專利名稱：阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機合成方法，具體地說，是涉及一種阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法。
背景技術(shù)：
自從1944年Waksman等人發(fā)現(xiàn)鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素以來，已報導(dǎo)的天然和半合成氨基糖苷類抗生素已超過3000種，其中由微生物產(chǎn)生的天然氨基糖苷類抗生素有近200種。氨基糖苷類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌完全、與3 -內(nèi)酰胺類等抗生素有很好的協(xié)同作用、對許多致病菌有抗生素后效應(yīng)等特點。雖然由于細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)，耳、腎毒性以及
內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用而限制了氨基糖苷類抗生素的大量使用，但它們?nèi)匀皇侵委熚＜吧母锾m氏陰性菌嚴(yán)重感染的ー類重要藥物，在治療結(jié)核病方面，也是不可缺少的藥物。在眾多的氨基糖苷類抗生素中阿貝卡星是當(dāng)前氨基糖苷類品種中是最好的，其療效明顯強于頭孢唑林、頭孢美唑、泰能、甲氧西林、紅霉素及氧氟沙星等藥品，且不易產(chǎn)生耐藥菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及敗血癥，并且2005年2月，阿貝卡星已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)極為重要的抗生素之一。地貝卡星的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，阿貝卡星的結(jié)構(gòu)式如式(II)所示。
權(quán)利要求
1.阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法，包括以下步驟 (1)五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成 將卡那霉素B溶于水中，加入異丙醇、ニ叔丁基ニ碳酸酯以及碳酸鈉，在20 60°C下反應(yīng)3 24小時，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B ； (2)五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的合成 以對甲基苯磺酸為催化劑，N，N-ニ甲基甲酰胺為溶劑，加入步驟⑴中所得產(chǎn)物及1，I- ニ甲氧基環(huán)己烷，在20 60°C下反應(yīng)6 24小時，得到五-氮-叔丁氧羰基_4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B ; (3)2〃，3'-ニ-氧-苯甲?；?五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-4' _氧-節(jié)基橫酸基_卡那霉素B的合成 以吡啶為溶劑，加入步驟(2)中所得產(chǎn)物及苯甲酰氯，在-10 60°C下反應(yīng)I 7小時后，不經(jīng)分離，采取一鍋投料法，再加入芐基磺酰氯，繼續(xù)反應(yīng)I 7小時，得到2"，3/ - ニ-氧-苯甲?；?五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-4'-氧-芐基磺酰基-卡那霉素B ； (4)3'，4'-￠-環(huán)氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的合成 以甲醇為溶劑，加入步驟⑶中所得產(chǎn)物以及甲醇鈉，在10 60°C下反應(yīng)I 7小時后，得到3'，4' -￠-環(huán)氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B; (5)3' ,4' _雙脫氧-3' _稀-五-氣-叔丁氧擬基-4" ,6" _氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的合成 以吡啶為溶劑，加入步驟(4)中所得產(chǎn)物、正丁基黃原酸鉀以及亞磷酸三こ酷，在60 140°C下反應(yīng)I 7小時，得到3'，4'-雙脫氧-3'-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B ; (6)3'A'-雙脫氧-3'-烯-卡那霉素B的合成 以甲醇為溶劑，加入步驟(5)中所得產(chǎn)物以及鹽酸，在20 60°C下反應(yīng)I 7小時，得到3' A'-雙脫氧-3'-烯-卡那霉素B ; (7)3'A'-雙脫氧卡那霉素B的合成 以こ酸水溶液為溶劑，加入步驟￠)中所得產(chǎn)物以及催化劑鈀碳，通入氫氣氫化，在室溫下反應(yīng)24 72小時，得到式(I)所示的3' A'-雙脫氧卡那霉素B，即地貝卡星；
2.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(I)中二叔丁基ニ碳酸酯、碳酸鈉和卡那霉素B的摩爾比為5 10 5 8 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(2)中對甲基苯磺酸、1，I-ニ甲氧基環(huán)己烷和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩爾比為0.28 I : 2 6 : I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(3)中苯甲酰氯、芐基磺酰氯和五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的摩爾比為2 8 I 5 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的合成方法，其特征在于步驟(3)中的反應(yīng)溫度為30 60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(4)中甲醇鈉和2"，3'-ニ-氧-苯甲?；?五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-4'-氧-芐基磺?；?卡那霉素B的摩爾比為3 10 I。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(5)中正丁基黃原酸鉀、亞磷酸三こ酯和3' A' -￠-環(huán)氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的摩爾比為3 10 : 0 3 I。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(8)中，六甲基ニ硅胺烷、三甲基氯硅烷和地貝卡星的摩爾比為9 16 0.03 0.1 I。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(9)①中Y-鄰苯ニ甲酰亞胺基-a-羥基丁酸、N-羥基鄰苯ニ甲酰亞胺和N，N-ニ環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾比為I 5 : I 3 : I。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的合成方法，其特征在于步驟(9)②中I-鄰苯ニ甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?氧-鄰苯ニ甲酰亞胺和甲硅烷基地貝卡星的摩爾比為2 6 I。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成新方法。該方法以卡那霉素B為起始合成原料，經(jīng)過叔丁氧羰基保護卡那霉素B的五個氨基，羥醛縮合保護4″與6″位的羥基，接著選擇性?；?′與2″位的羥基，磺?；?′位羥基，繼而形成環(huán)氧結(jié)構(gòu)，用正丁基黃原酸鉀處理環(huán)氧結(jié)構(gòu)形成雙鍵，催化加氫得到地貝卡星；以地貝卡星為原料，用六甲基二硅胺烷保護地貝卡星所有的氨基和羥基，接著用合成得到的活性酯對1位氨基進行側(cè)鏈連接，脫去硅烷基保護，最后用水合肼肼解得到阿貝卡星。該合成方法操作簡單，產(chǎn)率高，環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，十分適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H1/00GK102786564SQ20111013154
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月19日
發(fā)明者喬仁忠, 吳柯, 孫政軍, 張金, 張鵬, 樊長瑩, 蔡巖 申請人:北京化工大學(xué), 齊魯天和惠世制藥有限公司