專利名稱：七氟烷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成氟甲基一2， 2， 2_三氟_1_ (三氟甲基)乙 基醚(俗稱七氟垸)的方法。
背景技術(shù)：
近年來己發(fā)現(xiàn)，氟化醚具有有效的吸入麻醉性。被包括在這些麻醉 劑中的是desflurane(CF3CHF0CHF2)、異氟烷(CF3CHC10CHF2)、安氟醚
(C1FCHCF20CHF2)和七氟烷((CF3) 2CH0CH2F)。由于七氟烷的快速失 去知覺性與快速的恢復(fù)性一一這是當(dāng)代吸入麻醉劑的理想特性，它成為 一種特別有利的吸入麻醉劑。約以1%-5%體積的與氧的混合物或含足以 維持呼吸量的氧的氣相混合物，由吸入路徑向呼吸空氣的溫血動物提供 七氟烷。
美國專利3683092與3689571披露了使用七氟垸作為吸入麻醉劑， 及通過氯甲基2， 2， 2—三氟一1—(三氟甲基)乙基醚與過量的氟化鉀， 在120 "C的高沸點溶劑中，以氟取代氯甲基的反應(yīng)的合成方法。這些專 利還公開了通過六氟異丙醇和硫酸二甲酯與氫氧化鈉溶液的反應(yīng)，隨后 用三氟化溴氟化所得的甲基2， 2， 2—三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚生 產(chǎn)七氟烷的方法。美國專利4328376公開了在從類似于美國專利3689571 中所述方法中產(chǎn)生的副產(chǎn)品烯烴中分離七氟烷的方法。
七氟烷的其他合成路線參見下列的專利出版物美國專利3897502 一甲基2， 2， 2 —三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚用含20%氟的氬氟化；美國專利4250334與4469898 —利用氟化氫、甲醛和硫酸或其他脫水劑進(jìn) 行六氟異丙醇的氯甲基化反應(yīng)；和PTC國際申請W0 97/25303 —六氟異丙 醇與雙(氟甲基)醚反應(yīng)。Okazaki等人在氟化學(xué)(Fluorine Chem. 1974， 4(4)， 387)中描 述了一種得到氟甲基醚的電化學(xué)氟化反應(yīng)。德國專利25 20 962介紹了 在125。C-149"C與氟氧化鉻存在下，由氯甲基醚與氟化氫合成氟甲基醚。 Bensoam等人[Tetrahedron Lett., 1979， 4， 353]介紹了通過與四羥 基氟正膦的鹵交換合成氟甲基醚。德國專利2823 969公開一種通過相應(yīng) 的有機(jī)氯化物或溴化物與特選的氫氟化胺反應(yīng)制備包括一氟代甲基醚的 有機(jī)氟化物的方法。氫氟化三乙胺與氫氟化吡啶是用來制備這樣的有機(jī) 氟化物的氟化劑的具體例子，氟化物的產(chǎn)率一般約為40~80%。中國專利 1244187改進(jìn)了該工藝，獲得了較好的結(jié)果。另外，美國專利4874901報道了在高溫與高壓的條件下，氯甲基2， 2， 2 —三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚與純氟化鉀反應(yīng)，但反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較 低。美國專利6100434報道了使用六氟異丙醇為原料，在無水三氯化鋁 及三聚甲醛存在下首先生成氯甲基2， 2， 2 —三氟一1一 (三氟甲基)乙 基醚，后者與金屬氟化物以氟取代氯甲基的反應(yīng)的制備七氟垸的方法。 該法存在下列技術(shù)難題(1)第一步反應(yīng)過程為三相反應(yīng)，反應(yīng)過程中 固化，極難攪拌，從而造成后處理時易發(fā)生沖料現(xiàn)象，存在安全隱患； (2)第一步反應(yīng)產(chǎn)物{氯甲基2， 2， 2 —三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚}純度不高，雜質(zhì)較多。W02008037039描述了以六氟異丙醇為原料，與甲醛等價物、強(qiáng)酸和 氯化劑直接反應(yīng)生成七氟烷中間體氯甲基2， 2， 2 —三氟一1一 (三氟甲 基)乙基醚的制備方法。該法主要存在下列技術(shù)難題(1)六氟異丙醇轉(zhuǎn)化率較低，未反應(yīng)完全的六氟異丙醇需通過調(diào)節(jié)PH值后進(jìn)行回收、純化，增加了制造成本；(2)反應(yīng)產(chǎn)物中的雜質(zhì)較多，難于純化(如其中 的P3)，最終導(dǎo)致七氟烷雜質(zhì)較多。根據(jù)本發(fā)明，提供比較所有技術(shù)的產(chǎn)率要高、成本要低的七氟烷的合成方法。發(fā)明內(nèi)容鑒于目前七氟垸合成方法存在的缺陷，本發(fā)明提供一種合成七氟垸的方法。本發(fā)明提供的合成七氟垸的方法利用六氟異丙醇為原料，首先在 酸存在下與三聚甲醛或多聚甲醛反應(yīng)生成雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物； 雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物再與無水三鹵化鋁反應(yīng)生成鹵甲基2， 2, 2一三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚，然后與金屬氟化物反應(yīng)(以氟取代鹵 甲基)生成七氟垸。作為優(yōu)化，本發(fā)明提供的合成七氟烷的方法，步驟如下 本發(fā)明包括如下步驟在強(qiáng)酸存在下，六氟異丙醇與三聚甲醛或多聚甲醛溶液發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 °C-100 °C，反應(yīng)時間為4-48小時，反應(yīng)體系經(jīng)靜止 分層除去酸，再降溫至一5-5 °C，攪拌下析晶l-8小時，過濾，得到固 體截留物，晾干后備用；濾液為未轉(zhuǎn)化完全的六氟異丙醇、聚甲醛溶液， 經(jīng)過濾后可直接重復(fù)使用。在沒有溶劑或某種溶劑的存在下，將a步所得截留物物與無水三鹵 化鋁混合，(TC-6(TC下反應(yīng)4-48小時，得鹵甲基2， 2， 2—三氟一l一 (二氟甲基)乙基醚。在活化劑存在下活化金屬氟化物與將2)歩所得鹵甲基2， 2， 2—三氟_1一 (三氟甲基)乙基醚反應(yīng)制備七氟垸粗品(按照中國專利
ZL200510071849.9進(jìn)行操作)，精餾后得到七氟烷合格品。 本發(fā)明提供的合成七氟烷的方法如下圖所示
作為優(yōu)化，上述方法中，步驟)l所采用的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、 氯磺酸、氟磺酸中的一種或多種。
上述歩驟2)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行，所述溶劑為醚類、酯類 或鹵代烴，具體可選自四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲垸的 一種或多種?；蛘?，本步驟也可以不使用任何溶劑。
作為優(yōu)化，上述步驟2)所述的無水三鹵化鋁是無水三氯化鋁、無水 三溴化鋁、無水三碘化鋁中的一種。
本發(fā)明還提供步驟l)所制得的截留物，如式(I)所示
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
(I) 為雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物，其中，n為自然數(shù)。存在于上 式的化合物中的代表性的例子包括n二2 (即雙六氟異丙醇二縮甲醛)，n =3 (即雙六氟異丙醇三縮甲醛)等。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，雙 六氟異丙醇縮甲醛衍生物是雙六氟異丙醇縮二甲醛及雙六氟異丙醇三縮 甲醛為主要成分的混合物。
本發(fā)明還提供式(II)所示化合物，由上述步驟2)制得，
<formula>formula see original document page 7</formula>(II)(II)化學(xué)名稱為鹵甲基2， 2， 2—三氟一1一 (三氟甲基)乙基醚， 其中，X為Cl、Br或1。存在于上式的化合物中的代表性的例子包括X二C1 (即氯甲基2， 2， 2—三氟_1_ (三氟甲基)乙基醚)，X=Br (即溴甲 基2， 2， 2—三氟一1—(三氟甲基)乙基醚)，X=I (即碘甲基2， 2， 2— 三氟_1—(三氟甲基)乙基醚)。
本發(fā)明提供的，使用六氟異丙醇經(jīng)雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物制備 一鹵代甲基醚，繼而制備七氟垸的方法，是迄今未被介紹過的方法。具 備如下優(yōu)點(1)未轉(zhuǎn)化完全的六氟異丙醇、聚甲醛溶液經(jīng)過濾后可直 接重復(fù)使用，減少了回收純化操作；(2)中間體雙六氟異丙醇縮甲醛衍 生物為固體，易于純化、儲藏及搬運(yùn)，且容易除去低沸點的雜質(zhì)；(3) 整個工藝攪拌良好，操作簡便無危險，中間體鹵甲基2， 2， 2 —三氟一1 一 (三氟甲基)乙基醚的純度較高，收率較高；(4)本發(fā)明所提供的制 備七氟烷的方法，具有原材料消耗低、操作簡化可控、三廢排放少、成 本低、轉(zhuǎn)化率高、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)等優(yōu)點，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面理解本發(fā)明，但不以任 何方式限制本發(fā)明。 實施例1
將六氟異丙醇336 g、三聚甲醛90 g、濃硫酸15 ml加入反應(yīng)瓶中， 攪拌加熱到40 °C~80 。C反應(yīng)15小時，靜置分層，除去濃硫酸，攪拌降 溫到0 。C析晶3小時，過濾，濾液為159.6g，該濾液經(jīng)氣相色譜(GC) 檢測，確認(rèn)為六氟異丙醇及三聚甲醛的混合物，可經(jīng)簡單過濾后直接作 為反應(yīng)原液重復(fù)使用；過濾所得截留物經(jīng)干燥固體，稱重為247.2 g，經(jīng) GC檢測，該截留物中，雙六氟異丙醇三縮甲醛(n=3)含量為52%，雙六氟異丙醇二縮甲醛(n=2)含量為42%,雙六氟異丙醇一縮甲醛(n=l) 含量為〈0. 5%。 實施例2取實施例1所得的123. 6 g固體加入反應(yīng)瓶中，加熱到40 45 。C溶 解，降溫到20-25 °C，分批加入無水三氯化鋁(82. 5 g)，保溫25-30 °C 反應(yīng)24小時，降溫到O °C，滴加10%稀鹽酸(500 ml)處理，靜置分層， 有機(jī)層依次用5XNaOH水溶液(100 mlX2)、水(IOO mlX2)洗滌，無水 硫酸鈉干燥，得氯甲基2， 2， 2—三氟_1—(三氟甲基)乙基醚108. 5 g， 純度99.3% (GC法)。實施例3取實施例l所得的123.6 g固體加入反應(yīng)瓶中，并加入100毫升二 氯甲烷，于0 。C下分批加入無水三氯化鋁(82.5 g)，保溫25 30 。C反 應(yīng)24小時，降溫到0。C，滴加10%稀鹽酸(500 ml)處理，靜置分層，有 機(jī)層依次用5XNaOH水溶液(100 mlX2)、水(IOO mlX2)洗滌，無水硫 酸鈉干燥，精餾除去二氯甲烷得氯甲基2， 2， 2—三氟一1一 (三氟甲基) 乙基醚109. 2 g，純度97.3% (GC法)。實施例4將實施例1所得的123.6 g固體加入反應(yīng)瓶中，加入100毫升氯仿， 溶解后于0-5 。C下分批加入無水三溴化鋁(165.5 g)，保溫25~30 。C 反應(yīng)24小時，降溫到0。C，滴加10。/。稀氫溴酸(500 ml)處理，靜置分層， 有機(jī)層依次用5XNa0H水溶液(100 ml X 2)、水(IOO mlX2)洗滌，無水 硫酸鈉干燥，精餾除去氯仿得溴甲基2， 2， 2—三氟一1一 (三氟甲基) 乙基醚共248. 4 g，純度99.4% (GC法)。實施例5將實施例l所得的123. 6 g固體加入反應(yīng)瓶中，加入100毫升二氯甲烷，溶解后于0-5 。C下分批加入無水三碘化鋁(252. 5 g)，保溫25-30 。C反應(yīng)24小時，降溫到0。C，滴加10%稀氫碘酸(500 ml)處理，靜置分 層，有機(jī)層依次用5XNaOH水溶液(100 mlX2)、水(IOO mlX2)洗滌， 無水硫酸鈉干燥，精餾除去二氯甲烷得碘甲基2， 2， 2—三氟一1一 (三 氟甲基)乙基醚共290. 2 g，純度98.4% (GC法)。 實施例6將氯甲基2， 2， 2—三氟_1_ (三氟甲基)乙基醚500.0 g、高活 性無水氟化鉀140. 0 g、乙酰胺500. 0 g和三甘醇60. 0 g加入一帶有磁 力攪拌與回流裝置的1000mL單口瓶中，加熱到85'C，回流反應(yīng)6小時， 反應(yīng)完畢，蒸餾得388. lg七氟垸粗產(chǎn)物，收率84.0%，純度97.8%(GC法)。將388. 1 g七氟烷粗產(chǎn)物加入到精餾裝置中進(jìn)行精餾，得到七氟烷 合格品345. 8 g，純度99.998% (GC法)。 實施例7將溴甲基2， 2， 2—三氟_1—(三氟甲基)乙基醚560.0 g、高活 性無水氟化鉀135. 0 g、環(huán)丁砜500. 0 g和三甘醇60. 0 g加入一帶有磁 力攪拌與回流裝置的1000mL單口瓶中，加熱到85。C，回流反應(yīng)6小時， 反應(yīng)完畢，蒸餾得363. 9 g七氟烷粗產(chǎn)物，收率84. 8%，純度97. 8%(GC法)。將363.9 g七氟垸粗產(chǎn)物加入到精餾裝置中進(jìn)行精餾，得到七氟垸 合格品325 g，純度99.997% (GC法)。 實施例8將碘甲基2， 2， 2—三氟_1—(三氟甲基)乙基醚600.0 g、高活 性無水氟化鉀125. 0 g、 N，N-二甲酰胺500. 0 g和三甘醇60. 0 g加入一 帶有磁力攪拌與回流裝置的1000 mL單口瓶中，加熱到85。C，回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)完畢，蒸餾得325. 1 g七氟烷粗產(chǎn)物，收率83.4%，純度: 97.8% (GC法)。
將325. 1 g七氟烷粗產(chǎn)物加入到精餾裝置中進(jìn)行精餾，得到七氟垸 合格品295. 0 g，純度99.997% (GC法)。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變 化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.七氟烷的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟1)在酸的存在下，六氟異丙醇與三聚甲醛或多聚甲醛溶液發(fā)生縮合反應(yīng)，制備固體雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物；2)在沒有溶劑或某種溶劑的存在下，將1)步所得雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物中加入無水三鹵化鋁進(jìn)行反應(yīng)，制備鹵甲基化物；3)在活化劑存在下，活化金屬氟化物與將2)步所得鹵甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚反應(yīng)制備七氟烷粗品，精餾后得到七氟烷合格品。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟l)所采用的甲醛衍生物是 三聚甲醛或多聚甲醛。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟l)所采用的酸為濃硫 酸、濃鹽酸、濃磷酸、稀硫酸、氯磺酸、氟磺酸中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1-3任意一項所述的方法，其中步驟1)是在0 °C-100 °C的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時間為4-48小時。
5. 如權(quán)利要求1-4任意一項所述的方法，其中步驟l)所制備得到的雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物結(jié)構(gòu)為下式 <formula>formula see original document page 0</formula>其中n為大于等于1的任何整數(shù)。
6. 如權(quán)利要求1-5任意一項所述的方法，雙六氟異丙醇縮甲醛衍 生物是雙六氟異丙醇縮二甲醛及雙六氟異丙醇三縮甲醛為主要成分的混 合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)不使用任何溶劑，或 使用醚類、酯類或鹵代烴。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟2)所采用的無水三鹵化鋁是無水三氯化鋁、無水三溴化鋁或無水三碘化鋁中的一種。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟2)所得的鹵甲基2， 2， 2— 三氟一l一 (三氟甲基)乙基醚結(jié)構(gòu)為下式的化合物F3C、 ，0/X CF3 。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中X為C1、 Br或I中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及七氟烷的合成方法，利用六氟異丙醇為原料，首先在酸存在下與三聚甲醛(或多聚甲醛)反應(yīng)生成雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物；雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物在無水三鹵化鋁存在下生成鹵甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，后者與金屬氟化物反應(yīng)的合成七氟烷的方法。該方法成本低、反應(yīng)條件易于實現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)七氟烷。
文檔編號C07C41/01GK101314560SQ20081012959
公開日2008年12月3日 申請日期2008年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司