專利名稱：一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
昭丨哚-2-酮骨架類似于腺嘌呤結(jié)構(gòu)，其衍生物具有抑制、調(diào)節(jié)受體激酶和抗腫瘤的活性，也是合成天然產(chǎn)物和藥物的重要中間體。例如5-氯吲哚-2-酮是新型非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥替尼達(dá)普(tenidap)的起始的原料，5_氟吲哚_2_酮應(yīng)用于單胺再攝取抑制劑、 酪氨酸蛋白激酶抑制劑等的合成。由于它們的獨(dú)特生物特性，已引起愈來(lái)愈多研究者的興趣。隨著農(nóng)藥與醫(yī)藥產(chǎn)品向雜環(huán)類發(fā)展，將越來(lái)越多地開(kāi)發(fā)和使用含吲哚酮類化合物。吲哚-2-酮應(yīng)用廣泛，價(jià)格昂貴，對(duì)其進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究有著重要意義。將靛紅直接還原是制備吲哚-2-酮的常用方法。已有的方法一般采用 Wolff-Kishner-黃嗚龍還原(Huang，Μ· _L. J. Am. Chem. Soc. , 1946,68,2487.)在二甘醇或三甘醇中，靛紅和85%水合胼(34eqUiv.)回流Ih制成中間體腙，冷卻后再加入強(qiáng)堿， 然后加熱去水至反應(yīng)液溫度上升到190-20(TC，加熱2- 至還原完全。Synth. Commim. (1994)介紹的方法是將靛紅與98%的水合胼回流30min反應(yīng)完全，此方法無(wú)需后處理中間體腙，一步就得到相應(yīng)的吲哚-2-酮，產(chǎn)率可提高到76% (C. Crestini, R. Saladino, Synth. Commun. , 1994, 24 (20), 2835-2841.) 此外美國(guó)專利(U. S. 5973165)公開(kāi)了一種靛紅還原制備吲哚-2-酮的方法，將靛紅和85%水合胼置于一種含有弱堿醋酸鈉的極性溶劑DMF 中，加熱至100°C反應(yīng)他，無(wú)需處理中間體，直接得到吲哚酮，產(chǎn)率可達(dá)85%。最近PCT Int Appl 2007072841又對(duì)黃嗚龍還原進(jìn)行改進(jìn)，采用三步驟，第一步用丁醇做溶劑，將靛紅和 85%水合胼在80°C反應(yīng)池，第二步再加入弱堿三乙胺，溫度升到100°C反應(yīng)16h，最后一步酸化，調(diào)PH為6，得到最終產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)98%。Wolff-Kishner-黃嗚龍還原這種方法合成工藝操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，可放大，但是有合成溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，浪費(fèi)原料等不足。如J. Chem. Edu. (1993)報(bào)道的反應(yīng)需要大量的無(wú)水甲醇和乙醇鈉，以防堿活性降低，而且乙醇鈉由無(wú)水乙醇和鈉片反應(yīng)而得，在處理鈉時(shí)要十分注意安全，另外強(qiáng)堿參與反應(yīng)也對(duì)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件要求也非常高，處理極其復(fù)雜。而 Synth. Commun. (1994)介紹的方法雖然反應(yīng)時(shí)間較短，但是需要98 %的水合胼參與反應(yīng)， 由于98%的水合胼價(jià)格高，而且遇熱易爆炸，儲(chǔ)存很麻煩，這個(gè)方法沒(méi)有實(shí)用價(jià)值。另外上述專利中的都對(duì)溶劑和堿進(jìn)行改進(jìn)，但反應(yīng)時(shí)間仍然很長(zhǎng)，溫度很高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法，制備方法易操作，反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和。為了解決現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法，包括
a)將金屬還原劑與TiCl4在有機(jī)溶劑中混合，得到低價(jià)鈦試劑；所述低價(jià)鈦試劑中鈦的價(jià)態(tài)為0、+1、+2、+3中的一種或多種；b)將低價(jià)鈦試劑與靛紅類化合物混合，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；c)將所述中間產(chǎn)物與3wt% 5wt%鹽酸混合，除去鈦鹽，純化后得到吲哚-2-酮類化合物。優(yōu)選的，所述吲哚-2-酮類化合物的通式如式I所示，所述靛紅類化合物的通式如式II所示；
權(quán)利要求
1.一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括a)將金屬還原劑與TiCl4在有機(jī)溶劑中混合，得到低價(jià)鈦試劑；所述低價(jià)鈦試劑中鈦的價(jià)態(tài)可以為0、+1、+2、+3中的一種或多種；b)將低價(jià)鈦試劑與靛紅類化合物混合，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；c)將所述中間產(chǎn)物與鹽酸混合，除去鈦鹽，純化后得到吲哚-2-酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述吲哚-2-酮類化合物的通式如式 I所示，所述靛紅類化合物的通式如式II所示；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述金屬還原劑為Zn、狗、Mg、Al或
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)時(shí)間為5 lOmin。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)具體為在氮?dú)鈿夥罩校瑢⒔饘龠€原劑與TiCl4按摩爾比為(1 3) 1混合，回流1.5 2. ， 得到低價(jià)鈦試劑，所述低價(jià)鈦試劑中鈦的價(jià)態(tài)可以為0、+1、+2、+3中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b)具體為，將所述低價(jià)鈦試劑與靛紅類化合物按摩爾比為(1 5) 1混合，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)的溫度為O 80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c)具體為 將所述中間產(chǎn)物用3wt% 5wt%鹽酸分解，再萃取并合并有機(jī)層；將所述有機(jī)層水洗至中性，干燥、過(guò)濾、蒸去溶劑，得到吲哚-2-酮類化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種吲哚-2-酮類化合物的制備方法，包括a)將金屬還原劑與TiCl4在有機(jī)溶劑中混合，得到低價(jià)鈦試劑；所述低價(jià)鈦試劑中鈦的價(jià)態(tài)可以為0、+1、+2、+3中的一種或多種；b)將低價(jià)鈦試劑與靛紅類化合物混合，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；c)將所述中間產(chǎn)物與鹽酸混合，除去鈦鹽，純化后得到吲哚-2-酮類化合物。本發(fā)明提供的制備方法易操作，反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和。
文檔編號(hào)C07D209/34GK102285909SQ201110226410
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月8日
發(fā)明者史達(dá)清, 孫芳 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)