專利名稱：N-苯甲?；?星孢素的多晶型形式iii和iv的制作方法
N-苯甲?；?星孢素的多晶型形式Ml和IV本發(fā)明涉及N-苯甲?；擎咚氐男碌木魏椭苽溥@些晶形的方法。蛋白激酶C(下文縮寫為PKC)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶之一，且其在細(xì)胞增殖和分化的控制中具有關(guān)鍵作用。PKC是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族。已經(jīng)鑒定了至少12種PKC的同工型，基于其結(jié)構(gòu)和對(duì)底物的要求，它們通常被分為三類。最近在研究蛋白酪氨酸激酶抑制劑PKC412對(duì)攜有FLT3蛋白突變的AML患者的作用的臨床試驗(yàn)中獲得了充滿希望的結(jié)果。米哚妥林是以下結(jié)構(gòu)的N-[(9S，10R, I IR, 13R) -2, 3, 10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-I-氧代_9，13-橋氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3_gh:3’，2’，I’ -Im]吡咯并[3, 4-j] [1,7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺:
權(quán)利要求
1.N-苯甲酰基星孢素的晶形III，其在衍射角2 Θ為5. 3、6. 9、7. 9、15. 9±0. 2°處顯示X-射線衍射峰。
2.依據(jù)權(quán)利要求I的晶形III，其還在衍射角2Θ為5. 3、6. 9、7. 9、13. 7、15. 9、18. 7、20. I ±O. 2°處顯示X-射線衍射峰。
3.依據(jù)權(quán)利要求I或2的晶形III，其具有206±10°C. 4.的熔點(diǎn)Tm，其通過差示掃描量熱法DSC測(cè)定。
4.N-苯甲酰基星孢素的晶形IV，其在衍射角2 Θ為10. 0、12. 0、15. 8±0. 2°處顯示X-射線衍射峰。
5.依據(jù)權(quán)利要求4的晶形IV，其還在衍射角2Θ為7. 9、10. 0、12. 0、12. 9、13. 5、15. 8、17.8±0.2°處顯示X-射線衍射峰。
6.依據(jù)權(quán)利要求4或5的晶形IV，其具有215±10° C的熔點(diǎn)Tm，其通過差示掃描量熱法DSC測(cè)定。
7.制備結(jié)晶N-苯甲?；擎咚氐姆椒?，其包括以下步驟 (i)向用于結(jié)晶的容器中提供N-苯甲?；擎咚卦谒臍溥秽械娜芤? ( )在加工溫度Tp向在所述用于結(jié)晶的容器中的該溶液中加入壓縮的二氧化碳，和 (iii)從所述用于結(jié)晶的容器中分離沉淀的結(jié)晶N-苯甲?；擎咚?。
8.依據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中步驟(i)中制備的溶液中的N-苯甲?；擎咚氐臐舛葹閘mg/ml至50mg/ml的在加工溫度Tp的溶解度。
9.依據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中將無定形N-苯甲?；擎咚厝苡谒臍溥秽幸缘弥罥J步驟⑴的溶液。
10.依據(jù)權(quán)利要求7至9中任意一項(xiàng)的方法，其中壓縮的二氧化碳處于超臨界狀態(tài)。
11.依據(jù)權(quán)利要求7至10中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)的加工溫度Tp范圍為20。C 至 60° C。
12.依據(jù)權(quán)利要求7至11中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)的加工溫度Tp范圍為23° C 至 45° C。
13.藥物組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪II和/或依據(jù)權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)的N-苯甲酰基星孢素的晶形IV以及至少一種可藥用賦形劑。
14.依據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪II和/或依據(jù)權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪V在通過熔體擠出制備藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-苯甲?；擎咚氐木蜪II和晶形IV。N-苯甲?；擎咚匾卜Q為米哚妥林或PKC412。
文檔編號(hào)C07D498/22GK102639538SQ201080054097
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者R·塔庫(kù)爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司