)、甲醇(2.5ml)、THF(5ml)、1N氫氧化鈉水溶液(0.15ml；0.15mm0l)和水(1.75ml)的混合物回流攪拌2小時。將介質(zhì)倒入水中，然后用乙醚萃取。將母液用濃鹽酸酸化。用乙醚萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)，得到黃色固體(20mg)，將其經(jīng)快速硅膠色譜法純化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到所需產(chǎn)物(13mg；23％產(chǎn)率)。
LC/MSES-474.3 476.3 ES+476.3 478.2(一個氯原子). 實施例34-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸乙酯 步驟1 將5-溴-6-羥基茚滿-1-酮(3.0g；13.2mmol)、丙酮(150ml)、碳酸銫(4.8g；14.7mmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑(10.95g；52.7mmol)的混合物回流攪拌6小時。將介質(zhì)倒入水中。抽濾所形成的沉淀，然后用乙醚洗滌(4.67g；90％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.5(s，3H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)5.1(s，2H)7.4(s，1H)7.4(m，3H)7.7(s，1H)8.0(m，2H). 步驟2 將步驟1所得的化合物(1.2g；3.01mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(90mg)在二甲基甲酰胺(DMF)(16ml)中的混合物溫?zé)嶂?33℃，然后滴加0.5N 4-(乙氧基羰基)苯基碘化鋅的THF溶液(7.3ml；3.65mmol)。將介質(zhì)于室溫攪拌過夜，然后倒入水與乙酸乙酯的混合物中。經(jīng)Hyflo過濾后，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到糊狀橙色固體，將其在乙醚中研磨。抽濾分散了的沉淀(704mg)。經(jīng)快速硅膠色譜法純化(20/80庚烷/二氯甲烷)，得到所需產(chǎn)物(380mg；27％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.2(s，3H)2.8(m，2H)3.1(m，2H)4.4(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)7.4(m，4H)7.5(s，1H)7.6(m，2H)8.0(m，2H)8.0(m，2H). 實施例44-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]-苯甲酸 將實施例3所得的化合物(1.7g；3.64mmol)、甲醇(42ml)、THF(85ml)、1N氫氧化鈉水溶液(3.4ml；3.4mmol)和水(42ml)的混合物回流攪拌1.25小時。將介質(zhì)冷卻，倒入水中，然后用濃鹽酸酸化。用二氯甲烷萃取并經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮，得到淺褐色固體(1.56g)。進(jìn)行快速硅膠色譜法(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到所需產(chǎn)物(954mg；60％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.4(s，3H)2.7(m，2H)3.1(m，2H)5.1(s，2H)7.5(m，8H)7.9(m，4H) LC/MSES+440.1. 實施例55′-氟-2′-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]-聯(lián)苯基甲酸乙酯 步驟1 向2-溴-4-氟苯酚(0.5g；2.61mmol)、三苯膦(0.752g；2.87mmol)和2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.858g；2.87mmol)在甲苯(10ml)中的預(yù)加熱至54℃的混合物中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.504ml；2.54mmol)在甲苯(10ml)中的溶液。將變?yōu)榧t色的反應(yīng)介質(zhì)于54℃另外攪拌1小時。將溶劑濃縮至干，將蒸發(fā)殘余物經(jīng)快速硅膠色譜法純化(85/15庚烷/乙酸乙酯)。得到0.8g所需產(chǎn)物(81％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm2.4(s，3H)3.0(t，J＝6.4Hz，2H)4.3(t，J＝6.4Hz，2H)6.9(m，2H)7.3(m，1H)7.4(m，3H)8.0(m，2H). 步驟2 將4-(乙氧基羰基)苯基碘化鋅(14ml；7mm0l)在THF中的0.5N溶液滴加至步驟1所得的化合物(0.8g；2.126mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(142mg)在DMF(34ml)中的混合物中。將溫度升至27℃。將介質(zhì)回流3小時，然后倒入水中。將介質(zhì)用乙醚和乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到棕色油(1.7g)。經(jīng)快速硅膠色譜法純化(90/10庚烷/乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(0.128mg；14％產(chǎn)率)。
LC/MSES+446.4。
實施例65′-氟-2′-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]聯(lián)苯基-甲酸 將實施例5所得的化合物(0.128g；0.287mmol)、甲醇(2.5ml)、THF(5ml)、1N氫氧化鈉水溶液(0.37ml；0.37mmol)和水(2.5ml)的混合物回流加熱1小時。然后將介質(zhì)冷卻，倒入水中。用乙醚萃取后，將水相用濃鹽酸酸化。將所形成的白色沉淀加入乙酸乙酯中。蒸發(fā)，得到淺褐色固體(76mg；63％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.1(s，3H)2.9(t，J＝6.0Hz，2H)4.3(t，J＝6.0Hz，2H)7.2(m，3H)7.5(m，5H)7.9(m，4H)13.0(s，1H). LC/MSES+418.3. 化合物7至48按照類似于上文實施例1至6的化合物的制備方案來制備。
化合物7至48的結(jié)構(gòu)列于下表1中 表1 化合物7至48的結(jié)構(gòu)
所合成的產(chǎn)物7-48的分析結(jié)果如下表2所示，在該表中 -M表示化合物的理論摩爾質(zhì)量； -NMR表示通過在300MHz磁共振得到的質(zhì)子的化學(xué)位移δ(以ppm計)； -LC/MS表示聯(lián)合質(zhì)譜-液相色譜法的分析結(jié)果。
-表2- 結(jié)果 按照Lehmann等所述的技術(shù)對PPAR活化進(jìn)行測定(J.Biol.Chem.，270，(1995)，12953-12956)。
采用嵌合蛋白PPARγ-Gal4的表達(dá)載體和采用允許置于包含Gal4反應(yīng)元件的啟動子的控制下的熒光素酶基因表達(dá)的“報道基因”質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染CV-1細(xì)胞(猴腎細(xì)胞)。
將細(xì)胞接種在96-孔微量培養(yǎng)板中，使用報道基因質(zhì)粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARγ-Gal4)的表達(dá)載體的市售試劑進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。孵育4小時后，將完全培養(yǎng)基(包含10％胎牛血清)加入各孔中。24小時后，除去培養(yǎng)基，代替以包含測試產(chǎn)物的完全培養(yǎng)基。使產(chǎn)物與細(xì)胞接觸18小時。然后將細(xì)胞溶解，使用發(fā)光計測定熒光素酶活性。然后通過產(chǎn)物所誘導(dǎo)的報告基因表達(dá)的活化計算PPARγ活化因子(相對于未接受產(chǎn)物的對照細(xì)胞)。
在沒有PPARγ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(僅表達(dá)Gal4的載體)的存在下，在激動劑存在下所測定的熒光素酶活性為0。
使用30μM濃度對PPARγ獲得下列反式激活結(jié)果。

反式激活試驗 采用嵌合蛋白Gal-4-PPARγ表達(dá)的反式激活試驗還能夠確定激動劑在該系統(tǒng)中是作為“完全”激動劑還是作為“部分”激動劑起作用。
如果誘導(dǎo)比“完全”激動劑羅西格列酮弱的反應(yīng)、即具有較低的功效，則該激動劑在該系統(tǒng)中為“部分”激動劑。具體而言，在我們的系統(tǒng)中，采用部分激動劑平臺所獲得的反式激活為羅西格列酮平臺的最大反應(yīng)(功效)的20％至50％。

權(quán)利要求
1.式(1)化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽
其中，
R1表示-O-R′1或-NR′1R″1，其中R′1和R″1可以相同或不同，選自氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；
R2選自
-烷基、鏈烯基或炔基；
-任選被取代的芳基烷基；和
-任選被取代的雜環(huán)基烷基；
[遺漏]選自氧原子和硫原子；且
X、Y和Z可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽，具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；
R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)；且
Z選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基。
3.上述權(quán)利要求任一項的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽，具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子和烷基；
R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、鹵素原子、烷基和烷氧基；或者X和Y和載有它們的碳原子一起形成含有酮官能團(tuán)的5-元環(huán)；且
Z選自氫原子和鹵素原子。
4.上述權(quán)利要求任一項的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽，具有一個或多個單獨地或作為它們中一個、若干個或全部的組合采用的下述特征，
R1表示-O-R′1，R′1選自氫原子、甲基和乙基；
R2選自烷基、任選被取代的芐基和任選被取代的雜環(huán)基烷基；
X和Y可以相同或不同，彼此獨立地選自氫原子、氟原子、氯原子、甲基和甲氧基；或者X和Y與載有它們的碳原子一起形成環(huán)戊烯酮環(huán)；且
Z選自氫原子、氟原子和氯原子。
5.上述權(quán)利要求中任一項的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽，其特征在于式(1)化合物的基團(tuán)的取代基選自鹵素原子，優(yōu)選氟和/或氯，以及甲基、乙基、甲氧基、苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.上述權(quán)利要求中任一項的化合物、其可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽，其特征在于雜環(huán)基選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、三唑基、唑烷基、噻唑基、二唑基和唑基。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自
4-[6-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(4-三氟甲基芐氧基)茚滿-5-基]苯甲酸；
4-[6-(2-氟芐氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸；
5′-甲氧基-2′-(5-甲基-2-苯基坐-4-基甲氧基)聯(lián)苯基-4-甲酸；
5′-甲基-2′-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲氧基)聯(lián)苯基-4-甲酸；
4-[6-(5-甲基異唑-3-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸；
4-[6-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，31三唑-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸；
4-[1-氧代-6-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基甲氧基)茚滿-5-基]苯甲酸；和
4-[6-(5-甲基-3-苯基異坐-4-基甲氧基)-1-氧代茚滿-5-基]苯甲酸；
這些化合物可能的旋光異構(gòu)體、氧化物形式和溶劑化物以及與酸或堿形成的可藥用加成鹽。
8.由式(2)化合物制備權(quán)利要求1-7任一項的化合物的方法
其中X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
使式(2)化合物接受式(3)硼酸的作用，該反應(yīng)在催化劑存在下、在氫氧化
和磷酸三鈉的存在下、在極性質(zhì)子介質(zhì)中進(jìn)行；
得到式(4)化合物
其中X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
將式(4)化合物中的甲氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為醇官能團(tuán)，得到式(5)化合物
其中X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
然后，在強(qiáng)酸存在下，采用其中RA表示含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的式RA-OH醇進(jìn)行酯化以保護(hù)酸官能團(tuán)，得到式(6)的酯
其中RA、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
然后使式(6)化合物接受式Hal-R2鹵化物的作用，其中Hal表示鹵素原子，且R2如權(quán)利要求1中定義；該反應(yīng)在堿存在下、任選在激活劑的存在下、在極性質(zhì)子惰性介質(zhì)中進(jìn)行，
得到式(7)化合物，
其中R2、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，且RA如上定義，
然后除去式(7)化合物的保護(hù)基RA，得到式(1OH)的酸
其為其中式(1)化合物的一種特定情況，R1表示羥基，以及
任選將酸酯化或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，得到一類其中R1不是羥基的式(1)化合物。
9.由式(2)化合物制備權(quán)利要求1-7任一項的化合物的方法
其中X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
式(2)化合物接受鹵化物Hal-R2的作用，其中Hal表示鹵素原子且R2如權(quán)利要求1中定義，或者接受醇OH-R2的作用，其中R2如權(quán)利要求1中定義，該作用在膦存在下進(jìn)行，得到式(8)中間體
其中R2、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，
然后在式(9)有機(jī)金屬試劑的作用下取代溴原子，
其中Hal表示鹵素原子，M表示金屬，且RA表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
從而得到式(7)化合物，
其中R2、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義，且RA如上定義，
然后除去式(7)化合物的RA保護(hù)基，得到式(1OH)的酸，
它是式(1)化合物的一種特定情況，其中R1表示羥基，以及
將酸任選酯化或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，形成一類其中R1不是羥基的式(1)化合物。
10.藥物組合物，包含藥物有效量的權(quán)利要求1-7任一項的或通過權(quán)利要求8或9的方法獲得的至少一種式(1)化合物和一種或多種可藥用載體。
11.權(quán)利要求1-7任一項的或通過權(quán)利要求8或9的方法獲得的式(1)化合物在制備用于預(yù)防或治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
其中R1、R2、X、Y和Z如本說明書中定義的式(1)化合物、這些化合物的制備方法、其在治療血脂異常癥、動脈粥樣硬化和糖尿病中的用途以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07D249/04GK101098844SQ200580046535
公開日2008年1月2日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者M·布呂內(nèi), N·阿杰, V·居亞爾-當(dāng)格瑞蒙, F·孔塔爾 申請人:默克專利有限公司