專利名稱：可用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)的新苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物、包含它們的藥用組合物及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途。更尤其是，本發(fā)明化合物可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)；用作雄性避孕藥和/或雄性性功能促進(jìn)劑。
背景技術(shù)：
雄激素是動(dòng)物促蛋白合成甾體類激素，它可控制肌肉和骨質(zhì)及生殖系統(tǒng)成熟、第二性征發(fā)育和維持雄性生育力。在婦女中，睪酮在大多數(shù)靶組織中轉(zhuǎn)化為雌激素，但雄激素本身可對(duì)正常婦女生理例如腦產(chǎn)生作用。在血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素是睪酮，它是組織例如睪丸和垂體中的有效化合物。在前列腺和皮膚中，通過(guò)5α-還原酶作用，睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)。DHT是比睪酮更有效的雄激素，因?yàn)樗c雄激素受體結(jié)合更牢固。
如同所有甾體激素一樣，雄激素與靶組織細(xì)胞內(nèi)的特異性受體結(jié)合，在該情況下為雄激素受體。它是核受體轉(zhuǎn)錄因子家族的成員。雄激素與受體的結(jié)合將它激活，并導(dǎo)致它與靶基因相鄰的DNA結(jié)合部位結(jié)合。在該處，它與輔激活蛋白和堿性轉(zhuǎn)錄因子相互作用以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因此，通過(guò)其受體，雄激素導(dǎo)致細(xì)胞中的基因表達(dá)改變。這些改變最終影響代謝產(chǎn)量、細(xì)胞分化和增殖，其結(jié)果可反映在靶組織生理中。
盡管臨床上應(yīng)用雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑已有些時(shí)日，但甾體(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非甾體(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp776-784)化合物具有與它們的藥理學(xué)參數(shù)相關(guān)的明顯傾向性，包括男性乳房發(fā)育癥、乳房觸痛和肝毒性。此外，在使用香豆素進(jìn)行抗凝血治療的患者中出現(xiàn)藥物-藥物相互作用。最后，對(duì)苯胺過(guò)敏的患者可通過(guò)非甾體類抗雄激素類藥物的代謝物得到改善。
雄激素受體的非甾體激動(dòng)劑和拮抗劑可用于治療各種疾病和病癥。更尤其是，雄激素受體激動(dòng)劑可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、婦女多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體拮抗劑可用于雄性避孕、提高雄性性功能和治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其它病癥。
盡管如此，對(duì)雄激素受體的小分子非甾體激動(dòng)劑和/或拮抗劑仍然存在需求。我們現(xiàn)描述作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的新型系列苯并咪唑衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中RA和RB獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RA和RB與它們鍵合的氮原子一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中X選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC選自氫或C1-4烷基；其中R7選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中各RD獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)X為O或NRC時(shí)，則R6不為C2-4烯基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE選自氫或C1-4烷基；R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF選自氫或C1-4烷基；條件是R2或R3中至少一個(gè)不為氫；a為0-1的整數(shù)；
R4選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C(O)-R8；其中R8選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R5選自氫、鹵素、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-CH2-芳基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；其中RG和RH獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結(jié)合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中Y選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK選自氫或C1-4烷基；其中R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；其中RM選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)Y為O或NRK時(shí)，則R9不為C2-4烯基；條件是當(dāng)R4為氫，R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫，且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R2為-O-C1-4烷基；R3為氫；R4為氫；R5為氫時(shí)；則R6不為-CH2-苯基，其中苯基被-O-C1-4烷基取代；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫，a為0，R4為氫，R5為氫時(shí)；則R6不為-CH2-(苯并咪唑基)，其中苯并咪唑基被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中RA和RB獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RA和RB與它們鍵合的氮原子結(jié)合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中X選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC選自氫或C1-4烷基；其中R7選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中各RD獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)X為O或NRC時(shí)，則R6不為C2-4烯基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE選自氫或C1-4烷基；R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF選自氫或C1-4烷基；條件是R2或R3中至少一個(gè)不為氫；a為0-1的整數(shù)；R10選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-O-C(O)-R8；其中R8選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R11選自氫和鹵素；或者，R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-、C＝N(OH)或-C＝N(O-C1-4烷基)；R12選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中芳基或雜芳基(在-CH2-芳基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；其中RG和RH獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結(jié)合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中Y選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK-、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK-、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK選自氫或C1-4烷基；其中R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；其中RM選自氫或C1-4烷基；
條件是當(dāng)Y為O或NRK時(shí)，則R9不為C2-4烯基；條件是當(dāng)R1為-CH2-苯基，其中苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2為甲基；R3為甲基；a為0；R10為氫；R11為氫時(shí)；則R12不為-CH2-苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為-CH2-苯基，其中苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2和R3選擇為(H和氟)、(氟和H)、(甲基、甲基)或(H和三氟甲基)；a為0-1的整數(shù)；R10為氫；R11為氫時(shí)；則R12不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫或C1-4烷基；a為0；R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-，R2或R3中一個(gè)為氫，且R2或R3中另一個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或硝基時(shí)，則R12不為C1-4烷基、被一個(gè)鹵素取代的C1-4烷基或芐基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為-CH2-苯基；a為0；R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-，R2為氫；R3為硝基時(shí)，則R12不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R2為-O-C1-4烷基，R3為-O-C1-4烷基；R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-時(shí)；則R12不為芐基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；a為0；R2為-O-C1-4烷基；R3為-O-C1-4烷基；R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-時(shí)，則R12不為芐基，其中芐基被鹵素取代。
本發(fā)明的示例是藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和本文中所述任何化合物。本發(fā)明的示例是藥用組合物，該組合物由本文中所述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。本發(fā)明的示例是制備藥用組合物的方法，該方法包括將本文中所述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的示例是在有需要的患者中治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病和病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的本文中所述任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是在有需要的患者中治療雄激素受體調(diào)節(jié)的病癥或用于雄性避孕的方法，此類病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥；該方法包括給予患者有效量的本文中所述任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文中所述任何化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在有需要的患者中治療以下病癥(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發(fā)，(e)神經(jīng)性厭食癥，(f)乳腺癌，(g)痤瘡，(h)AIDS，(i)惡病質(zhì)；用于(j)雄性避孕，或用于(k)提高雄性性功能。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物和式(II)化合物 其中R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、R10、R11和R12定義同本文，它們可用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)；用作雄性避孕藥和/或雄性性功能促進(jìn)劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，某些式(I)化合物可能是相應(yīng)式(II)化合物的代謝物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，某些變量(例如R1、R2、R3、a等)出現(xiàn)在式(I)化合物和式(II)化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，其中為式(I)化合物的給定變量選擇特定取代基，所述選擇不應(yīng)限制式(II)化合物的所述變量的范圍。類似地，為式(II)化合物的給定變量選擇特定取代基，不應(yīng)限制式(I)化合物的所述變量的范圍。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-雜芳基；其中苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、-C1-4烷基-CN、硝基、氰基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO2-C1-4烷基、-O-CH2-苯基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-雜芳基；其中苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、-C1-4烷基-CN、硝基、氰基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO2-C1-4烷基、-O-CH2-苯基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫；C1-2烷基、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-CN、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C1-2烷基-S(O)0-2-C1-2烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、-CH2-雜芳基和-C1-2烷基-X-R7。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、-CH2-雜芳基和-CH2-C(O)-雜芳基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、氰基-甲基、甲氧基-甲基和甲硫基甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自以下基團(tuán)1)氫；2)甲基； 3)2-羥基 4)2-羥基- 5)氰基-甲乙基-； 正丁基-； 基-；6)甲氧基- 7)甲硫基- 8)甲磺酰 9)4-氯苯基10)乙氧基-甲基-； 甲基-； 基-甲基-； -磺酰基-甲羰基-甲基基-； -；11)乙基-羰 12)苯基-羰 13)4-氟苯14)4-溴苯基 15)4-氯苯基基-甲基-； 基-甲基-； 基-羰基-甲 -羰基-甲基-羰基-甲基基-；(methy)-；-；16)3-硝基 17)4-硝基苯 18)2-甲氧19)3-甲氧基 20)2，4-二甲苯基-羰基- 基-羰基-甲 基苯基-羰苯基-羰基-氧基苯基-羰甲基-；基-；基-甲基-； 甲基-； 基-甲基-；21)2-苯并 22)2-噻吩基 23)2-吡啶24)3-吡啶基 25)2-(5-(2-呋喃基-羰 -羰基-甲基 基-羰基-甲 -羰基-甲基吡啶基)-噻基-甲基-； -； 基-；-； 吩基)-羰基-甲基-；26)5-(2，3-二 27)3-苯基-5- 28)4-氟苯29)4-氯苯氧 30)3-氟苯氧氫苯并[1，4] 甲基-異唑 氧基-乙基基-乙基-；基-乙基-；二氧雜環(huán)己 -4-基-羰基- -；烯基)-羰基-甲基-；甲基-；31)4-氰基 32)4-苯甲 33)芐基； 34)2-氯芐 35)3-氯芐苯氧基-乙 醛； 基； 基；基-；36)4-氯芐 37)2-氟芐 38)3-氟芐 39)4-氟芐 40)2-溴芐基； 基； 基；基； 基；
41)4-溴芐 42)3-甲氧基 43)4-甲氧 44)3-甲基芐45)3-三氟甲基； 芐基； 基芐基； 基； 基芐基；46)4-三氟 47)3-三氟甲 48)4-三氟 49)2，3，4，5，6- 50)2-氰基甲甲基芐基； 氧基芐基； 甲氧基芐 五氟芐基； 基芐基；基；51)3-氰基 52)2-甲氧基 53)4-氰基 54)2-硝基芐55)3-硝基芐甲基芐基； -5-硝基-芐 芐基； 基； 基；基；56)4-硝基 57)4-三氟甲 58)4-甲基 59)4-芐氧基60)4-乙氧基芐基； 基-硫基-芐 磺?；?芐 -芐基；羰基-芐基；基； 基；61)4-吡唑 62)4-[1，2，3]- 63)4-吡咯 64)3-(5-甲 65)2-吡啶基基-芐基； 噻二唑-4-基- 基-芐基； 基-異唑 -甲基-；芐基； 基)-甲基-；66)3-吡啶 67)4-吡啶基 68)反式-丁-2-酮肟。
基-甲基-； -甲基-；和在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和甲氧基-甲基-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X選自-O-、S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(＝N(OH))-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自-O-、-S-、-SO2-和-C(O)-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自-O-、-S-和-SO2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自C1-4烷基、苯基、-CH2-苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，苯基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基或雜芳基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基、芐基和雜芳基；其中苯基或雜芳基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-2烷基、-O-C1-2烷基、鹵代C1-2烷基、硝基或氰基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自鹵素、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為鹵素。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氯和三氟甲基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氟、氯和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素和氰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為鹵素。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氯、氟、甲基、甲氧基、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氯和氰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為鹵素，R3為鹵素。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為氯，R3為氯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、C1-4烷基和 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、甲基、乙基和 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、鹵素和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、硝基或氰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任選被鹵素取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH和-C1-4烷基-Y-R9。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C1-4烷基-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自以下基團(tuán)1)甲基； 2)氯-甲基3)三氟甲 4)氰基-甲 5)羥基-甲-； 基； 基-； 基；6)3-氟-芐7)甲氧基-8)乙氧基- 9)甲硫基- 10)乙硫基-基-；甲基-； 甲基-； 甲基-； 甲基-；11)正丙硫12)異丙硫13)三氟乙 14)芐硫基- 15)4-氟苯硫基-甲基- 基-甲基-； 基-硫基-甲甲基-； 基-甲基-；基-；16)4-甲氧基 17)4-氯芐硫 18)4-氟芐硫 19)甲磺酰 20)乙磺酰芐硫基-甲基 基-甲基-； 基-甲基-；基-甲基-； 基-甲基-；-；21)正丙磺22)異丙磺23)三氟乙 24)4-氟苯磺 25)4-甲基苯?；?甲基酰基-甲基基磺?；?甲 ?；?甲基 磺?；?甲基-； -； 基-； -； -；26)4-甲基苯 27)苯甲磺28)4-氟苯甲 29)4-甲氧基 30)4-甲基羰磺酰氧基-甲 酰基-甲基磺?；?甲基 苯甲磺?；? 基氨基苯基-基-；-； -； 甲基-；和 磺?；?甲基-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-O-SO2-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自-O-、-S-和-SO2-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基和-CH2-苯基；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中RM選自氫或C1-2烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-CH2-苯基；其中苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自氫、鹵素、C1-4烷基和 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自氫、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10選自氫、氟、甲基和 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R11選自氫、鹵素和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11選自氫和鹵素。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11選自氫和氟。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-或-C(＝N(OH))-。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R12選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、硝基或氰基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C1-4烷基-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12選自C1-4烷基和鹵代C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12選自甲基、正丙基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12為三氟甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3各自不為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1不為-CH2-苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R4為氫，R5為氫或C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6各自不為C1-4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11各自不為C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6不為-CH2-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6不為-CH2-苯并咪唑基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R12不為-CH2-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R12不為-CH2-苯并咪唑基。在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，R12不為C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)-時(shí)，則R12不為C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物選自下表1-3中所列的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物選自下表4-6中所列的化合物。
本發(fā)明的另外實(shí)施方案包括以下那些實(shí)施方案其中為一個(gè)或多個(gè)本文中定義的變量(即R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、X、Y、R7、R8、R9、R10、R11、R12等)選擇的取代基獨(dú)立選擇為任何單獨(dú)取代基或取代基的任何子集，任何單獨(dú)取代基或取代基的任何子集選自本文中定義全部列舉的取代基。
本發(fā)明的代表化合物列于下表1-6。表1-3列出式(I)的代表化合物。表4-6列出式(II)的代表化合物。除非另外說(shuō)明，在化合物中存在手性(stereogenic)中心(由符號(hào)″*″表示)時(shí)，制備的化合物為立體構(gòu)型混合物。
表1式(I)的代表化合物
a使外消旋化合物#59反應(yīng)，得到非對(duì)映體-化合物#78和#107的混合物，然后將其分離。然后使分離的化合物#78和#107反應(yīng)，得到化合物#82和#83，測(cè)得它們具有所示(-)和(+)旋光性。
表2式(I)的代表化合物
b使外消旋化合物#59反應(yīng)，得到非對(duì)映體-化合物#78和#102的混合物，然后將其分離。
表3式(I)的代表化合物 表4式(II)的代表化合物
表5式(II)的代表化合物
表6式(II)的代表化合物
除非另外說(shuō)明，本文中使用的“鹵素”應(yīng)表示氯、溴、氟和碘。
在本文中無(wú)論單獨(dú)，或作為取代基的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”應(yīng)包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類似地，“C1-4烷基”應(yīng)表示含1-4個(gè)碳原子的以上定義的烷基鏈。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-4烷基”應(yīng)表示被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)鹵素取代的任何以上定義的烷基鏈。優(yōu)選，鹵素選自氯或氟。合適的實(shí)例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“-O-烷基”應(yīng)表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。類似地，“C1-4烷氧基”或“-O-C1-4烷基”應(yīng)表示含1-4個(gè)碳原子的以上定義的氧醚基團(tuán)。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的“芳基”應(yīng)指未被取代的碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基等。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的“芳烷基”應(yīng)指被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低級(jí)烷基，例如芐基、苯乙基-、苯基正丙基-、萘基甲基-等。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，術(shù)語(yǔ)“芐基”和“-CH2-苯基”在本說(shuō)明書中交替使用。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”應(yīng)表示任何穩(wěn)定的3元-8元單環(huán)飽和環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的“雜芳基”應(yīng)表示任何5元或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子。雜芳基可與環(huán)上的任何雜原子或碳原子連接，以便導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”應(yīng)表示任何5元-7元飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9元-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子。雜環(huán)烷基可與環(huán)上的任何雜原子或碳原子連接，以便導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。
本文中使用的符號(hào)″*″應(yīng)表示存在手性中心。
當(dāng)特定基團(tuán)被“取代”(例如Phe、芳基、雜烷基、雜芳基)時(shí)，該基團(tuán)可具有獨(dú)立選自所列舉取代基的一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基。
提及取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立”表示當(dāng)可存在一個(gè)以上的此類取代基時(shí)，此類取代基彼此可相同或不同。
為提供更準(zhǔn)確的描述，本文中給出的某些定量表達(dá)不適合術(shù)語(yǔ)“約”。應(yīng)理解，無(wú)論是否明確使用術(shù)語(yǔ)“約”，本文中給出的每個(gè)數(shù)量表示實(shí)際給出的值，且也表示基于本領(lǐng)域一般技能可合理推斷的該給定值的近似值，包括由于該給定值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件所致的近似值。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”應(yīng)表示任何不提供質(zhì)子的溶劑。合適的實(shí)例包括但不限于DMF、二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”應(yīng)表示在取代或置換反應(yīng)期間脫離的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。合適的實(shí)例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基團(tuán)”應(yīng)表示可與氮原子連接以防止所述氮原子參與反應(yīng)，且在反應(yīng)后可容易除去的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于氨基甲酸酯-式-C(O)O-R基團(tuán)，其中R為例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R′基團(tuán)，其中R′為例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物-式-SO2-R″基團(tuán)，其中R″為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合適的氮保護(hù)基團(tuán)可在教科書例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中找到。
按照本發(fā)明公開中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，先描述指定為側(cè)鏈的末端部分，然后從相鄰官能團(tuán)開始沿著連接點(diǎn)的方向依次描述。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基團(tuán) 本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，某些取代基可用″-″開始或結(jié)尾，例如“乙基-羰基-甲基-”。為清楚原因，″-″的存在應(yīng)表示取代基和分子其余部分之間的連接點(diǎn)。
在本說(shuō)明書中，尤其流程和實(shí)施例中使用的縮寫如下DCM＝二氯甲烷DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜EtOAc＝乙酸乙酯mCPBA＝間氯-過(guò)氧苯甲酸
MeOH＝甲醇NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮Oxone＝單過(guò)硫酸氫鉀三合鹽TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基THF＝四氫呋喃本文使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床人員正在尋找的，在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)包括所治療疾病或病癥癥狀的緩解。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”將包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，和由特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們因而可存在對(duì)映體。當(dāng)化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可存在非對(duì)映體。應(yīng)理解，所有此類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，這些化合物的某些結(jié)晶形式可存在多晶型，因此多晶型物應(yīng)包括在本發(fā)明中。此外，某些化合物可與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，其中本發(fā)明反應(yīng)步驟可在各種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進(jìn)行。
當(dāng)制備本發(fā)明化合物的過(guò)程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如制備層析法分離這些異構(gòu)體?？芍苽溥@些化合物的外消旋形式，或可通過(guò)對(duì)映有擇合成或拆分制備單一對(duì)映體。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過(guò)與旋光性酸例如(-)-二-對(duì)甲苯甲?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸形成鹽，形成非對(duì)映體對(duì)，然后通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，再產(chǎn)生游離堿，將這些化合物拆分為其成分對(duì)映體。也可通過(guò)形成非對(duì)映體酯或酰胺，然后通過(guò)層析分離并除去手性助劑，將這些化合物拆分。或者，可用手性HPLC柱將這些化合物拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何步驟期間，可能必須和/或需要保護(hù)所涉及任何分子上的敏感或活性基團(tuán)。可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述那些保護(hù)基團(tuán)，達(dá)到該目的?？稍陔S后適宜的階段，用本領(lǐng)域中已知方法除去此類保護(hù)基團(tuán)。
在其范圍內(nèi)，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥是此類化合物的官能衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)包括用具體公開的化合物，或用不能明確公開，但給予患者后，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具體化合物的化合物治療所述各種病癥。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法，在例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier編著，1985中描述。
對(duì)于醫(yī)藥用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”。但其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，該酸加成鹽可通過(guò)例如將化合物溶液與例如以下的藥學(xué)上可接受的酸溶液混合形成鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下鹽
乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己雷瑣辛鹽、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸(actic acid)、?；被帷⒓憾?、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-hydrocy-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸(hipuricacid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺青霉素G、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
可按照流程1中所示方法，制備其中R4為氫的式(I)化合物。
流程1因此，在酸例如HCl、H2SO4、乙酸等的存在下，在水中，使適當(dāng)取代的式(V)化合物與適當(dāng)取代的式(VI)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VI)化合物均為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
或者，在亞硫酸氫鈉的存在下，在水中，使適當(dāng)取代的式(V)化合物與適當(dāng)取代的式(VII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
或者，在Oxone或二氧化硅負(fù)載亞硫酰氯的存在下，使式(V)化合物與適當(dāng)取代的式(VII)化合物按照已知方法反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
又或者，按照已知方法，使式(V)化合物與適當(dāng)取代的羧酸衍生物例如適當(dāng)取代的酰氯或酸酐反應(yīng)，然后按照已知方法，用有機(jī)酸例如甲苯磺酸或Lewis酸例如Al(CH3)3、(CH3CH2)2AlCl等處理，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物，羧酸衍生物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
(也可參見(jiàn)例如Mayer，J.P.，Lweis，G.S.，McGee，C，Bankaitis-Davis，D.，Tetrahedron Letters.1998，39(37)第6655-6658頁(yè)；BenAlloum，A.，Bougrin，k.，Soufiaoui，M.，Tetrahedron letters，2003，44(31)第5935-5937頁(yè)；Beaulieu，P.L.，Hache，B.，Von Moos，E..Synthesis，2003(11)，第1683-1692頁(yè)；和/或Matsushita，H.，Lee，S-H.，Joung，M.，Clapham，B.，Janda，K.D.，Tetrahedron Letters.2004 45(2)，第313-316頁(yè))。
在堿例如NaOH、KOH、NaH、K2CO3等的存在下，在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如乙腈、THF、DMF等中，使式(Ia)化合物任選與適當(dāng)取代的式(VIII)化合物或其中L為離去基團(tuán)的適當(dāng)取代的式(IX)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)化合物，式(VIII)化合物和式(IX)化合物均為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
在有機(jī)溶劑例如THF、DMF、DCM、乙腈、甲苯等的存在下，使式(Ib)化合物任選與脫水劑例如Burgess氏鹽等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(X)化合物。
在與水互溶的有機(jī)溶劑和水的混合物例如丙酮∶水；THF∶水；乙腈∶水；DMF∶水；二烷∶水等中，可任選使其中a為0的式(X)化合物進(jìn)一步與1，3，5-三氯異氰酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。
在堿例如甲醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、THF、二烷、甲醇等中，使式(XI)化合物與適當(dāng)取代的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ic)化合物，式(XII)化合物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可按照以上流程1中所示方法，通過(guò)選擇和用適當(dāng)取代的式(XIII)化合物 代替式(VI)化合物，得到相應(yīng)的式(IIa)化合物 類似地制備式(II)化合物，式(XIII)化合物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，然后可按以上流程1所示，式(IIa)化合物進(jìn)一步任選用適當(dāng)選擇的R1基團(tuán)取代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，可按照已知方法，通過(guò)使其中R4為氫的相應(yīng)式(I)化合物與適當(dāng)取代的烷化劑或?；瘎┓磻?yīng)，制備其中R4不為氫的式(I)化合物。
或者，可按照流程2中所示方法，制備式(I)化合物。
流程2因此，在酸例如HCl、H2SO4、乙酸等的存在下，在水中，使適當(dāng)取代的式(V)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XV)化合物，式(V)化合物和式(XIV)化合物均為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
在酸例如硫酸等的存在下，在水性溶劑中，使式(XV)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑例如Na2Cr2O7等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。
或者，在溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯等中，在室溫-110度，優(yōu)選室溫下；在Dess-Martin Periodinane的溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷等溶液中，在0℃-室溫，優(yōu)選室溫下；或在(a)TEMPO，(b)漂白劑和(c)KBr或NaBr在有機(jī)溶劑例如THF、DME、二烷等中的混合物中，在約-40℃至約室溫，優(yōu)選在約-10℃至約0℃的低溫下；使其中R5為氫的式(XV)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑例如MnO2反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。
按照已知方法，使式(XVI)化合物與適當(dāng)取代的其中M為MgBr或Li的式(XVII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的其中R1為氫的式(I)化合物，式(XVII)化合物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
或者，在堿例如NaH、K2CO3、Na2CO3等的存在下，在有機(jī)溶劑例如DMF、DMAC、DMSO、NMP等中，使式(XVI)化合物與適當(dāng)取代的其中L為合適的離去基團(tuán)例如Br、I等的式(XVIII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIX)化合物，式(XVIII)化合物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
按照已知方法，使式(XIX)化合物與適當(dāng)取代的其中M為MgBr或Li的式(XVII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的其中R1不為氫的式(I)化合物，式(XVII)化合物為已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可按照以上流程2所示方法，通過(guò)選擇和用適當(dāng)取代的原料和試劑代替，可類似地制備式(II)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到，可按照已知方法，由相應(yīng)的其中R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成-C(O)的式(II)化合物，制備其中R10和R11與它們鍵合的碳原子結(jié)合在一起形成選自-C＝N(OH)或-C＝N(O-C1-4烷基)的基團(tuán)的式(II)化合物。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物含有一種或多種式(I)和/或(II)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。可按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)，通過(guò)使一種或多種化合物和藥用載體充分混合，制備含有一種或多種本文中所述本發(fā)明化合物作為活性成分的藥用組合物。根據(jù)期望的給藥途徑(例如口服、腸胃外)，載體可采取各種形式。因此，對(duì)于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可用物質(zhì)例如糖給固體口服制劑包衣或包腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主要的吸收部位。對(duì)于腸胃外給藥，載體通常由無(wú)菌水組成，可加入其它成分以增加溶解度或防腐。還可用水性載體和適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽渥⑸浠鞈覄┗蛉芤簞?br> 為制備本發(fā)明藥用組合物，按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)，使一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分與藥用載體充分混合，根據(jù)給藥需要的制劑形式例如口服或腸胃外例如肌內(nèi)，載體可采取各種形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、醇類、油類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)樗鼈儽阌诮o藥，所以片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此類情況下，顯然使用固體藥用載體。如需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包糖衣或腸溶衣。對(duì)于腸胃外制劑，載體通常包括無(wú)菌水，例如為助溶或防腐目的，可加入其它成分。也可制備注射混懸液，在這種情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。每劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、一茶匙的量等的本文中藥用組合物，含有釋放上述有效劑量所需活性成分的量。每單位劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量等的本文中藥用組合物，含有約50-100mg，并可按約0.5-5.0mg/kg/日，優(yōu)選約1.0-3.0mg/kg/日劑量給藥。但是，可根據(jù)患者的需要、所治療病癥的嚴(yán)重性和所使用的化合物改變這些劑量?？刹捎妹咳战o藥或周期性(post-periodic)給藥。
優(yōu)選，這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無(wú)菌腸胃外溶液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過(guò)吸入或吹入給藥。或者，可提供適合每周一次或每月一次給藥的組合物形式；例如，活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內(nèi)注射的儲(chǔ)庫(kù)制劑。為制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片用成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠，和其它藥用稀釋劑例如水混合，形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物均勻時(shí)，它表示活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易地分成同等有效的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制劑組合物再分成含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。新組合物的片劑或丸劑可包衣，或者混合，以提供具有長(zhǎng)效作用優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是包圍前者的形式。通過(guò)腸溶層將這兩種組分分開，腸溶層的作用是防止在胃中崩解，使內(nèi)組分完整通過(guò)十二指腸或延遲釋放。許多物質(zhì)可用于這種腸溶層或腸溶衣，此類物質(zhì)包括許多高分子酸以及此類物質(zhì)例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。
其中可加入本發(fā)明新組合物，用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油混懸液和含有食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳液；和酏劑以及相似的藥用溶媒。適用于水性混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發(fā)明中所述治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法也可用藥用組合物實(shí)施，所述組合物含有本文中定義的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體。藥用組合物可含有約0.01mg-500mg，優(yōu)選約50-100mg化合物，且可組成任何適合所選擇給藥模式的形式。載體包括必要且惰性的藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適合口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(各自包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑；和液體形式，例如溶液劑、糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳液和混懸液。
本發(fā)明化合物最好可按單個(gè)日劑量給藥，或可將總?cè)談┝糠譃槊咳?、3或4次的分劑量給予。另外，可按鼻內(nèi)形式，通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒；或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給予本發(fā)明化合物。為按透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)劑量方案中，劑量自然以連續(xù)方式而非間斷方式給予。
例如，對(duì)于按片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與口服無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如需要或必要，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠例如阿拉伯膠、黃芪膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
在適當(dāng)調(diào)味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的液體形式，對(duì)于腸胃外給藥，需要無(wú)菌混懸液和溶液；當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，采用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。
也可用脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明化合物。脂質(zhì)體可由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
還可通過(guò)使用單克隆抗體釋放本發(fā)明化合物，所述單克隆抗體作為單一載體與化合物分子偶聯(lián)。也可使本發(fā)明化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可與可生物降解類聚合物偶聯(lián)，此類聚合物可用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁烯酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
無(wú)論何時(shí)需要治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥，可按本領(lǐng)域中建立的劑量方案，以任何前述組合物給予本發(fā)明化合物。
產(chǎn)品的日劑量可在0.01-1,000mg/成人/日的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選按片劑形式提供，此類片劑含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)整劑量。藥物有效量一般以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重/日的劑量水平提供。優(yōu)選，該范圍為約0.5-約5.0mg/kg體重/日，最優(yōu)選，約1.0-約3.0mg/kg體重/日?？砂凑彰咳?-4次的方案給予此類化合物。
最佳的給藥劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并隨具體使用的化合物、給藥模式、制劑強(qiáng)度、給藥模式和疾病病癥的發(fā)展而變化。此外，與所治療具體患者有關(guān)的因素包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，將導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要。
為幫助理解本發(fā)明，提出以下實(shí)施例，它們不會(huì)并且不應(yīng)視為以任何方式對(duì)權(quán)利要求書中所描述的本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例13-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-丁腈 在-78℃下，將CH3CN加入正丁基鋰的THF溶液(8ml)中，將混合物在-78℃下攪拌45分鐘。向該溶液中加入1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮的THF溶液(6ml)，再將得到的混合物在-78℃下攪拌1/2小時(shí)。在0℃下攪拌6h后，加入水，將得到的溶液用EtOAc萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷10％-50％)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)270實(shí)施例22-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-丙-2-醇 在室溫下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(249mg)的甲醇(5ml)溶液中加入2，2，2-三氟乙硫醇(109mg)和甲醇鈉溶液(0.222ml 25％(重量)的MeOH溶液)。然后將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，6.12(s，1H)，4.53-4.61(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.31(ABq，2H，JAB＝13.3Hz，ΔvB＝71Hz)，1.69(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz).
實(shí)施例32-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基甲磺酰基-丙-2-醇
在室溫下，向2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基甲硫基-丙-2-醇(76.5mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入mCPBA(69mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用飽和NaHCO3(水溶液)將反應(yīng)淬滅，用EtOAC萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-70％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.42-7.44(m，3H)，5.09(s，1H)，4.56(ABq，2H，JAB＝13.7Hz，ΔvAB＝137Hz)，4.02(s，3H)，3.86(ABq，2H，JAB＝15.1Hz，ΔvAB＝354Hz)，1.68(s，3H).
實(shí)施例42-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基甲磺?；?-丙-2-醇 在室溫下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基甲硫基)-丙-2-醇(97.6mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(93mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用飽和NaHCO3(水溶液)將反應(yīng)淬滅，用EtOAc萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(20％-60％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，7.24(ABq，2H，JAB＝8.6Hz，ΔvAB＝173Hz)，5.19(s，1H)，4.44(ABq，2H，JAB＝13.9Hz，ΔvAB＝149Hz)，4.41-4.69(m，2H)，3.85(ABq，2H，JAB＝15Hz，ΔvAB＝367Hz)，3.83(s，3H)，1.68(s，3H)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz).
實(shí)施例52-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基硫基-丙-2-醇 在室溫下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(161mg)的甲醇(5ml)溶液中加入乙硫醇(37mg)和甲醇鈉(0.144ml25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用NH4Cl(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.45(s，1H)，4.43-4.64(m，2H)，3.77(s，1H)，3.35(ABq，2H，JAB＝13.6Hz，ΔvAB＝246Hz)，2.48-2.60(m，2H)，1.71(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.4Hz)實(shí)施例62-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙磺?；?-丙-2-醇 在室溫下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基硫基)-丙-2-醇(101mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入mCPBA(106mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濾除干燥劑，濃縮。殘?jiān)M(jìn)行層析，用10％-60％EtOAc/己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.50(s，1H)，4.87-5.01(m，1H)，4.83(s，1H)，4.41-4.66(m，2H)，4.16(ABq，2H，JAB＝15.4Hz，ΔvAB＝334Hz)，3.78-3.93(m，1H)，1.71(s，3H)，1.48(t，3H，J＝7.2Hz).
實(shí)施例72-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙磺酰基-丙-2-醇 在室溫下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇(134.8mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(164mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌16h。用飽和NaHCO3(水溶液)將反應(yīng)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濾除干燥劑，濃縮。殘?jiān)?jīng)層析，用10％-60％EtOAc/己烷作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.49(s，1H)，5.25(s，1H)，4.40-4.72(m，2H)，3.96(ABq，2H，JAB＝14.8Hz，ΔvAB＝289Hz)，3.00-3.26(m，2H)，1.74(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，1.41(t，3H，J＝7.8Hz).
實(shí)施例81-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
在室溫下，向5，6-二氯-1-甲基-2-異丙烯基-1H-苯并咪唑(2.5g)的丙酮(30ml)和水(6ml)溶液中加入三氯異氰脲酸(845mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌18h。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾除去干燥劑后，濃縮，得到橙色粗油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，6.22(s，1H)，4.04(m，2H)，4.01(s，3H)，1.68(s，3H)實(shí)施例92-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-異丁基硫基-丙-2-醇 在室溫下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(408mg)的甲醇(10ml)溶液中加入2-甲基-1-丙硫醇(150mg)和甲醇鈉(0.381ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，1H)，3.33(ABq，2H，JAB＝13.6Hz，ΔvAB＝248Hz)，2.36-2.51(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.70(s，3H)，0.95(d，6H，J＝6.8Hz)MS(M+1)＝347.1；(M+Na)＝369.1.
實(shí)施例102-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?-丙-2-醇 在室溫下，向2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-異丁基硫基-丙-2-醇(97mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(113mg)，然后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用NaHCO3(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-70％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，5.17(s，1H)，4.02(s，3H)，3.96(ABq，2H，JAB＝14.9Hz，ΔvAB＝260Hz)，2.37(nonet，1H，J＝6.7Hz)，1.73(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.7Hz)，1.07(d，3H，J＝6.7Hz).
實(shí)施例112-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基硫基-丙-2-醇
在室溫下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(141mg)的MeOH(4mL)溶液中加入乙硫醇(34mg)和甲醇鈉(0.132ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，4.00(s，3H)，3.74(s，1H)，3.34(ABq，2H，JAB＝13.7Hz，ΔvAB＝246Hz)，2.48-2.62(m，2H)，1.71(3，3H)，1.25(t，3H，J＝7.4Hz)MS(M+1)＝319.0.
實(shí)施例12N-{4-[2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羥基-丙基硫基]-苯基}-乙酰胺 在室溫下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(60mg)的MeOH(2ml)溶液中加入4-乙酰氨基苯硫酚(40mg)和甲醇鈉(0.047ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析(25％-100％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(s，4H)，3.85(s，3H)，3.83(s，1H)，3.62(ABq，2H，JAB＝14Hz，ΔvAB＝179Hz)，2.16(s，3H)，1.76(s，3H)MS(M+1)＝424.0；(M+Na)＝446.0
實(shí)施例135，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向4，5-二氯-1，2-苯二胺(25g)加入3，3，3-三氟丙酸(25ml)和4N HCl(90ml)。將得到的混合物加熱至100℃過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用濃NH4OH堿化，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。使粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠短柱過(guò)濾，用30％EtOAc/己烷洗脫，收集紅色帶。將組分濃縮，得到需要的標(biāo)題化合物和4，5-二氯-1，2-苯二胺的混合物。將該粗物質(zhì)溶于少量CH2Cl2，用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.92(brs，1H)，7.88(s，2H)，4.06(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz).
實(shí)施例142-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-苯基-乙酮 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(67mg 60％的油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液加入2-溴-苯乙酮(273mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.07(m，2H)，7.92(s，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.29(s，1H)，5.59(s，2H)，3.72(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.2Hz).
實(shí)施例152-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(318mg)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(71mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入2-溴-4′-氟苯乙酮(317mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為桃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.12(m，2H)，7.92(s，1H)，7.25-7.32(m，3H)，5.56(s，2H)，3.72(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.2Hz).
實(shí)施例16
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酮 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(304mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(68mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入2-溴-4′硝基苯乙酮(348mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
實(shí)施例172-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(317mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(71mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮(382mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.97(s，1H)，7.96(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.0Hz)，6.67-6.70(m，1H)，5.75(s，2H)，4.13(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz)，4.03(s，3H)，3.89(s，3H).
實(shí)施例185，6-二氯-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(1g)的DMF(20mL)溶液中加入氫化鈉(230mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入碘甲烷(815mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-25％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.46(s，1H)，3.80(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝14Hz)，3.79(s，3H).
實(shí)施例19[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(1g)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(85mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入溴乙酸乙酯(363mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-30％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，4.86(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，3.79(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.1Hz)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz).
實(shí)施例201-苯并呋喃-2-基-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(460.5mg)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(103mg 60％油分散液)。將得到的混合物在室溫下攪拌5min。向該深綠色溶液中加入1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙-1-酮(633mg)，將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.44(t，1H，J＝7.4Hz)，6.05(s，2H)，4.23(ABq，2H，JAB＝10.6Hz，ΔvAB＝18.6Hz).
實(shí)施例215，6-二氯-1-(4-氟-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(298mg)和4-氟芐基溴(841mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為桃色固體。
MS(M-1)＝375.0。
實(shí)施例225，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(548mg)和3-三氟甲基芐基溴(947mg)。
將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，5.45(s，2H)，3.73(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例235，6-二氯-1-五氟苯基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(354mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(545mg)和2，3，4，5，6-五氟甲基芐基溴(1.028g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。
實(shí)施例245，6-二氯-1-(3-甲基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(360mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(555mg)和3-甲基芐基溴(774mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
實(shí)施例255，6-二氯-1-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(423mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(868mg)和3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(615mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(15％-60％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為綠色固體。
實(shí)施例265，6-二氯-1-(4-硝基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(110mg 60％油分散液)和4-硝基芐基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，5.50(s，2H)，3.75(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝23Hz).
實(shí)施例272-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇
在-78℃下，向[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯(915mg)的甲苯(20mL)溶液中加入DiBAl-H(3.43ml 1.5M的甲苯溶液)。將得到的混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用Rochelle氏鹽(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。將萃取液濃縮至甲苯溶液，加入乙醇(10mL)。向得到的溶液中加入NaBH4(533mg)。將得到的混合物攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(15％-60％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，4.37(t，1H，J＝5.1Hz)，4.30(t，2H，J＝4.6Hz)，3.99-4.03(m，2H)，3.86(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例285，6-二氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(171mg)、4-氟苯酚(92mg)和三苯膦(158mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.11ml)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(4％-25％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
實(shí)施例295，6-二氯-1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(164mg)、3-氟苯酚(88mg)和三苯膦(158mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.11ml)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(4％-25％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.55(s，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.47-6.58(m，2H)，4.59(t，2H，J＝4.8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.0Hz)，3.99(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例305，6-二氯-1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(153mg)、4-氯苯酚(94mg)和三苯膦(141mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.10ml)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(4％-25％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。
實(shí)施例315，6-二氯-1-(3-甲氧基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(368mg)在DMF(5ml)的溶液中加入碳酸鉀粉末(567mg)和3-甲氧基芐基溴(825mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，然后溶于CH2Cl2，用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為桃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26(t，1H，J＝6.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，6.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.51(s，1H)，5.34(s，2H)，3.75(s，3H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例325，6-二氯-1-(2-甲氧基-5-硝基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(387mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(596mg)和3-甲氧基-5-硝基-芐基溴(1.06g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為桃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(dd，1H，J＝9.1，2.7Hz)，7.91(s，1H)，7.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.33(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9.1Hz)，5.37(s，2H)，4.01(s，3H)，3.82(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例334-{2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-芐腈 在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(142mg)、4-氰基苯酚(81mg)和三苯膦(143mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二叔丁酯(125mg)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。向該混合物中加入2滴三氟乙酸，并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N HCl(水溶液)淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-30％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.57(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，4.63(t，2H，J＝4.8Hz)，4.33(t，2H，J＝4.9Hz)，3.97(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例345，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(495mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(763mg)和3-(三氟甲氧基)芐基溴(1.41g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，5.40(s，2H)，3.73(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例355，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲基硫基-芐基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(434mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(669mg)和4-(三氟甲基硫基)芐基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.3(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，5.42(s，2H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例365，6-二氯-1-(2-硝基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(319mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(491mg)1)和2-硝基芐基溴(768mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-35％EtOAc/己烷)純化，然后溶于CH2Cl2，用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.24(s，1H)，6.42-6.45(m，1H)，5.83(s，2H)，3.74(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例375，6-二氯-1-(3-硝基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(110mg 60％油分散液)和3-硝基芐基溴(596mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96(d，1H，J＝11.8Hz)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H，J＝7.7Hz)，5.50(s，2H)，3.76(ABq，2H，JAB＝9.5Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例385，6-二氯-1-(4-甲磺?；?芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(483mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(744mg)和4-甲基磺?；S基溴(1.68g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％-75％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.93(d，2H，J＝7.9Hz)，7.27(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，5.48(s，2H)，3.74(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz)，3.06(s，3H).
實(shí)施例39[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙腈 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(356mg)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(79mg 60％油分散液)和碘乙腈(331mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用CH2Cl2洗滌固體，得到標(biāo)題化合物，為桃色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，5.73(s，2H)，4.31(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz).
實(shí)施例405，6-二氯-1-(2-甲基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(583mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(900mg)和2-甲基芐基溴(1.2g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(10％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用己烷洗滌固體，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.31(d，1H，J＝7.9Hz)，5.33(s，2H)，3.65(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例415，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(577mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(890mg)和2-(三氟甲基)芐基溴(1.54g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為橙色-棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.2Hz)，7.38-7.48(m，2H)，7.29(s，1H)，6.44(d，1H，J＝7.5Hz)，5.58(s，2H)，3.68(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
MS(M+1)＝427.0實(shí)施例421-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(622mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(958mg)和2，4-二(三氟甲基)-芐基溴(2.13g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，5.63(s，2H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
MS(M-1)＝492.9實(shí)施例431-(2-苯磺酰基甲基-芐基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(629mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸鉀粉末(969mg)和1-溴甲基-2-[苯基磺?；?甲基]芐基溴(2.28g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69-7.77(m，1H)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.36(s，1H)，7.14-7.23(m，2H)，6.89(dd，1H，J＝6.8，1.5Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.7，6.8Hz)，5.69(s，2H)，4.44(s，2H)，3.76(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例441-聯(lián)苯-2-基甲基-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(521mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀粉末(802mg)和2-苯基芐基溴(1.43g)。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(5％-40％EtOAc/己烷)純化，然后用Et2O/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.20-7.48(m，8H)，7.43(s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，5.25(s，2H)，3.40(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
實(shí)施例465，6-二氯-1-甲氧基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(44.6mg，1.1153mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。在0℃下，加入溴甲基甲基醚(139.4mg，0.09ml，1.1153mmol)。將反應(yīng)溫度升至25℃，攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-30％)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
MS m/z(M+H)232實(shí)施例475，6-二氯-1-甲基硫基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(44.6mg，1.1153mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。在0℃下，加入氯甲基甲基硫醚(108mg，0.092ml，1.1153mmol)。將反應(yīng)溫度升至25℃，將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-30％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)329，(M-H)327實(shí)施例48
5，6-二氯-1-甲磺?；谆?2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 將Oxone(614.8mg，1mmol)溶于水(10ml)，用NaHCO3將pH調(diào)至pH 7。然后向溶液中加入硫酸氫四丁基銨(20mg)。在室溫下，將得到的溶液加入按實(shí)施例47制備的5，6-二氯-1-甲基硫基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(109.6mg，0.33mmol)的EtOAc(4ml)溶液中。加入Oxone溶液(608.87mg)，直至反應(yīng)完全。將得到的混合物用1N NaOH洗滌，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層用15％NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，將溶劑減壓蒸餾除去，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)361實(shí)施例491-(4-溴-苯基)-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2，4′-二溴苯乙酮(417mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-55％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)464。
實(shí)施例501-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下將1-溴-2-丁酮(226.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-55％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)339。
實(shí)施例511-(4-氯-苯基)-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-4′-氯苯乙酮(350.25mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體。
MS m/z(M+H)421，(M-H)419。
實(shí)施例522-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-3′-甲氧基苯乙酮(343.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)415。
實(shí)施例532-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-吡啶-3-基-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑)(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-吡啶-3-基乙-1-酮?dú)滗逅猁}(421.43mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷30％-100％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M-H)386。
實(shí)施例542-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-1-乙酮(423.24mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷50％-100％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)468。
實(shí)施例552-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮(350.25mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷5％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)415。
實(shí)施例562-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-噻吩-2-基-乙酮
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑)(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-(2-噻吩基)-1-乙酮(307.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
MS m/z(M+H)393，(M-H)391。
實(shí)施例572-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮?dú)滗逅猁}(421.4mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)388，(M-H)386。
實(shí)施例582-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-3′-硝基苯乙酮(366mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
MS m/z(M-H)430。
實(shí)施例592-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-4′-硝基苯乙酮(366mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
MS m/z(M+H)432，(M-H)430。
實(shí)施例601-芐基-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將芐基溴(256.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-40％)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
MS m/z(M+H)359，(M-H)357。
實(shí)施例615，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-(三氟甲基)-芐基溴(358.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-50％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)427。
實(shí)施例625，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-(三氟甲氧基)-芐基溴(382.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
MS m/z(M+H)443。
實(shí)施例635，6-二氯-1-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-(溴甲基)-吡啶氫溴酸鹽(379.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷30％-100％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)360。
實(shí)施例642-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-乙酮
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙-1-酮(385.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。將殘?jiān)肈CM研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)443。
實(shí)施例655，6-二氯-1-吡啶-4-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-(溴甲基)-吡啶氫溴酸鹽(379.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷(30％-100％)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/z(M+H)360。
實(shí)施例663-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-芐腈 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將α-溴-間甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷，0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)384；(M-H)382。
實(shí)施例672-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-芐腈
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將α-溴-鄰甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷，0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)384。
實(shí)施例682-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-基)-乙酮 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-溴-1-(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)乙-1-酮(420mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/z(M+H)466。
實(shí)施例694-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-芐腈 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將α-溴-對(duì)甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
MS m/z(M-H)381。
實(shí)施例705，6-二氯-1-(2-氟-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-氟芐基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
MS m/z(M+H)377。
實(shí)施例715，6-二氯-1-(3-氟-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將3-氟芐基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)377。
實(shí)施例725，6-二氯-1-(3-氯-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將3-氯芐基溴(308.25mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)393。
實(shí)施例735，6-二氯-1-(4-氯-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-氯芐基溴(308.25mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)393。
實(shí)施例745，6-二氯-1-(2-氯-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將2-氯芐基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)393。
實(shí)施例755，6-二氯-1-(4-吡唑-1-基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將1-[4-(溴甲基)-苯基]-1H-吡唑(356mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)425。
實(shí)施例76
5，6-二氯-1-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-[4-(溴甲基)-苯基]-1，2，3-噻唑(382.7mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M+H)443。
實(shí)施例775，6-二氯-1-(5-甲基-異唑-4-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將3-(溴甲基)-5-甲基異唑(264mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)363。
實(shí)施例785，6-二氯-1-(4-吡咯-1-基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡咯(354mg，1.5mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ4.26(ABq，2H，JAB＝10.7Hz，ΔvAB＝18Hz)，5.65(s，2H)，6.24(t，2H，J＝2.1Hz)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)，7.34(t，2H，J＝2.2Hz)，7.55(d，2H，J＝8.6Hz)，7.90(s，1H)，8.02(s，1H).
實(shí)施例791-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮肟 將1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(339mg，1mmol)、鹽酸羥胺(227.5mg，3.25mmol)和吡啶(3ml)的乙醇(3ml)溶液加熱至70℃，保持5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用15％NaCl、鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/z(M-H)354。
實(shí)施例801-(4-芐氧基-芐基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-芐氧基-芐基氯(698mg，3mmol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/z(M-H)463。
實(shí)施例815，6-二氯-1-(4-甲氧基-芐基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-甲氧基-芐基氯(470mg，3mmol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-70％)，將溶劑減壓蒸餾除去，將殘?jiān)苡贒CM。將得到的溶液用己烷稀釋。將沉淀過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)389；(M-H)387。
實(shí)施例821-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-醇 將硼氫化鈉(11.16mg，0.2949mmol)加入甲醇(5ml)中。氣泡產(chǎn)生停止后，加入1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(19170-168)(100mg，0.2949mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將得到的混合物傾入水中，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/z(M+H)341。
實(shí)施例83
1-(4-溴-芐基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-溴-芐基溴(749.8mg，3mmol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
MS m/z(M+H)438。
實(shí)施例844-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯
在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯(729.3mg，3mmol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，4.22(ABq，2H，JAB＝10.6Hz，ΔvAB＝18.4Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，5.75(s，2H)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(s，1H).
實(shí)施例851-(2-溴-芐基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在0℃下，將NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。將得到的混合物在0℃下攪拌半小時(shí)。然后在0℃下，將4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯(729.3mg，3mmol)和碘化鉀(498mg，3mmol)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溫度升至25℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾除去。經(jīng)柱層析(硅膠，EtOAc/己烷0％-60％)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/z(M+H)439。
實(shí)施例861-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障?，?，5-二甲基-苯-1，2-二胺(5.04g；37.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(8.01g；55.6mmol)懸浮于6N HCl(9mL；54mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.90g；81.00mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.51(brs，1H)，δ7.37(brd，2H)，δ5.36(q，J＝6.9Hz，1H)，δ5.16(brs，1H)，δ2.35(s，6H).
MS理論值C11H11F3N2O244.08MS實(shí)測(cè)值245(M+H)；243(M-H)。
實(shí)施例871-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
在氮?dú)夥障?，?-氯-5-氟-苯-1，2-二胺(5.20g；32.4mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(7.00g；48.6mmol)懸浮于6N HCl(9ml；54mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.90g；81.00mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.74(d，J＝6.7Hz，1H)，δ7.49(d，J＝9.5，1H)，δ5.41(q，J＝6.8Hz，1H)，δ5.16(brs，1H)，δ2.35(s，6H)MS理論值C9H5ClF4N2O268.00MS實(shí)測(cè)值269(M+H)；267(M-H)。
實(shí)施例881-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙酮 將1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(34g；1.3mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；6.1mg；03mmol)和溴化鉀(KBr；18mg；15mmol)溶于THF(3.5ml)。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)冷卻至-10℃，10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13％水溶液；3.0ml；5.04mmol)，攪拌15min，然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應(yīng)混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各層分離，將水層用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2；100％乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，δ7.77(d，J＝9.5Hz，1H)MS理論值C9H3ClF4N2O265.99MS實(shí)測(cè)值265，267(M-H)。
實(shí)施例891-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障?，?，5-二氟-苯-1，2-二胺(4.98g；34.5mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(7.48g；51.9mmol)懸浮于6N HCl(8ml；48mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.05g；72.0mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.35(m，1H)，δ7.21(m，1H)，δ5.44(q，J＝6.8Hz，1H)
MS理論值C9H5F5N2O252.03MS實(shí)測(cè)值253(M+H)；251(M-H)。
實(shí)施例901-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障拢瑢?，5-二氯-苯-1，2-二胺(8.50g；48.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(10.59g；73.52mmol)懸浮于6N HCl(19mL；114mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(6.05g；72.0mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。將萃取液合并，用水(60ml)和鹽水(60ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)MS理論值C9H5Cl2F3N2O283.97MS實(shí)測(cè)值285，287(M+H)；283，285(M-H)。
實(shí)施例913，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯的非對(duì)映體
將2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(2.24g；7.86mmol)溶于吡啶(1.4ml；17mmol)和THF(20ml)，然后在氮?dú)夥障聰嚢?。?R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(1.85ml；9.91mmol)加入反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌18h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后溶于50％乙醚/乙酸乙酯(50ml)，然后用水(30ml)洗滌。將水層用50％乙醚/乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將萃取液合并，用水(30mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，為非對(duì)映體混合物。將該非對(duì)映體混合物用手性層析法(Chiralpak AD；30％異丙醇/庚烷)分離，得到白色泡沫狀物(峰1；保留時(shí)間9.04min，(@100mL/min))，和灰白色固體(峰2；保留時(shí)間19.04min，(@100ml/min))。
峰11H NMR(300MHz，CD3CN)δ11.19(brs，1H)，δ7.87(brs，1H)，δ7.77(brs，1H)，δ7.51-7.37(一系列m，5H)，δ6.76(q，J＝6.4，1H)，δ 3.61(s，3H)MS理論值C19H12Cl2F6N2O3500.01MS實(shí)測(cè)值501，503(M+H)；499，501(M-H)。D20＝-22；c＝306，甲醇為溶劑。
峰21H NMR(300MHz，CD3CN)δ11.18(brs，1H)，δ7.91-7.81(brm，2H)，δ7.58-7.45(一系列m，5H)，δ6.78(q，J＝6.3，1H)，δ3.53(s，3H)
MS理論值C19H12Cl2F6N2O3500.01MS實(shí)測(cè)值501，503(M+H)；499，501(M-H)[α]D20＝-49；c＝314，甲醇為溶劑。
實(shí)施例921-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮 將1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(29g；1.00mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；4.4mg；03mmol)和溴化鉀(KBr；13mg；11mmol)溶于THF(2.9ml)。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)冷卻至-10℃，10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13％水溶液；2.10ml；3.53mmol)，攪拌15min，然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應(yīng)混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各層分離，將水層用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2；100％乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.01(s，1H)，δ7.83(brs，2H)MS理論值C9H3Cl2F3N2O281.96MS實(shí)測(cè)值281，283(M-H)。
實(shí)施例931-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮肟
將1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3005g；1.062mmol)和鹽酸羥胺(2389g，3.438mmol)懸浮于吡啶(3ml)和乙醇(3mL)中，然后加熱至70℃，保持3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。水是水(50mL)，然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。然后將萃取液合并，用水(20ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體，為肟E和Z異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33-7.64(一系列s，2H)MS理論值C9H4Cl2F3N2O296.96MS實(shí)測(cè)值296，298(M-H)。
實(shí)施例941-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障?，?-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺(5.06g；32.3mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(7.11g；49.4mmol)懸浮于6N HCl(12mL；72mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(9.12g；109mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為紫色/棕色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65(s，1H)，δ7.52(s，1H)，δ5.40(q，J＝6.9Hz，1H)，δ2.46(s，3H)MS理論值C10H8ClF3N2O264.03MS實(shí)測(cè)值265，267(M+H)；263，265(M-H)。
實(shí)施例951-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙酮 將1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(33g；1.2mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；5.6mg；03mmol)和溴化鉀(KBr；22mg，18mmol)溶于THF(3.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)冷卻至-10℃，10min后，加入次氯酸鈉溶液(漂白劑；10-13％水溶液；3.0mL；5.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌15min，然后升溫至室溫，攪拌15min。將反應(yīng)混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，將各液層分離，將水層用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，然后經(jīng)柱層析(SiO2；100％乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(brs，1H)，δ7.69(brs，1H)，δ7.54(brs，1H)，δ2.47(s，3H)MS理論值C10H6ClF3N2O262.01MS實(shí)測(cè)值261，263(M-H)。
實(shí)施例961-(5-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
在氮?dú)夥障?，?-氯-苯-1，2-二胺(2.02g；14.2mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(3.10g；21.5mmol)懸浮于6N HCl(5mL；30mmol)和水(4ml)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(3.83g；45.6mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65(nd，J＝1.5，1H)，δ7.58(d，J＝8.6，1H)，δ7.27(dd，J＝6.6，2.0，3H)δ5.42(q，J＝6.9Hz，1H)MS理論值C9H6ClF3N2O250.01MS實(shí)測(cè)值251，253(M+H)；249，251(M-H)。
實(shí)施例972-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲腈 在氮?dú)夥障?，?，5-二氨基-2-三氟甲基-芐腈(4.14g；20.6mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(4.50g；31.2mmol)懸浮于6N HCl(7mL；42mmol)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(5.19g；62.0mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗黑色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為深棕色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 8.27(s，1H)，δ8.14(s，1H)，δ5.54(q，J＝6.9Hz，1H)MS理論值C11H5F6N3O309.03MS實(shí)測(cè)值310(M+H)；308(M-H)。
實(shí)施例981-(5，6-二硝基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障拢瑢?，5-二硝基-苯-1，2-二胺(2.01g；10.2mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(2.22g；15.4mmol)懸浮于6N HCl(5mL；30mmol)和水(4mL)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(3.79g；45.0mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.29(s，2H)，δ5.55(q，J＝6.8，1H)MS理論值C9H5F3N4O5306.16
MS實(shí)測(cè)值305(M-H)。
實(shí)施例991-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 在氮?dú)夥障?，?，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺(2.02g；12.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸(2.67g；18.5mmol)懸浮于6N HCl(5ml；30mmol)和水(4mL)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(3.84g；46.0mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗深橙色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化。得到標(biāo)題化合物，為亮橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.15(brs，1H)，δ7.06(brs，1H)，δ5.34(q，J＝6.8，1H)MS理論值C11H11F3N2O3267.07MS實(shí)測(cè)值277(M+H)；275(M-H)。
實(shí)施例1003-(5，6-二氯-2-1H-苯并咪唑-2-基)-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇
在氮?dú)夥障?，?，5-二氯-苯-1，2-二胺(53g；3.0mmol)和4，4，4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁酸(78g；4.5mmol)懸浮于6N HCl(4mL；24mmol)和水(4ml)中。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(7.59g；90.3mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將萃取液合并，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.74(s，2H)，δ3.28(d，J＝15，1H)，δ3.15(d，J＝15，1H)，δ1.37(s，3H)MS理論值C11H19Cl2F3N2O312.00MS實(shí)測(cè)值313，315(M+H)；311，313(M-H)。
實(shí)施例1015.6-二氯-2-(1，2，2，2-四氟-乙基)-1H-苯并咪唑 在氮?dú)夥障?，?，5-二氯-苯-1，2-二胺(2.03g；11.5mmol)和2，3，3，3-四氟-丙酸(1.99g；13.6mmol)懸浮于6N HCl(5mL；30mmol)。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(4.02g；47.9mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體。將該粗棕色固體樣品通過(guò)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65(s，1H)，δ6.28(dq，J＝37，6.0Hz，1H)MS理論值C9H5Cl2F4N2285.97MS實(shí)測(cè)值287，289(M+H)；285，287(M-H)。
實(shí)施例1025，6-二氯-2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑 在氮?dú)夥障?，?，5-二氯-苯-1，2-二胺(2.01g；11.4mmol)和2，2，3，3，3-五氟-丙酸(1.80ml；17.3mmol)懸浮于6N HCl(10ml；60mmol)。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至108℃，保持18h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(7.59g；90.3mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將萃取液合并，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體，然后經(jīng)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺棕褐色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.94(s，2H)MS理論值C9H3Cl2F5N2303.96MS實(shí)測(cè)值305，307(M+H)；303，305(M-H)。
實(shí)施例1034-[5，6-二氯-2-(三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲醛
將4-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-芐腈(4079g；1.0617mmol)懸浮于CH2Cl2(3ml)中，用1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1.42ml；2.13mmol)處理，在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物用飽和Rochelle氏鹽溶液(1ml)淬滅，攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)Celite硅藻土短柱過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(20ml)、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，然后經(jīng)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
MS理論值C17H11Cl2F3N2O389.02MS實(shí)測(cè)值389，387(M+H)；385，387(M-H)。
實(shí)施例104(+)-1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 將按實(shí)施例91制備的“峰1”溶液(136mg；0.27mmol)懸浮于二烷和水的混合物(10mL，4∶1)中，用NaOH(0.5mL；2mmol)處理。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至50℃，保持30min，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(50mL)和1N HCl(3mL，3mmol)稀釋。將得到的白色沉淀通過(guò)抽濾收集，使其溶于乙酸乙酯，然后經(jīng)閃層析(SiO2，30％乙酸乙酯/dcm)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)MS理論值C9H5Cl2F3N2O283.97MS實(shí)測(cè)值285，287(M+H)；283，285(M-H)。D20＝+29；c＝0.196，MeOH為溶劑。
實(shí)施例105(-)-1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇 將按實(shí)施例91制備的“峰2”溶液(103mg；0.21mmol)懸浮于二烷和水的混合物(10mL，4∶1)中，用NaOH(0.5mL；2mmol)處理。將反應(yīng)物劇烈攪拌并加熱至50℃，保持30min，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物用水(50mL)和1N HCl(3mL，3mmol)稀釋。將得到的白色沉淀通過(guò)抽濾收集，使其溶于乙酸乙酯，然后經(jīng)閃層析(SiO2，30％乙酸乙酯/dcm)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)MS理論值C9H5Cl2F3N2O283.97MS實(shí)測(cè)值285，287(M+H)；283，285(M-H)。D20＝-27；c＝0.183，MeOH為溶劑。
實(shí)施例1065，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
將4，5-二氯-苯-1，2-二胺(10.0114g；56.5520mmol)和3，3，3-三氟-丙酸(7.5ml；84.9mmol)與6N HCl(20ml；120mmol)混合，加熱至108℃，保持18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋，然后緩慢、分批加入碳酸氫鈉(15.15g；180.3mmol)，淬滅反應(yīng)。將水層分離，用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。將萃取液合并，用水(60ml)和鹽水(60ml)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。將濾液真空濃縮，得到粗棕色固體。將該粗棕色固體樣品通過(guò)柱層析(SiO2；100％CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.78(s，2H)，δ3.87(q，J＝10.7Hz，2H)MS理論值C9H5Cl2F3N2267.98MS實(shí)測(cè)值269，271(M+H)；267，269(M-H)。
實(shí)施例107體內(nèi)測(cè)定前側(cè)前列腺和精囊重量用測(cè)試化合物(通常按40mg/kg，經(jīng)口給予0.3ml體積，以30％環(huán)糊精或0.5％甲基纖維素為溶媒)和丙酸睪酮(按2mg/kg，通過(guò)在頸背皮下注射給予0.1ml體積的芝麻油溶液)，每天一次，持續(xù)5天處理未成熟(約50g)閹割的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)。在第6天，通過(guò)在二氧化碳中窒息將大鼠無(wú)痛處死。摘除前側(cè)前列腺和精囊，測(cè)定其重量。按睪酮-增加的組織重量抑制百分率確定測(cè)試化合物的活性，將溶媒處理對(duì)照組設(shè)為0％，單獨(dú)用睪酮處理對(duì)照組設(shè)為100％。
按照所述方法測(cè)試本發(fā)明代表性化合物，結(jié)果列于下表7。如果@2mg/日劑量下，重量未改變的前列腺重量≤40mg，或前列腺重量抑制％、體重變化≥40％，則測(cè)試化合物以“有活性”列出。如果測(cè)得ID50≤15mg/日，也表示“有活性”的化合物。對(duì)于表7中列為“無(wú)活性”的化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，所述化合物對(duì)前列腺和/或精囊重量可能有或可能沒(méi)有顯示影響，因?yàn)樗鼈儾环弦陨隙x的特定標(biāo)準(zhǔn)，所以在本文中以“無(wú)活性”將它們列出。
表7
實(shí)施例108體內(nèi)測(cè)定前側(cè)前列腺和肛提肌(Levator ani)重量用測(cè)試化合物(通常按高達(dá)需要的劑量，在高達(dá)30mg/kg下，經(jīng)口灌飼給予1ml體積，以30％環(huán)糊精或0.5％甲基纖維素為溶媒)或用丙酸睪酮(按5mg/kg，通過(guò)在頸背皮下注射給予0.1ml體積的芝麻油溶液)，或用溶媒(1mL 30％環(huán)糊精或0.5％甲基纖維素，經(jīng)口給予)，每天一次，持續(xù)14天處理成熟(150-200g)閹割雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)。在第15天，通過(guò)在二氧化碳中窒息將大鼠無(wú)痛處死。摘除前側(cè)前列腺和肛提肌肌肉，測(cè)定其濕重量。
按組織重量的刺激百分率確定測(cè)試化合物的活性，將溶媒處理對(duì)照組設(shè)為0％，單獨(dú)用睪酮處理對(duì)照組設(shè)為100％。如果在30mg/kg下，化合物產(chǎn)生大于或等于25％的肛提肌刺激，則將該化合物稱為“有活性”。
按照上述方法測(cè)試化合物#7，給藥劑量為30mg/kg，按照以上標(biāo)準(zhǔn)測(cè)得其有活性。
實(shí)施例109作為口服組合物的特定實(shí)施方案，將100mg在實(shí)施例1中制備的化合物#7與足夠細(xì)的微粉乳糖一起配制，得到總量580-590mg，填充到0號(hào)硬凝膠膠囊中。
雖然，上述說(shuō)明書用為舉例說(shuō)明目的提供的實(shí)施例教授了本發(fā)明的原理，但應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括在權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有通常改變、變化和/或修改。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基和-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中RA和RB獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RA和RB與它們鍵合的氮原子結(jié)合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；且其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中X選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC-、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC-、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC選自氫或C1-4烷基；其中R7選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中各RD獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)X為O或NRC時(shí)，則R6不為C2-4烯基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE選自氫或C1-4烷基；R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF選自氫或C1-4烷基；條件是R2或R3中至少一個(gè)不為氫；a為0-1的整數(shù)；R4選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C(O)-R8；其中R8選自C1-4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R5選自氫、鹵素、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基(在-CH2-芳基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；其中RG和RH獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；或者，RG和RH與它們鍵合的氮原子結(jié)合在一起形成5元-7元芳族、部分不飽和或飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、S或N的另外雜原子；且其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選被C1-4烷基取代；其中Y選自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK選自氫或C1-4烷基；其中R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C1-4烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-4烷基)-、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C1-4烷基)-；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、羧基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；且其中RM選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)Y為O或NRK時(shí)，則R9不為C2-4烯基；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫，且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R2為-O-C1-4烷基；R3為氫；R4為氫；R5為氫時(shí)；則R6不為-CH2-苯基，其中所述苯基被-O-C1-4烷基取代；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫，a為0，R4為氫，且R5為氫時(shí)；則R6不為-CH2-(苯并咪唑基)，其中所述苯并咪唑基被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
2.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-雜芳基；其中所述苯基或雜芳基(在-CH2-苯基或-CH2-雜芳基上)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、-C1-4烷基-CN、硝基、氰基、-S-(鹵代C1-4烷基)、-SO2-C1-4烷基、-O-CH2-苯基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)H、雜芳基或雜環(huán)烷基；其中X選自-O-、S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(＝N(OH))-；其中R7選自C1-4烷基、苯基、-CH2-苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述苯基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基或雜芳基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；R3選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；條件是R2或R3中至少一個(gè)不為氫；a為0-1的整數(shù)；R4選自氫、C1-4烷基和 R5選自氫、鹵素和C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中所述苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、硝基或氰基；其中Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-O-SO2-；其中R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基和-CH2-苯基；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(鹵代C1-4烷基)、硝基、氰基或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中RM選自氫或C1-4烷基；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫；且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫，a為0；R2為-O-C1-4烷基；R3為氫；R4為氫；R5為氫時(shí)；則R6不為-CH2-苯基，其中所述苯基被-O-C1-4烷基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基；R2選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基和硝基；R3選自鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；a為0-1的整數(shù)；R4選自氫、C1-4烷基和 R5選自氫和C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中所述苯基任選被鹵素取代；Y選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-O-SO2-；R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基和-CH2-苯基；其中無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的一部分，所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中RM選自氫或C1-2烷基；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫；且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、氰基-甲基、甲氧基-甲基和甲硫基-甲基；R2選自氫、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基和硝基；R3選自氯、氟、甲基、甲氧基、氰基和硝基；a為0-1的整數(shù)；R4選自氫、甲基、乙基和 R5選自氫和甲基；R6選自以下基團(tuán)甲基；氯-甲基-；三氟甲基；氰基-甲基-；羥基-甲基；3-氟-芐基-；甲氧基-甲基-；乙氧基-甲基-；甲硫基-甲基-；乙硫基-甲基-；正丙硫基-甲基-；異丙硫基-甲基-；三氟乙基-硫基-甲基-；芐硫基-甲基-；4-氟苯硫基-甲基-；4-甲氧基芐硫基-甲基-；4-氯芐硫基-甲基-；4-氟芐硫基-甲基-；甲磺酰基-甲基-；乙磺?；?甲基-；正丙磺?；?甲基-；異丙磺酰基-甲基-；三氟乙基磺?；?甲基-；4-氟苯磺酰基-甲基-；4-甲基苯磺?；?甲基-；4-甲基苯磺酰氧基-甲基-；苯甲磺?；?甲基-；4-氟苯甲磺?；?甲基-；4-甲氧基苯甲磺?；?甲基-；和4-甲基羰基氨基苯基-磺?；?甲基-；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為甲基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫，且R5為甲基時(shí)；則R6不為甲基。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、C1-2烷基、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-CN、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C1-2烷基-S(O)0-2-C1-2烷基；R2選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；R3選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；a為0；R4選自氫、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；R5選自氫、C1-4烷基和鹵代C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH和-C1-4烷基-Y-R9；Y選自-O-、-S-和-SO2-；R9選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-CH2-苯基；其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫，且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫；R2選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；R3選自鹵素、-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基；a為0；R4選自氫和C1-4烷基；R5選自氫和C1-4烷基；R6選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和-C1-4烷基-CN；條件是當(dāng)R4為氫，且R5為氫時(shí)，則R6不為C1-4烷基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)R1為氫；a為0；R4為氫，且R5為C1-4烷基時(shí)；則R6不為C1-4烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物選自1)1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇；2)3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-丁腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
9.一種藥用組合物，所述組合物通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。
10.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
11.一種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求8的藥用組合物。
13.一種在有需要的患者中治療選自以下的病癥的方法前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、雄性避孕和雄性性功能，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛癥，(d)脫發(fā)，(e)神經(jīng)性厭食癥，(f)乳腺癌，(g)痤瘡，(h)AIDS，(i)惡病質(zhì)；用于(j)雄性避孕，或用于(k)提高雄性性功能。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物、含它們的藥用組合物，及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的病癥和疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D235/12GK101065363SQ200580040743
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者R·吳, Z·隋, J·關(guān), J·C·蘭特, V·C·小阿爾福德 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司