專利名稱：基于紫杉烷的組合物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于水不溶性藥物給藥的新穎組合物，這些藥物包括已知的口服給藥時(shí)難吸收的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物及使用這些組合物以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷的靶血藥濃度的方法。此外，本發(fā)明還涉及利用這種組合物進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
缺少處理很多藥理上有用化合物(例如，親脂性、疏水性和兩親性化合物)的難溶特點(diǎn)的有效途徑是阻礙藥物發(fā)展的嚴(yán)重缺陷。Kagkadis等在PDA J.Pharm.Sci.50(5)317-323(1996)中及Sweetana等在PDA Pharm.Sci.50(5)330-342(1996)中都教導(dǎo)了包括例如可的松、依托泊苷、環(huán)孢霉素和阿德斯白細(xì)胞素在內(nèi)的難溶性化合物。依照慣例，由于難溶性藥物的在胃腸道中很差的或不相容的全身吸收，它們一直是通過靜脈來給藥的(造成相當(dāng)程度的身體及心理不適及潛在的局部損傷，同時(shí)還造成額外的經(jīng)濟(jì)損失)。
當(dāng)被口服給藥包括紫杉烷，例如紫杉醇這樣的難溶性化療和/或抗癌藥物時(shí)，它們一般不具有生物利用性。Wani等在J.Am Chem.Soc.，932325(1971)中教導(dǎo)了紫杉醇，萜烯的紫杉烷族中的一種，是從太平洋紫杉水松樹(紫杉屬短葉植物)中分離出的天然雙萜產(chǎn)品。盡管沒有教導(dǎo)過導(dǎo)致紫杉醇化療性質(zhì)的確切機(jī)理，但是一些研究，例如Schiff等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，771561-1565(1980)；Schiff等的Nature，277665-667(1979)；及Kumar的J.Biol.Chem.，25610435-10441(1981)，都假定了紫杉醇抑制至癌發(fā)展的能力源于它結(jié)合微小管中β微管蛋白亞單位的N-末端31氨基酸的能力(參見Rao等，J Biol Chem 2693132-3134(1994))。Wood等在New Eng.J.M.332(15)1004-1014(1995)中將紫杉醇的抗腫瘤性質(zhì)歸因于其通過破壞細(xì)胞分裂及關(guān)鍵的間期進(jìn)展中所需的正常動(dòng)力而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的，對(duì)導(dǎo)致微管格外穩(wěn)定及功能障礙的微管分解的抑制作用。
科技文獻(xiàn)中充滿了對(duì)紫杉醇治療不同不相關(guān)疾病方面功效的報(bào)道。例如參見Einzig等在Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2046(1996)中對(duì)肺癌及頭頸癌的報(bào)道；Forastire等在Sem.Oncol.，2056(1990)中有關(guān)皮膚中贅生物的報(bào)道；Chang等在Cancer77(1)14-18(1996)中對(duì)胃癌的報(bào)道；Woo等在Nature，368750(1994)中對(duì)多囊腎疾病的報(bào)道；及Pouvelle等在J.Clin.Invest.44413-417(1994)中對(duì)瘧疾的報(bào)道。
紫杉醇與紫杉萜(docetaxel)已被批準(zhǔn)臨床使用治療一些不相關(guān)的疾病。Markman等在Bio.& Med.的Yale J.64583(1991)，和McGuire等在Ann.Intern.Med.111273(1989)中公開了在美國(guó)紫杉醇在頑固性卵巢癌中的用途；Mavrodius等在ASCO 18254a(1999)中記載了紫杉萜在胃癌中的用途；Holmes等在J.Nat.Cancer Inst.831797(1991)中公開了紫杉醇在化療幾種類型的贅生物包括乳腺癌中的用途(還可參Taxol(paclitaxel)Mead Johnson OncologyProducts package insert)；Fencel等在ASCO 18283a(1999)中教導(dǎo)了紫杉醇和紫杉萜在食道癌中的用途；Vanhoefer等在ASCO 18303a(1999)中記載了使用紫杉萜治療轉(zhuǎn)移性胃癌的II期研究；Kourossis等在ASCO 17266(a)(1998)中教導(dǎo)的紫杉萜作為晚期胃癌搶救化療的用途；Xiao等在ASCO 17306(a)(1998)中評(píng)價(jià)了在先前接受過紫杉醇治療的食道癌患者中新的紫杉醇治療方案；Schultz等報(bào)道了紫杉萜在激素頑固性前列腺癌患者中的II期試驗(yàn)；Ajani等在J.Nat.Cancer Inst.861086-1091(1994)，及Kelsen等在Seminarsin Oncology 2144-48(1994)中記載了鱗狀細(xì)胞癌和腺癌及食道表皮癌的紫杉醇治療方案。
迄今為止，在旨在發(fā)展(i)適宜的紫杉烷注射和灌輸制劑及(ii)更多水溶性紫杉烷類似物、衍生物及前體藥物方面已作出了努力。因此，利用可以CREMOPHOR ELTM購(gòu)得的聚乙氧基化蓖麻油作為藥物載體，已開發(fā)了多數(shù)用于IV灌輸?shù)淖仙即贾苿?。然而聚乙氧基化蓖麻油本身是有毒性的，并在狗體內(nèi)造成血管舒張，呼吸困難、瞌睡、低血壓及死亡，當(dāng)靜脈給藥時(shí)它還被懷疑導(dǎo)致過敏型反應(yīng)。
替換途徑指向了更多的紫杉烷水溶性類似物、衍生物及前體藥物。因此，例如“經(jīng)修飾的紫杉酚IV；側(cè)鏈經(jīng)修飾的紫杉酚的合成及生物活性(Modified Taxols IV；Synthesis and biological activity oftaxols Modified in the side chain)”，Magri，N.F.；Kingston，DGI；J.Nat.Prod 1988，51，298，教導(dǎo)了衍生的紫杉醇類似物，其中2′和/或7-位被增強(qiáng)水溶性的基團(tuán)衍生化。通過這些努力獲得了比母體化合物更加水溶的并在激活作用上具有細(xì)胞毒性的前體藥物化合物。這類前體藥物的重要的一類包括紫杉醇和紫杉萜的2′-鎓鹽(參見例如Nicolaou等的Angew.Chin.Int.Engl.331583-1587(1994))，尤其是在PCT公布No.WO 98/58927中記載的2′-甲基吡啶甲磺酸鹽(2′-MPM)鹽。Suffness(ed.)在TaxolScience and Applications，CRC Press(1995)中陳述了由于在溶解性、穩(wěn)定性問題上很少取得改進(jìn)以及低再生率使得迄今為止還在臨床評(píng)價(jià)方面沒有取得進(jìn)展。
臨床前研究已證明，僅紫杉醇本身在口服用藥后不被吸收。Walle等在Drug Metabo.Disp.26(4)343-346(1998)中報(bào)道了紫杉酚在口服給藥后不被吸收，并將低口服生物利用度歸因于導(dǎo)向外部流出泵的作用。同樣地，Eiseman等在Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(1992.9)，及Suffness(ed.)在TaxolScience and ApplicationslCRC Press(1995)中教導(dǎo)了當(dāng)口服施用時(shí)紫杉醇很難被吸收(低于1％)。更具體講，Eiseman等指出當(dāng)口服給藥時(shí)，紫杉醇具有0％的生物利用度，并且Suffness等也報(bào)道了口服給藥紫杉醇似乎是不可能的。由于這些原因，紫杉醇還沒有被口服施用于人類患者。同樣，為了治療乳腺癌，以TAXOTERE(Rhone-Poulenc-Rorer S.A.)為商標(biāo)出售紫杉萜(N-脫苯甲?；?N-叔-丁氧基羰基-10-脫乙酰紫杉醇)是以胃腸外方式施用的。
紫杉醇在口服給藥后的低生物利用度可歸因于一種膜結(jié)合的P-糖蛋白，它作為能量依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)或流出泵可通過將外源性化學(xué)物質(zhì)逐出細(xì)胞而降低細(xì)胞內(nèi)的藥物累積(參見例如TaxolScience andApplications，同上)。據(jù)假設(shè)，通過預(yù)防小腸粘膜細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，P-糖蛋白可防止全身吸收。大量已知因子顯示出可抑制P-糖蛋白(例如環(huán)孢霉素A、維拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和酚噻嗪類)。從從邏輯上講，包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的努力被指向研究環(huán)孢霉素對(duì)已知的易于產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的抗癌藥物的作用，例如紫杉醇(Fisher等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol 13143 1994)；阿霉素(Bartlett等，J.Clin.Onc.12835-842(1994)；和依托泊苷(Lum等，J.Clin.Onc.101635-1642(1992))。環(huán)孢霉素與抗癌藥物聯(lián)合的靜脈給藥已顯示出更高血藥濃度的結(jié)果(可能是通過降低機(jī)體清除)并在相當(dāng)?shù)蛣┝克缴险故境鲱A(yù)期毒性。至于對(duì)P-糖蛋白抑制劑臨床應(yīng)用的藥理學(xué)暗示的一般性討論可參見Lum等的Drug Resist.Clin.Onc.Hemat.9319-336(1995)；Schinkel等的Eur.J.Cancer 31A1295-1298(1995)。
PCT公布WO 95/20980(1995.8.10公布)(此后為“Benet”)意味著教導(dǎo)了增加口服給藥疏水性藥物化合物生物利用度的方法。這一方法包含包括細(xì)胞色素P450 3A酶抑制劑或P-糖蛋白介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的生物增強(qiáng)劑的并發(fā)口服給藥。Benet沒有識(shí)別出生物利用度增強(qiáng)試劑可改善特異靶器官藥物化合物的可利用度，也沒有教導(dǎo)這種增強(qiáng)或靶向試劑給藥的明確劑量值，方案或用藥法。所公開的唯一的聯(lián)合用藥是作為增強(qiáng)劑的酮康唑和作為靶向藥物的環(huán)孢霉素A。
Benet僅提供了為通常包含兩個(gè)同面芳環(huán)、帶正電的氮基團(tuán)或羰基的疏水性化合物的生物增強(qiáng)劑-這一類包括不可確定數(shù)量的化合物，包括一些不可實(shí)施的實(shí)施方案。而且，由Benet公開的這些種類的活性試劑包括了列在“內(nèi)科醫(yī)生案頭參考書Physicians′Desk Reference”中的絕大多數(shù)藥用試劑，因此，對(duì)于尋求安全、實(shí)用的及有效的口服給藥特效藥物的方法的醫(yī)藥實(shí)踐者來說，這是沒有價(jià)值的。最后，Benet沒有提供可被技術(shù)人員采納以辨別適宜的生物增強(qiáng)劑/活性藥物聯(lián)合或設(shè)計(jì)出治療上有效的口服用藥程式的教導(dǎo)。
PCT公布號(hào)WO 98/30205(公布于1998.7.16)(此后為“Quay”)據(jù)說公開了增加難溶性藥物生物利用度的方法。這一申請(qǐng)公開了包括一種表面活性劑的α-生育酚的乳劑。還被包括的有聚乙二醇化的維生素E。聚乙二醇化的α-生育酚包括通過琥珀酸二酯連結(jié)在維生素E環(huán)羥基上的聚乙二醇亞單位。α-生育酚據(jù)說作為α-生育酚乳劑中的一種表面活性劑、穩(wěn)定劑及次級(jí)溶劑。值得注意的是，這一參考文獻(xiàn)特別局限于(a)乳劑和(b)基本上無乙醇的制劑。
共同擁有的PCT公開號(hào)WO 97/15269公開了新穎的制備包括紫杉烷在內(nèi)的生物可利用的靶向試劑的方法和組合物，否則如果通過口服聯(lián)合給藥生物利用度增強(qiáng)劑例如環(huán)孢霉素，這些試劑會(huì)顯示出很差的口服生物利用度。
一直存在開發(fā)適宜紫杉烷口服給藥的添加組合物及有效方法的需要。這些組合物將能夠達(dá)到紫杉烷的目標(biāo)治療血藥濃度。由于一些明顯的實(shí)踐理由，這些組合物將為(i)生物可利用的，(ii)適于將紫杉烷保持在溶液中，(iii)長(zhǎng)期內(nèi)化學(xué)上穩(wěn)定，(iv)當(dāng)展示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性的同時(shí)還具有整體可口性。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)明了基于紫杉烷的組合物及使用這些組合物以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷的目標(biāo)血藥水平的方法。該組合物展示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性和整體可口性。正如在此的例證，例如，這種途徑提供了達(dá)到與現(xiàn)有不方便的方法，例如治療上有效的灌輸用藥程式相當(dāng)?shù)淖仙纪檠帩舛鹊氖侄?。因此本發(fā)明提供了組合物及用于改善紫杉烷從胃腸道吸收進(jìn)入血液從而提供靶血藥濃度，包括這種紫杉烷在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的治療上有效的血藥濃度的方法。在一些實(shí)施方案中，達(dá)到的紫杉烷血藥濃度超過了那些通過在WO 97/15269中公開的組合物所達(dá)到的濃度。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法和組合物可用作生物化學(xué)研究的分析工具及治療工具。
在第一方面中，本發(fā)明提供了顯示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性及整體可口性的藥物組合物。這種組合物包括難溶藥物、載體、輔助增溶劑和穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物為紫杉烷。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案可提供不止一種類型的紫杉烷、載體、輔助增溶劑或穩(wěn)定劑。本發(fā)明的一些組合物進(jìn)一步包括了附加成分，諸如在此的具體描述，例如表面活性劑、藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。在本發(fā)明具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，紫杉烷是紫杉醇或紫杉萜。至于與口服生物利用度增強(qiáng)劑聯(lián)合的口服給藥，本發(fā)明的一些優(yōu)選組合物提供了與通過靜脈注射所達(dá)到的血藥濃度相當(dāng)?shù)淖仙纪檠帩舛取?br> 在第二方面中，本發(fā)明提供了通過口服給藥所述藥物組合物，適宜在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到治療上有效的紫杉烷血藥濃度的方法。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給藥生物利用度增強(qiáng)劑，導(dǎo)致了與通過長(zhǎng)期灌輸例如顯示為治療上有效的96小時(shí)灌輸所達(dá)到的水平相當(dāng)?shù)淖仙纪檠帩舛?例如，在Wilson等在J.Clin.Oncol.121621-1629(1994)，和Seidman等在J.Clin.Oncol.163353-3361(1998)中描述的用于治療晚期轉(zhuǎn)移的乳腺癌)。根據(jù)這一方面，有用的藥物組合物和生物利用度增強(qiáng)劑為在本發(fā)明第一方面中所記載的那些。
在第三個(gè)方面中，本發(fā)明提供了研究二萜類化合物性質(zhì)的方法。更具體地講，本發(fā)明提供了研究能夠介導(dǎo)溶解性大幅度增加的新穎制劑中的紫杉烷部分的生物化學(xué)性質(zhì)的工具。這些研究將導(dǎo)致對(duì)于辨別新穎的應(yīng)用并可進(jìn)一步優(yōu)化已有治療結(jié)果至關(guān)重要的的更全面的紫杉烷藥物代謝動(dòng)力學(xué)及制藥說明。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過口服給藥上述藥物組合物而治療患有紫杉烷應(yīng)答疾病的哺乳動(dòng)物的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可與口服生物利用度增強(qiáng)劑聯(lián)合口服給藥從而提供與紫杉烷靜脈注射所達(dá)到的相當(dāng)?shù)淖仙纪檠帩舛?。根?jù)這一方面，有用的藥物組合物及生物利用增強(qiáng)劑為那些在根據(jù)本發(fā)明的第一方面中記載的。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1為顯示本發(fā)明組合物能力的圖表說明(PG/TPGS/ETOH和抗壞血酸棕櫚酸鹽(40∶40∶20)與(●)12mg/ml，()15mg/ml，(■)20mg/ml，(○)25mg/ml，()50mg/ml的紫杉醇)，在溶液中在往復(fù)振動(dòng)水浴中保持≥2小時(shí)內(nèi)一段時(shí)間。
圖2為顯示(●)9名口服給藥一種基于聚氧乙烯蓖麻油的制劑的患者的，和(○)2名口服給藥本發(fā)明組合物(PG/TPGS/ETOH和抗壞血酸棕櫚酸鹽(40∶40∶20)的患者的紫杉醇平均血漿濃度的圖表說明。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明人發(fā)明了新穎的組合物及使用這些組合物口服給藥水不溶藥物，包括已知的當(dāng)口服給藥難以被吸收的藥物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物及使用這些組合物以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷靶血藥濃度，包括治療性血藥水平的方法。此外，本發(fā)明涉及利用這些組合物的治療方案。經(jīng)鑒定為這一領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)范圍內(nèi)的美國(guó)專利和其他公布在此被全部引用以作參考。
除非另行說明，否則在此所用的技術(shù)科技術(shù)語具有與本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)的含義。為了確保對(duì)說明書及權(quán)利要求書，包括這些術(shù)語所被指定的范圍的清楚完整的理解，給出了下列定義。可以理解的是所定義的術(shù)語可以以名詞、動(dòng)詞、單數(shù)及相應(yīng)的復(fù)數(shù)形式出現(xiàn)。
此處將本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的各種方法學(xué)及物質(zhì)作為參考。給出藥物學(xué)普遍原則的標(biāo)準(zhǔn)參考書包括Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第九版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(1996)。給出現(xiàn)代藥劑學(xué)普遍原則的標(biāo)準(zhǔn)參考書(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)及RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams & Wilkins(1995))。
任何技術(shù)人員所知的適宜物質(zhì)和/或方法可被用在本發(fā)明中。然而，將對(duì)優(yōu)選物質(zhì)及方法有所描述。除非另行注釋，否則在下列說明及實(shí)施例中的參考物質(zhì)、試劑等是商業(yè)購(gòu)得的。
本發(fā)明旨在供任何可能體驗(yàn)到本發(fā)明方法的益處的哺乳動(dòng)物使用。這些哺乳動(dòng)物中首先指人類，盡管本發(fā)明不想如此局限，但是它還可適于獸醫(yī)使用。
在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了展示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性和整體可口性的藥物組合物。這類組合物包含紫杉烷、載體、輔助增溶劑及穩(wěn)定劑。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，術(shù)語“載體”常表示維持(在優(yōu)選實(shí)施方案中有所改進(jìn))紫杉烷在本發(fā)明的藥物組合物中的水溶性的一部分。根據(jù)本發(fā)明的載體無限制性地包括還可作為輔助增溶劑的部分。本發(fā)明的載體以與至少一種脂肪酸酯配對(duì)的可為直鏈的聚醚或支鏈的二醇(例如乙二醇)的核心結(jié)構(gòu)為特征。供本發(fā)明使用的優(yōu)選載體為非離子型表面活性劑或具有至少約10的HLB值的乳化劑。已發(fā)現(xiàn)這種非離子型表面活性劑或乳化劑不僅僅是親脂性紫杉烷(其在水中難溶)的可配伍載體，它還促進(jìn)活性成分從胃腸道中吸收進(jìn)到血流中。只有這一類表面活性劑中那些具有約10或更高HLB值的才可作為載體用在該主題組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的載體的非限制性代表實(shí)施例包括購(gòu)自EastmanChemical Co.Kingsport，TN的維生素E TPGS(d-α-生育酚)聚乙二醇1000琥珀酸酯；飽和聚二元醇解甘油酯例如包括C8-C18脂肪酸的甘油酯的GELUCIRETM和LABRASOLTM產(chǎn)品(Gattefossé Corp.，Westwood，NJ)；CREMOPHORTMEL或其他改性蓖麻油，包括聚氧乙基化的或氫化蓖麻油例如EL-P或RH40改良蓖麻油(購(gòu)自BASF，Mt.Olive，NJ)；MYRJTM聚氧乙基化硬脂酸酯(由ICI Americas，Charlotte，NC出售)；TWEENTM(ICI Americas)及CRILLETM(購(gòu)自Croda Inc.，Parsippany，NJ)聚氧乙基化山梨糖醇酯；BRIJTM聚氧乙基化脂肪醚(ICI Americas)；CROVOLTM改性(聚乙二醇)杏仁和玉米油甘油酯，包括聚乙二醇杏仁或玉米油甘油酯(Croda Inc.，Edison，NJ)；EMSORBTM二異硬脂酸山梨糖醇酯(Henkel Corp.，Ambler，PA)；SOLUTOLTM聚氧乙基化羥基硬脂酸酯(BASF)；和環(huán)糊精。
本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物包含至少30重量％的載體。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該載體含量為約30-約90％的組合物重量。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含約40重量％的維生素E TPGS。
術(shù)語“輔助增溶劑”用于指代一個(gè)粘度降低部分，正如口服生物利用度通常所要求的，它可增加本發(fā)明組合物在體溫下的流動(dòng)性，和/或降低該組合物在低于體溫時(shí)的熔點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選輔助增溶劑降低其粘度并增加載體在體溫下的流動(dòng)性，而且與只使用載體相比還可增加活性成分溶解或分散在載體中的數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明的輔助增溶劑包括還能夠作為載體的部分。根據(jù)本發(fā)明的輔助增溶劑無限制性地包括還可提供紫杉烷經(jīng)提高的溶解性的部分。
粘度降低輔助增溶劑的非限制性代表實(shí)施例包括PHARMASOLVETM(N-甲基-2-吡咯烷酮，International Specialty Products，Wayne，NJ)；MIGLYOLTM辛酸和癸酸的甘油或丙二醇酯(Hüls AG，Marl，Germany)；聚氧乙基化羥硬脂酸酯，包括硬脂?；蛴突?例如SOLUTOLTMHS 15)(BASF，Mt.Olive，NJ)；TWEENTM聚氧乙基化山梨糖醇酯(ICIWilmington，DE)；SOFTIGENTM辛酸和癸酸的聚乙二醇酯(Hüls AG)；改性蓖麻油，包括聚氧乙基化或氫化蓖麻油(例如CREMOPHORTMEL，EP-P或RH 40)(BASF，Mt.Olive，NJ)；植物油例如橄欖油，聚氧乙基化脂肪醚或改性蓖麻油；某些飽和多糖解甘油酯，包括C8-C18脂肪酸的甘油酯(例如LABRASOLTM)；檸檬酸酯例如檸檬酸三丁酯，檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙酯，丙二醇、單獨(dú)或與PHARMASOLVETM聯(lián)合，乙醇(優(yōu)選脫水乙醇)，水及低分子量丙二醇例如PEG 200，300和400。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該輔助增溶劑為乙醇。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該輔助增溶劑包含丙二醇和乙醇。高達(dá)90％的組合物重量為輔助增溶劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，約10-約70％的重量為輔助增溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該輔助增溶劑的含量為約20％-約60％重量。相應(yīng)地，優(yōu)選藥物組合物可包含約10％-約70％重量的丙二醇，更優(yōu)選為約20-約60％重量的丙二醇。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中本發(fā)明的藥物組合物包含約40％重量的丙二醇。
在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含約5-約50％重量的乙醇，更優(yōu)選為約10-30％重量的乙醇。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含約20％重量的乙醇。
確認(rèn)為載體的幾種物質(zhì)還被發(fā)現(xiàn)是有效的輔助增溶劑，單獨(dú)或是與粘度降低試劑聯(lián)合都可，或含有其他載體。總體來說，任何紫杉醇或其他紫杉烷在體溫下或微熱時(shí)在其中至少適度溶解的溶劑可被用作該新穎組合物載體中的輔助增溶劑。優(yōu)選的輔助增溶劑為約20-25℃下其中至少25mg/ml的紫杉醇或其他紫杉烷可溶解的那些。本發(fā)明的一些實(shí)施方案中包含多于一種的輔助增溶劑。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含至少兩種增溶劑。
在此所用的術(shù)語“穩(wěn)定劑”表示增加紫杉烷穩(wěn)定性的部分。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑可通過降低溶劑分解的速率(例如，在C-13上失去酯的側(cè)鏈或在C-10上的脫乙酰基作用)和/或相對(duì)于紫杉烷，使紫杉烷分子(例如，在C-7上)的表面異構(gòu)化作用而使紫杉烷穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明通過穩(wěn)定劑對(duì)紫杉烷的穩(wěn)定作用可通過減少一個(gè)或更多已知退化產(chǎn)物(例如，7-表-紫杉醇(taxol)C、10-脫乙酰基紫杉醇(taxol)、7-表-紫杉醇(taxol)、7-表-10脫乙?；?紫杉醇(taxol)、漿果赤霉素III、10-脫乙?；鶟{果赤霉素III、西雙版納粗榧?jí)A、nitine、7-表-西雙版納粗榧?jí)A)而被測(cè)定(參見，例如，Miller等J.Org.Chem.461469-1474(1981)和Volk等J.Chromatography B 69699-115(1997))。在本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該穩(wěn)定劑是抗壞血酸6-棕櫚酸酯(即，抗壞血酸棕櫚酸酯)。其他在本發(fā)明中有用的穩(wěn)定劑包括酸的金屬鹽例如α-羥基或β-羥基酸、金屬硫酸鹽類(例如，F(xiàn)eSO4)、金屬α-羥甲基亞磺酸鹽和金屬磺酸鹽。這些金屬鹽是申請(qǐng)人平常所持的與此同時(shí)申請(qǐng)的名為“金屬鹽在穩(wěn)定基于紫杉烷的組合物中的用途(Uses of Metal Salts to Stabilize Taxane-basedCompositions)”美國(guó)專利申請(qǐng)第PCT/US01/09416號(hào)的主題，在此被引用作為參考。
不想被任何限制本發(fā)明的特別的理論所束縛，申請(qǐng)人相信通過抑制原子基的形成和/或通過在相鄰兩極的氧之間形成在紫杉烷骨架上含有取代物的合成物，一些穩(wěn)定劑可減少紫杉烷的降解。這一新的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一個(gè)“鎖”，它可將這些化學(xué)基團(tuán)保存在原位。使這些取代基與周圍介質(zhì)的相互作用最小化，由此降低溶劑分解的速率和/或那些位點(diǎn)的脫質(zhì)子化并因此而降低母體化合物的降解速率。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選穩(wěn)定劑為原子基抑制劑。原子基抑制劑為本領(lǐng)域熟知的(參見例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，同上)。根據(jù)本發(fā)明的非限制性代表性原子基抑制劑包括葡糖酸Fe、葡糖酸Cu2+、葡糖酸Zn2+、抗壞血酸Ca2+、HOCH2SO2Na、抗壞血酸棕櫚酸酯、β-胡蘿卜素、甲硫氨酸鋅和枸緣酸鋅。
然而本申請(qǐng)人考慮過的其他優(yōu)選穩(wěn)定劑可額外幫助保持該藥物組合物的顏色。這種類型的穩(wěn)定劑的實(shí)例有d1-α-生育酚，購(gòu)自BASF(Mt.Olive，NJ)。
本發(fā)明組合物中的穩(wěn)定劑的含量范圍優(yōu)選為約組合物總重量的0.2％-約1.0％。一般而言，該范圍為約0.05％-約2.0％重量。需要測(cè)定是否給定物質(zhì)可作為穩(wěn)定劑用于本發(fā)明目的，如果可以，加入組合物最佳的量通過例行試驗(yàn)決定。例如，使含有不同量化合物的紫杉烷制劑遭受應(yīng)力條件(例如，80℃24小時(shí))然后再用HPLC分析。將該制劑與對(duì)照物(不含有該化合物)比較，并從HPLC分布圖中計(jì)算出未改變的紫杉烷的百分比。達(dá)到97％的紫杉烷比例的化合物一般被認(rèn)為是可以接受的；優(yōu)選達(dá)到98.5％的比例的化合物。還可參見以上的Miller和Volk公布。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包括不止一種類型的載體、輔助增溶劑、或穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可任選地與附加成分配方，諸如在此所作的更具體的描述例如表面活性劑、藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。通常的藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和任何其他惰性填充劑一般包括在用于口服給藥的劑型中，這是本領(lǐng)域所公知的(參見Remington′s PharmaceuticalSciences，同上)。
根據(jù)本發(fā)明的“表面活性劑”是能夠在水性介質(zhì)中維護(hù)和/或促進(jìn)疏水性化合物的分散，具有表面活性的兩親性部分。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可理解適宜在本發(fā)明組合物中的表面活性劑是本領(lǐng)域公知的。非限制性的代表表面活性劑包括維生素E(例如α-生育酚)和β胡蘿卜素。
用于辨別雙萜部分的術(shù)語“紫杉烷”是在水中微溶的。根據(jù)本發(fā)明的紫杉烷非限制性地包括從太平洋紫杉水松樹(短葉紫杉屬)分離出來的部分，其衍生物、類似物、代謝產(chǎn)物和前體藥物及其他紫杉烷也是如此。該紫杉烷優(yōu)選選自由紫杉醇、紫杉萜、紫杉醇和紫杉萜的衍生物、類似物、代謝產(chǎn)物和前體藥物，及其鹽、多晶型物和水合物組成的組。該紫杉烷更優(yōu)選包含紫杉醇。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，包含了多于一種的紫杉烷作為活性成分。
本發(fā)明組合物中的紫杉烷濃度可根據(jù)所選的載體、輔助增溶劑和/或穩(wěn)定劑及所需口服給藥哺乳動(dòng)物的紫杉烷總劑量而決定。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的紫杉烷濃度范圍可為約2-約100mg/ml，優(yōu)選約6-約60mg/ml，更優(yōu)選約10-約50mg/ml。
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，有效口服量的生物利用度增強(qiáng)劑與根據(jù)本發(fā)明的組合物聯(lián)合使用可促進(jìn)達(dá)到與通過靜脈注射紫杉烷所達(dá)到的血藥水平相當(dāng)?shù)淖仙纪檠幩?。如下所述，生物利用度增?qiáng)劑可在本發(fā)明組合物給藥前、同時(shí)、或緊接其后施用。相應(yīng)地，在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物組合物包括生物利用度增強(qiáng)劑。
術(shù)語“生物利用度增強(qiáng)劑”還可指“增強(qiáng)劑”或“促成劑”，其也被用于指代一種能夠促進(jìn)其他試劑的吸收或生物利用度的試劑。優(yōu)選的生物利用度增強(qiáng)劑包括環(huán)孢霉素和由Topycladium屬物種所產(chǎn)生的相關(guān)寡肽、酮康唑、右維拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、利舍平、奎尼丁、尼卡地平、依地尼酸、普羅帕酮、利舍平、阿米洛利、麥角生物堿、頭孢哌酮、四環(huán)素、氯喹、磷霉素、伊維霉素、他莫昔芬VX-710、VX-853、染科木黃酮及相關(guān)的異黃酮類、鈣感光蛋白、神經(jīng)酰胺、嗎啡、嗎啡同源物、其他阿片樣物質(zhì)和阿片樣拮抗劑。環(huán)孢霉素是一組無極性環(huán)狀寡肽(其中一些具有免疫抑制劑活性)，由Topycladium屬產(chǎn)生，包括，例如，Topycladium inflatum gams(以前被指定為木霉屬polysporum)，Topycladium terricola和其他不完全真菌。主要成分，環(huán)孢霉素A(環(huán)孢霉素A或CsA)，已與其他幾種類似物一起被鑒定，例如，環(huán)孢霉素B至Z，其中的一些表現(xiàn)出比環(huán)孢霉素A低得多的免疫抑制活性。已制備出了許多合成和半合成的類似物。通常可參見Jegorov等，植物化學(xué)(Phytochemistry)，38403-407(1995)。本發(fā)明包括了天然、半合成、合成的環(huán)孢霉素的類似物，和衍生物。環(huán)孢霉素，尤其環(huán)孢霉素A，是已知的P-糖蛋白流出泵的抑制劑也是其他運(yùn)載體泵，還是某些P450降解酶的抑制劑，但是迄今為止針對(duì)臨床及商業(yè)可行性或調(diào)控許可，還沒有開發(fā)出將這一性質(zhì)應(yīng)用于臨床的有效用藥法。
可用于本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的環(huán)孢霉素包括，但不局限于環(huán)孢霉素A至Z，但尤其為環(huán)孢霉素A(環(huán)孢霉素)，環(huán)孢霉素F、環(huán)孢霉素D、二氫環(huán)孢霉素A、二氫環(huán)孢霉素C、乙酰環(huán)孢霉素A、PSC-833、SDZ-NIM 811，它是(Me-Ile-4)-環(huán)孢霉素，為抗病毒的、非免疫抑制性環(huán)孢霉素。優(yōu)選的環(huán)孢霉素組合物為在WO 98/10747和WO 01/12229中記載的。定義環(huán)孢霉素A-Z的特異氨基酸變體在下面的表1中有所描述。
表1環(huán)孢霉A-Z素
Cy＝環(huán)孢霉素在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種長(zhǎng)期穩(wěn)定的藥物組合物，用于給哺乳動(dòng)物口頭施用包括紫杉烷、維生素E TPGS、聚乙二醇、乙醇和抗壞血酸棕櫚酸鹽。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括以下成分成分％w/vU/mL紫杉醇 1.20 12.0mg維生素E TPGS(*) 40.00400.00mg丙二醇USP40.00400.00mg抗壞血酸棕櫚酸鹽NF 0.50 5.0mgd1-α-生育酚USP 0.50 5.0mg無水乙醇 適量至100mL 適量至1.0mL(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯本發(fā)明的另一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案包括以下成分成分重量(克)紫杉醇 1.2維生素E TPGS(*) 40.0丙二醇 35.0抗壞血酸棕櫚酸鹽0.50維生素E 0.50無水乙醇≈22.3(28.1mL)(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在這些實(shí)施方案中，丙二醇的含量為組合物總重量的約35-約40％。
本發(fā)明的組合物可由本制藥領(lǐng)域中的技術(shù)人員所知的任何制備包含表面活性劑載體和親脂性活性成分的液體或其他流體口服制劑所用的常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明組合物的適宜的非限制性代表方法包括例如在這些實(shí)施例中記載的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于優(yōu)選載體中的大多數(shù)在室溫下是粘稠的，并在一些情況下，即使加入少量的輔助增溶劑，它們也保持相對(duì)高的粘度，所以通常在制備這些組合物時(shí)優(yōu)選混合載體和輔助增溶劑以待使用，加入紫杉烷活性成分，并攪拌同進(jìn)使所得的混合物升溫，例如至40℃。該方法可制得澄清溶液。然而，有些輔助增溶劑，尤其是PHARMASOLVETM，卻可在一定程度上降低載體的粘度并增加紫杉烷的溶解度以至于可在無需加熱的情況下在室溫下攪拌制備該組合物。理想的是該最終的組合物的粘度在體溫下(約為37℃)不高于40,000cps。
本發(fā)明的口服組合物可為真溶液、乳劑或混懸液的形式，但是載體或載體/輔助增溶劑體系中的活性紫杉烷成分的溶液形式是優(yōu)選的。
本發(fā)明還提出了將該組合物用于各種目的的方法，這些目的包括，但不局限于治療應(yīng)用。因此，在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了通過口服施用有效量的上述藥物組合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷靶血藥濃度的方法。這些方法適宜于提供與通過靜脈施用紫杉烷而達(dá)到的濃度相當(dāng)?shù)淖仙纪榘醒帩舛取１M管本發(fā)明中的一些口服藥物組合物當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)可提供靶血藥濃度，包括紫杉醇的治療血藥濃度，但是本發(fā)明的優(yōu)選方法是與至少一個(gè)劑量的口服生物利用度增強(qiáng)劑共施用該口服藥物組合物，因?yàn)殡S后所達(dá)到的紫杉烷濃度實(shí)際上是與紫杉烷的藥理學(xué)活性相關(guān)聯(lián)的。
根據(jù)這一方面的有用的藥物組合物和生物利用度增強(qiáng)劑是本發(fā)明第一方面中所記載的那些。
根據(jù)本發(fā)明的“靶血藥濃度”是觀察與被尋找的紫杉烷相關(guān)聯(lián)的特別活性所必需的閾濃度或其之上的紫杉烷血液濃度。非限制性代表實(shí)例包括微管蛋白分解抑制作用，它發(fā)生在約0.1μM或約85ng/ml的血藥濃度下，及蛋白異戊二烯化抑制作用(它發(fā)生在約0.03μM或約25ng/ml的血藥濃度下)。另外，諸如紫杉醇這樣的紫杉烷已展示出抑制血管發(fā)生并抑制細(xì)胞內(nèi)Bcl-2的phosphorlation。這些活性中的一些(例如癌基因功能的直接抑制或轉(zhuǎn)導(dǎo)要素的抑制作用)與紫杉烷抗腫瘤發(fā)生的性質(zhì)直接相關(guān)。因此，在本發(fā)明的一些尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，靶血藥濃度即為治療血藥濃度，在這一濃度下可觀察到特殊的藥理學(xué)活性。靶血藥濃度可根據(jù)許多變量而變化，例如，并同使用藥物、在被治療的哺乳動(dòng)物體內(nèi)的肝炎狀態(tài)、白蛋白水平及不同藥物制劑之間的變化。靶血藥濃度可很容易地通過常規(guī)方法論而確定，例如在監(jiān)測(cè)紫杉醇在哺乳動(dòng)物體內(nèi)濃度的同時(shí)逐步增大施用本發(fā)明組合物。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，其中的哺乳動(dòng)物是需要一種用藥法來抑制微管蛋白分解的人，靶血藥濃度在一段時(shí)期內(nèi)(例如幾個(gè)小時(shí))至少為約0.1μM或約85ng/ml。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，其中的哺乳動(dòng)物為需要一種用藥法來抑制蛋白異戊二烯化的人，靶血藥濃度為至少約0.03μM或約25ng/ml。這樣的靶血藥濃度非限制性地包括約25ng/ml-約85ng/ml的血藥濃度。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種研究二萜類化合物物理性質(zhì)的方法。更具體地講，本發(fā)明提供了用于研究紫杉烷部分的生物化學(xué)性質(zhì)的工具，該紫杉烷部分是在能夠在活體內(nèi)在不增加毒性的情況下介導(dǎo)組織分配的大幅度增長(zhǎng)的新穎制劑中。這種能夠擴(kuò)展紫杉烷分布容量的工具，將使得研究者可以闡明活體內(nèi)的各種生物化學(xué)性質(zhì)，例如紫杉醇在微管蛋白水平上和/或?qū)ξ⒐芟嚓P(guān)蛋白(MAPs)過表達(dá)、細(xì)胞分裂周期進(jìn)展和各種組織中的微管組裝的成核現(xiàn)象的影響。這些研究將導(dǎo)致一個(gè)對(duì)于鑒別新穎的應(yīng)用至關(guān)重要的更全面的紫杉醇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)說明并使進(jìn)一步優(yōu)化已有治療結(jié)果成為可能。
最后，本發(fā)明的方法和組合物可用于紫杉烷應(yīng)答疾病的治療途徑中?！白仙纪閼?yīng)答疾病”是用來指包括疾病狀態(tài)的任何狀態(tài)，它可通過口服施用有效劑量的在此記載的藥物組合物而得以改善的。一般而言，紫杉烷應(yīng)答疾病是以不受控的細(xì)胞增生為特點(diǎn)的，其包括，但不局限于癌癥的異種疾病、腫瘤、血管發(fā)生、牛皮癬和多囊性腎病。同上所述，紫杉烷應(yīng)答疾病的非限制性代表性實(shí)例包括癌癥、腫瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性腫瘤、不受控組織和組織受損后續(xù)發(fā)性細(xì)胞增生。根據(jù)本發(fā)明的方法，這些類型的癌瘤中可被部分有效治療的為肝細(xì)胞癌和肝轉(zhuǎn)移、胃腸道、胰腺、前列腺和肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。根據(jù)本發(fā)明，可被有效治療的非癌疾病為組織受損后續(xù)發(fā)性不受控組織或細(xì)胞增生、多囊性腎病、炎性疾病(例如，關(guān)節(jié)炎)和瘧疾，包括耐氯喹和耐乙胺嘧啶瘧原蟲(Pouvelle等，同上)。
此處所用的關(guān)于紫杉烷應(yīng)答疾病的術(shù)語“治療”和“處理”是指通過改變紫杉烷血藥濃度而預(yù)防并改善在個(gè)體上出現(xiàn)的癥狀。將可被技術(shù)人員理解的是一種治療在防止疾病發(fā)生或消除疾病相關(guān)癥狀方面不一定是完全有效的，也不一定為了起效而要求一種治療治愈一種疾病。任何對(duì)癥狀嚴(yán)重性的降低、延遲癥狀發(fā)作、或延遲嚴(yán)重癥狀進(jìn)展速度都是被考慮的。處于發(fā)展紫杉烷應(yīng)答疾病的危險(xiǎn)中的人可以任何各種證明疾病發(fā)生可能性的因素為基礎(chǔ)接受預(yù)防性治療，該可能性例如，家族史、環(huán)境接觸、基因標(biāo)記、早期癥狀等。
與針對(duì)其他發(fā)面的討論相同，盡管本發(fā)明的一些口服藥物組合物在單獨(dú)施用時(shí)可提供靶血藥濃度，包括紫杉烷的治療血藥濃度，但是本發(fā)明用于治療遭受紫杉烷應(yīng)答疾病的哺乳動(dòng)物的優(yōu)選方法是與一種口服生物利用度增強(qiáng)劑一起共施用含有紫杉烷例如紫杉醇的口服組合物。因此，本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括在該口服給藥的同時(shí)、或之前、或同時(shí)和之前口服施用一種增強(qiáng)劑，以增加紫杉烷吸收到血液中的數(shù)量。本發(fā)明這一方面的有用的藥物組合物和生物利用度增強(qiáng)劑是本發(fā)明第一方面中記載的那些。
總體而言，依照本發(fā)明，與紫杉烷共施用的生物利用度增強(qiáng)劑的劑量范圍是患者體重的約0.1-約20mg/kg，優(yōu)選為患者體重的約3-約15mg/kg，更優(yōu)選為5-10mg/kg。增強(qiáng)劑的“共施用”包含了基本上與紫杉烷同時(shí)施用(在少于0.5小時(shí)之前、少于0.5小時(shí)之后或一起)，約0.5-約72小時(shí)之前施用紫杉烷，或兩皆，即至少0.5小時(shí)之前給予一個(gè)或多個(gè)劑量的不同增強(qiáng)劑，及與靶試劑基本上同時(shí)給予一個(gè)劑量(一起或緊接之前或之后)。此外，“共施用”包括在一個(gè)劑量的增強(qiáng)劑后72小時(shí)內(nèi)施用多于一個(gè)劑量的紫杉烷，換言之，該一個(gè)或多個(gè)增強(qiáng)劑在每次施用紫杉烷之前或同時(shí)不一定再次被施用，但是可在治療過程中間歇施用。
“有效量”用于指示本發(fā)明藥物組合物中足以達(dá)到特殊紫杉烷血藥濃度的已知的紫杉烷量。本發(fā)明組合物中的口服施用的紫杉烷的劑量范圍將依據(jù)許多因素而變化，它們包括具體的紫杉烷、基于治療指數(shù)、被治療疾病的需要、哺乳動(dòng)物的年齡和狀態(tài)、被受治療疾病的性質(zhì)、疾病的階段、及哺乳動(dòng)物使用的其他藥物等。紫杉烷，尤其是紫杉醇和紫杉萜的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)是熟知的。其藥理學(xué)信息可與接受治療的哺乳動(dòng)物的急需一起被使用從而優(yōu)化劑量及用藥時(shí)間安排方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可理解的是可通過不斷摸索可具體制定該組合物的具體劑量和用藥時(shí)間安排從而滿足每個(gè)患者的需求并同時(shí)監(jiān)視患者的反應(yīng)(參見Rowinsky，Oncology 11(3)7-19(1997)for dosing and schedulingconsiderations)。
每個(gè)包含在口服劑量形式中紫杉烷的確切量將依據(jù)患者的年齡、體重、疾病和狀態(tài)而變化。例如，紫杉醇或其他紫杉烷劑量形式可含有足夠數(shù)量的靶藥劑從而提供作為每日單或分劑量的約20-200mg/m2的每日劑量(基于該哺乳動(dòng)物/患者體表面積)或約0.5-30mg/kg(基于哺乳動(dòng)物/患者的體重)。優(yōu)選劑量數(shù)量為約50-200mg/m2或約2-6mg/kg從而每次口服劑量后在延長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)(例如8-12小時(shí))將紫杉烷的血藥濃度保持在50-500ng/ml的范圍內(nèi)。這些濃度至少相當(dāng)于那些96小時(shí)IV灌輸紫杉醇治療法所達(dá)到的(這不同于口服給藥所造成的患者的極度不便、不適、缺失質(zhì)量時(shí)間、潛在傳染性等)(Wilson等，J.Clin.Oncol.121621-1629(1994))。此外，這些紫杉醇血藥濃度高于足夠提供靶藥物預(yù)期藥理活性的量，這些活性為例如，抑制微管蛋白分解及抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化，它們通過已知癌基因及抑制被視為在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中起中樞作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白而直接與其抗癌作用相關(guān)。
優(yōu)選的口服紫杉醇給藥劑量方案為(a)每日給有這種需要的患者施用1-3個(gè)提供約20-1000mg/m2(基于體表面積)，優(yōu)選約50-200mg/m2的等分劑量，每隔2-3周每天給藥持續(xù)連續(xù)1-4天，(b)每隔一周給藥約一天，及(c)持續(xù)2或3周每天給藥，隨后是一周的休息時(shí)間。前一個(gè)用藥時(shí)間安排與每隔2-3周96-小時(shí)紫杉醇灌輸?shù)挠梅ㄏ喈?dāng)，這被一些人認(rèn)為是優(yōu)選的IV治療方案。
在本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，所施用的藥物組合物包括約60mg/m2重量比的紫杉醇。在另一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物組合物包含約180mg/m2重量比。
在本發(fā)明方法的各個(gè)方面中兩種或更多不同的增強(qiáng)劑和/或兩種或更多不同的紫杉烷靶試劑可同時(shí)、替換或間歇地施用。
如下所討論的，單獨(dú)口服施用紫杉醇(例如，以固體制劑形式或甚至以不含口服吸收促進(jìn)載體的液體載體)展示出幾近零的生物利用度。在口服生物利用度增強(qiáng)劑的有效口服劑量施用1小時(shí)后口服施用本發(fā)明組合物，吸收到血液中的紫杉烷的量至少為以標(biāo)準(zhǔn)的靜脈載體靜脈給藥相同劑量的紫杉醇時(shí)所被吸收的量的約15％，該靜脈載體例如有，CREMOPHORTMEL/乙醇載體。通過本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)方法論可測(cè)量吸收的相對(duì)百分值，例如通過對(duì)比各自的AUC(就是血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積，通常用于藥代動(dòng)力學(xué)中以量化口服/靜脈給藥后測(cè)定的藥物的吸收及清除百分值)。高AUC就暗示著所測(cè)藥物很可能可獲得以到達(dá)靶組織或器官。該新穎的藥物組合物可以任何已知的藥物劑量形式施用。例如，該組合物可被裝入硬明膠膠囊中或可以液體制劑的形式施用。
依據(jù)本發(fā)明，紫杉烷的口服給藥與現(xiàn)用的IV治療法相比，實(shí)際上在多數(shù)情況下可降低毒副作用。該活性試劑通過腸道的吸收(由增強(qiáng)劑促進(jìn))沒有產(chǎn)生如在通常IV灌輸情況中的突然迅速的高血藥濃度，而是在血藥濃度中提供了一個(gè)漸增的表現(xiàn)。用口服給藥可比在已經(jīng)免疫妥協(xié)的宿主中用不方便并有感染危險(xiǎn)的方法更容易實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間間隔內(nèi)在一個(gè)理想范圍內(nèi)或其附近將這些濃度保持在一個(gè)穩(wěn)定的、持續(xù)的狀態(tài)。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案中，可以兩部分體系施用本發(fā)明的口服組合物(例如，調(diào)節(jié)與預(yù)期輔助成份例如調(diào)味劑或著色劑化學(xué)上或物理上不相容的載體的使用)。在這種情況下，該紫杉烷可作為增溶載體中的藥物第一部分而被施用，它可以正如所預(yù)期的為變甜的、經(jīng)調(diào)味的或著色的。紫杉烷的施用后可施用更多體積的液體，例如1-8液量盎司(30-240ml)，依據(jù)本發(fā)明包含至少一種載體或一種載體/輔助增溶劑體系?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，紫杉烷給藥短時(shí)間后施用的第二個(gè)“追蹤”配方可延緩紫杉烷的沉淀，而該沉淀在其他情況中可能在進(jìn)入胃液時(shí)發(fā)生，同時(shí)還可極大程度地促進(jìn)了口服吸收，使其相當(dāng)于將紫杉烷與載體混合并同時(shí)施用時(shí)所觀察到的吸收。
“追蹤”配方的示范性實(shí)例可用在兩部分口服紫杉烷藥物中，這包括a)2-20％(重量)的維生素E TPGS+水適量；b)2-25％的維生素E TPGS+2-25％的PHARMASOLVETM+水適量；及c)2-20％的維生素E TPGS+2-25％的丙二醇+水適量。
依據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的口服組合物在一個(gè)聯(lián)合劑型中不僅包含一種或多種紫杉烷，而且還包括一種或多種生物利用度增強(qiáng)劑。例如，這種聯(lián)合劑型可包含約0.1-約20mg/kg(基于患者的平均體重)的一種或多種環(huán)孢霉素A、D、C、F和G，二氫CsA，二氫CsC和乙酰CsA，及約20-約1000mg/m2(基于患者的平均體表面積)，優(yōu)選約50-200mg/m2的紫杉醇、紫杉萜、其他紫杉烷或紫杉醇或紫杉萜衍生物。
與現(xiàn)有技術(shù)和靜脈用藥方案相比，本發(fā)明的組合物和方法提供了很多優(yōu)點(diǎn)(例如，更好的穩(wěn)定性、整體適口性、由于更低的峰濃度而得到降低的毒性、患者的便利和舒適性、給藥的便捷性和更低的花銷)。此外，本發(fā)明的組合物和方法還極大程度地降低了IV給藥時(shí)常發(fā)的過敏性超敏反應(yīng)的可能性，因此，降低或克服了前驅(qū)給藥法的必要性(例如H-1和H-2阻滯劑加甾體)。由于眾所周知的是甾體可導(dǎo)致糖尿病，因此后者與糖尿病癌癥患者的治療尤其相關(guān)。
本發(fā)明提供了以比較頻繁的日劑量(例如，約兩次/天)和/或根據(jù)用藥時(shí)間安排施用紫杉烷例如紫杉醇，這些時(shí)間安排在其他情況下通過靜脈途徑可能是不可能或不實(shí)際的。即使一天內(nèi)施用多于一個(gè)劑量的紫杉烷，每天一次施用一種生物利用度增強(qiáng)劑(例如，環(huán)孢霉素A)也可是足夠的。因此，為了在安全有效的“窗口”內(nèi)保持該濃度，例如，紫杉醇能夠作為固定用藥時(shí)間安排(每周，雙周等)中的單劑量混合給藥或在每隔2-4周的連續(xù)幾天內(nèi)(例如，4天)長(zhǎng)期給藥。
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明的某些有限實(shí)施方案，并不是限定性的。然而，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明，也不旨在提出唯一使用的以實(shí)施本申請(qǐng)的特殊的活性成份、載體、輔助增溶劑、增強(qiáng)劑、劑量范圍、測(cè)試步驟或其他參數(shù)。因此，使用紫杉醇以從整體上闡述紫杉烷的各個(gè)方面純粹是為了說明目的的，而不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明。
只用常規(guī)試驗(yàn)本領(lǐng)域的技術(shù)人員就可以識(shí)別或能夠確定許多在此記載的特殊物質(zhì)及步驟的等價(jià)物。這些等價(jià)物被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，也被以下權(quán)利要求所包括。
實(shí)施例1代表性藥物組合物的制備本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易地判斷許多種途徑可用于制備本發(fā)明代表性組合物。以下僅表明本發(fā)明代表性組合物制備的容易程度。制備如處方I和IA指定的代表性組合物。
處方I組分 ％w/vU/ml紫杉醇 1.20 12.0mg維生素E TPGS(*) 40.00400.00mg丙二醇USP40.00400.00mg抗壞血酸棕櫚酸酯NF 0.50 5.0mgd1-α-生育酚USP 0.50 5.0mg無水乙醇 適量至100ml 適量至100ml處方IA組分 Weight(克)紫杉醇 1.2維生素E TPGS 40.0丙二醇 35.0抗壞血酸棕櫚酸酯 0.5
維生素E 0.5無水乙醇 -22.3(28.1ml)(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽將上述指定量的紫杉醇(NaPro BioTherapeutics，Inc.，Boulder，CO)，抗壞血酸棕櫚酸酯NF(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI)，和d1-α-生育酚USP(Roche Vitamins，Nutley，NJ)置于一個(gè)合適容積的容器中，并將其分散于至少三分之二總量的無水乙醇(FloridaDistillers Co.，Lake Alfred，F(xiàn)L)中，如上所述(1.0或100ml)。臨近結(jié)束分散時(shí)，加入合適量的丙二醇并且混合至少30分鐘。加入液化的維生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽(EastmanChemical Co.，Kingsport，TN))(將其各自加熱至約50-60℃或至其液化)。然后加入剩余量的無水乙醇，最終制劑緩慢冷卻至約25-30℃(室溫)。一旦溶液達(dá)到室溫，在不斷攪拌的條件下用乙醇調(diào)整溶液至最終體積，形成淺黃色透明溶液。
實(shí)施例2穩(wěn)定性分析如前所述，本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們的穩(wěn)定性。以下的實(shí)驗(yàn)顯示了本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性。遵守ICH指導(dǎo)測(cè)定根據(jù)實(shí)施例1中描述制備得到的代表性組合物。使用合適大小的埃彭道夫吸管和具有PolySeal Liner的28/400 Black Phenolic Cap，將10.2-10.5ml的溶液移入單一的15cc棕色玻璃瓶。記錄每一瓶的總重，毛重和凈重。隨后在40℃和75％濕度下直立放置瓶子。移開各組瓶子，以本領(lǐng)域公知的方法測(cè)試(即，通過HPLC在每一個(gè)如下所示時(shí)間點(diǎn)(兩周和1-6個(gè)月)之后測(cè)試已知降解產(chǎn)物的存在)。如下表2所示，發(fā)現(xiàn)組合物是穩(wěn)定的，與基于CREMOPHOREELTM(未給出數(shù)據(jù))的陰性對(duì)照配方相比，作為紫杉醇降解標(biāo)志的化合物如7-表-紫杉醇C，10-脫乙?；仙即迹驖{果赤霉素III顯示了最小水平(以總雜質(zhì)百分比表示)。另外，長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月培育之后雜質(zhì)低于3.5％(未給出數(shù)據(jù))。
表2穩(wěn)定性分析
實(shí)施例3溶解度分析評(píng)價(jià)本發(fā)明代表性組合物中的紫杉醇溶解性，將按處方I的方法制備具有紫杉醇最終濃度為12，15，25和50mg/ml的制劑用水稀釋成1∶11的比例(1ml紫杉醇和10ml水)。然后使用HPLC分析方法測(cè)定溶液。如圖1所示，除了50mg/ml制劑的其他所有制劑中，紫杉醇在溶液中存留了至少兩小時(shí)(因此顯示了足夠長(zhǎng)時(shí)間的溶解度)。顯著地，含有12-20mg/ml的制劑在研究的全過程中保持在溶液中。
實(shí)施例4藥物動(dòng)力學(xué)分析在哺乳動(dòng)物中使用本發(fā)明的組合物和方法獲得紫杉烷靶血藥濃度，包括治療量的血藥濃度。為例證本發(fā)明這個(gè)方面，首先對(duì)兩組患者(共五人)給予一種增效劑，如5mg/kg Neoral(Cyclosporin A，Novartis Pharmaceuticals，Inc.，Summit，New Jersey)，30分鐘之后給予單劑量為60mg/m2(n＝2)和180mg/m2(n＝3)紫杉醇的處方1藥物。在30-48小時(shí)內(nèi)頻繁提取一系列血樣，測(cè)定紫杉醇。表3顯示了紫杉醇的個(gè)體和平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這些結(jié)果表明使用處方1后的Cmax和AUC值略高于使用CREMOPHOR ELTM處方。兩種劑量均達(dá)到了治療量的血藥濃度，比較兩種劑量下血漿濃度與時(shí)間曲線下的面積時(shí)，體內(nèi)紫杉醇有了大約2倍的增長(zhǎng)。后者表明本發(fā)明的組合物能提供血漿中足夠水平的紫杉醇，并且與基于CREMOPHOR ELTM的制劑相比攝入更少量的乙醇。
表3藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較
表4顯示了基于CREMOPHOR ELTM(聚乙氧化蓖麻油)/乙醇的制劑(n＝9)與本發(fā)明處方1(n＝4)制劑藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較。
表4藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(C/E與處方1比較)
實(shí)施例5適口性測(cè)試與它們對(duì)應(yīng)的基于CREMOPHORTMEL(聚乙氧化蓖麻油)/乙醇的制劑相比，本發(fā)明組合物的另一個(gè)特性是它們適口性。用傳統(tǒng)的穩(wěn)定劑制備的制劑有令人不快的可能是由于蓖麻油引起的苦味。為此5ml整份的處方1(40％ Vitamin E.TPGS+40％丙二醇+20％乙醇，參見實(shí)施例1)和75％CREMOPHORTMEL+25％乙醇置于17個(gè)小玻璃瓶?jī)?nèi)(另一個(gè)不加制劑的藥瓶用作陰性對(duì)照)。如表5所示的加入這16個(gè)藥瓶的各種芳香劑(商業(yè)可得自International Flavor & Fragrances，Inc.，Dayton，NJ；Crompton & Knowles，Charlotte，N.C.and Virginia Dave，Brooklyn，NY)如下香蕉(0.5％)，櫻桃(0.2和0.5％)，葡萄(0.5％)，葡萄矯味劑(grape maskant)(0.5％)，薄荷(0.2和0.5％)，歐薄荷(0.2和0.5％)，草本薄荷(0.2和0.5％)，pharmasweet(0.1％)，prosweet(1％)，彩虹冰凍果子露(0.5％)，西瓜(0.5％)和冬綠樹(0.5％)。制劑混盲給予測(cè)試者品嘗并打分為(-)不好，(+)可接受/可以，(++)良好，或(+++)非常好。分?jǐn)?shù)標(biāo)記于包含安慰劑的兩組樣品藥瓶(含有不同芳香劑的處方1或75％Cremophor EL/25％乙醇)的蓋子上。使用滴管從瓶中隨機(jī)提取溶液。經(jīng)兩位化學(xué)家品嘗，記錄分?jǐn)?shù)結(jié)果如表5所示，處方1的不同制劑較對(duì)應(yīng)制劑更為適口。而且，以香蕉為芳香劑的制劑尤為出色。
表5味道測(cè)試
*沒有添加芳香劑；下一列**，-，不好的，+，可接受的/可以的，++，好的，+++，優(yōu)秀的實(shí)施例6比較吸收測(cè)試以下的實(shí)驗(yàn)的目的在于說明本發(fā)明代表性的組合物和方法產(chǎn)生了比現(xiàn)有技術(shù)IV方法中所觀測(cè)到的更高的吸收值。為此以三只雄性大鼠為一組，在給以3H放射性元素標(biāo)記的紫杉醇之前將其禁食16-18個(gè)小時(shí)。在給予包括紫杉醇的本發(fā)明代表性藥物組合物之前，使每組動(dòng)物接受口服劑量的環(huán)孢霉素A(5mg/kg)。環(huán)孢霉素給藥后一小時(shí)，使每組口服接受約9mg/kg的在本發(fā)明組合物中的紫杉醇。每組接受不同的口服配方。在紫杉醇劑量后的0.5，1，2，3，4，6，8，12和24小時(shí)收集每只動(dòng)物種的血樣。消耗并測(cè)定血樣的總放射性強(qiáng)度。將相對(duì)于時(shí)間劑量后的總血液放射性強(qiáng)度水平(相應(yīng)于3H-紫杉醇的血中濃度)繪制在服藥后時(shí)間圖上。以平均AUC，Cmax和Tmax的形式匯編每組大鼠的數(shù)據(jù)。通過比較每組的平均AUC值與相應(yīng)的以包括CREMOPHORTMEL，乙醇和檸檬酸的PAXENETM(Baker Norton Pharmaceuticals，Miami FL)形式靜脈給藥3H-紫杉醇(9mg/kg)的參照組大鼠的平均AUC值，來計(jì)算每組動(dòng)物3H-紫杉醇的百分吸收度。如表6所示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與IV紫杉醇(未給出數(shù)據(jù))相比，按配方加入到本發(fā)明的含紫杉醇的口服組合物中的一些載體和載體/輔助增溶劑組合產(chǎn)生了15％或更高的百分吸收度值。
表6超過15％紫杉醇吸收的載體和載體/輔助增溶劑結(jié)合物
*已被證實(shí)具有增溶劑和載體兩種作用注解以上列出的所有載體能在37℃溶解超過25mg/ml的紫杉醇實(shí)施例7載體評(píng)價(jià)此后描述的實(shí)驗(yàn)舉例說明了口服不同載體配置的代表性口服組合物較其各自的IV對(duì)應(yīng)物具有吸收率高的能力。
聚氧乙基化的(POE)山梨聚糖脂肪酸酯作為載體表7列出了包括某種POE山梨聚糖脂肪酸酯單獨(dú)或與共增溶劑合用作為載體的配方。配方中存在一種以上的成分并給出了各成分的重量比。每一配方在如上所述的動(dòng)物模型中測(cè)試，并發(fā)現(xiàn)口服時(shí)紫杉醇的吸收率提高了15％。表中列出了與各種載體結(jié)合的紫杉醇實(shí)際給予試驗(yàn)動(dòng)物的總劑量，組合物中紫杉醇的濃度，載體的HLB值，接受制劑的大鼠組的平均AUC值和與接受IV給藥的大鼠相比紫杉醇吸收的比例。
表7聚氧乙基化(POE)脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑作為載體的吸收結(jié)果
*相對(duì)于紫杉醇IV AUC的百分吸收度(與表4-11相同)
POE烷基醚作為載體表8概述了含有POE烷基醚作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與前表的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表8聚氧乙基化(POE)烷基醚表面活性劑作為載體的吸收結(jié)果
*沒有混合物的實(shí)際HLB值。數(shù)據(jù)表示純表面活性劑HLB值POE硬脂酸酯作為載體表9概述了含有POE硬脂酸酯作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表9聚氧乙基化(POE)硬脂酸酯作為載體的吸收結(jié)果
*沒有混合物的實(shí)際HLB值。數(shù)據(jù)表示純表面活性劑HLB值乙氧基化改性甘油三酯作為載體表10概述了含有乙氧基化改性甘油三酯作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表10乙氧基化改性甘油三酯作為載體的吸收結(jié)果
POE 660羥基硬酯酸鹽作為載體表11概述了含有POE 660羥基硬酯酸鹽作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表11聚氧乙基化(POE)660羥基硬酯酸鹽作為載體的吸收結(jié)果
飽和的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯作為載體表12概述了含有飽和的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表12飽和的經(jīng)聚乙二醇處理的甘油酯作為載體的吸收結(jié)果
Labrasol飽和的經(jīng)聚乙二醇處理的C8-C10甘油酯(HLB＝14)Mygliols中性油(飽和的椰子和棕櫚核脂肪酸)主要為C8-nC10脂肪酸Cremophor ELPolyoxyl 35蓖麻油(HLB 12-14)Cremophor RH 40Polyoxyl 40氫化蓖麻油(HLB 14-16)維生素E TPGS系統(tǒng)作為載體表13概述了含有維生素E TPGS系統(tǒng)作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表13TPGS系統(tǒng)作為載體的吸收結(jié)果
Softigen 767PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯POE和氫化蓖麻油衍生物作為載體表14概述了含有POE和氫化蓖麻油衍生物作為載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表14聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor)衍生物系統(tǒng)做載體的吸收結(jié)果
聚山梨酯80載體表15概述了含有聚山梨酯80作為至少一種載體的配方數(shù)據(jù)。列出的數(shù)據(jù)與實(shí)施例7中描述的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)。
表15聚山梨酯80(吐溫80)系統(tǒng)做載體的吸收結(jié)果
TBC＝檸檬酸三丁酯(檸檬酸酯)ATEC＝乙酰檸檬酸三乙酯(檸檬酸酯)因此也顯示了提供能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明不同目的并較好地適用于實(shí)際應(yīng)用情況的組合物和方法。由于各種可能的實(shí)施方案可由上述的發(fā)明構(gòu)成，而且各種變化可以在以上提出的實(shí)施方案中進(jìn)行，可以理解本文所描述的所有內(nèi)容可解釋為說明性的而非限制性的。
這里所用的術(shù)語“大約”意指這里公開的數(shù)值和范圍是可變的，并且使用超出范圍或與單個(gè)數(shù)值不同的溫度，濃度，數(shù)量等，本發(fā)明的實(shí)踐也能取得預(yù)期的效果。該術(shù)語典型地包括其修飾的數(shù)值有±10％的偏差。
本發(fā)明是有用的臨床藥物，特別地用于治療惡性和非惡性疾病。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含一種紫杉烷、一種包括維生素E TPGS的載體、一種包含占組合物重量至少約5％的乙醇、和丙二醇的輔助增溶劑、和一種穩(wěn)定劑，其中所述的組合物為適于對(duì)哺乳動(dòng)物口服給藥的形式。
2.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的紫杉烷是紫杉醇或紫杉萜。
3.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的紫杉烷的濃度為約2-約100mg/ml。
4.權(quán)利要求3中的組合物，其中所述的紫杉烷的濃度為約10-約50mg/ml。
5.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的載體進(jìn)一步包括飽和聚二元醇解甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、二異硬脂酸山梨糖醇酯、聚氧乙基化羥基硬脂酸酯和環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1中的組合物，其中的乙醇為脫水的。
7.權(quán)利要求1中的組合物，進(jìn)一步包括一種表面活性劑。
8.權(quán)利要求7中的組合物，其中所述的表面活性劑是dl-α-生育酚或β-胡蘿卜素。
9.權(quán)利要求8中的組合物，包括約2mg/g(0.2％)-約10mg/g(1.0％)重量的dl-α-生育酚。
10.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的穩(wěn)定劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
11.權(quán)利要求1中的組合物，其中的穩(wěn)定劑是dl-α-生育酚。
12.權(quán)利要求1中的組合物，其中的穩(wěn)定劑是自由基抑制劑。
13.權(quán)利要求1中的組合物，進(jìn)一步包含一種藥用賦形劑、稀釋劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
14.權(quán)利要求1中的組合物，進(jìn)一步包括一種生物利用度增強(qiáng)劑。
15.權(quán)利要求14中的組合物，其中所述的生物利用度增強(qiáng)劑是環(huán)孢霉素。
16.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的乙醇是脫水的。
17.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的聚丙二醇的含量為約35-約40％重量。
18.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇，其含量是所述組合物重量的約1.2％，其中所述的維生素E TPGS含量是所述組合物重量的約40％，其中所述的乙醇的含量是所述組合物重量的約18％，該所述組合物中的所述丙二醇含量約為40％重量，所述的穩(wěn)定劑包括抗壞血酸棕櫚酸酯，含量為約0.5％重量，其中所述的組合物進(jìn)一步包括dl-α-生育酚，其含量為約0.5％重量。
19.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇，其含量是所述組合物重量的約1.2％，其中所述的維生素E TPGS含量是所述組合物重量的約40％，其中所述的乙醇的含量是所述組合物重量的約22％，該所述組合物中的所述丙二醇含量約為35％重量，所述的穩(wěn)定劑包含抗壞血酸棕櫚酸酯，含量為約0.5％重量，其中所述的組合物進(jìn)一步包含dl-α-生育酚，其含量為約0.5％重量。
20.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷靶血藥濃度的方法，包含對(duì)所述的哺乳動(dòng)物口服施用一種藥物組合物，其包含一種紫杉烷、一種包括維生素E TPGS的載體、一種包含占組合物重量的至少約5％的乙醇、和丙二醇的輔助增溶劑、和一種穩(wěn)定劑。
21.一種治療遭受紫杉烷應(yīng)答疾病的哺乳動(dòng)物患者的方法，包含對(duì)所述的哺乳動(dòng)物口服施用一種藥物組合物的步驟，該組合物包含一種紫杉烷、一種包括維生素E TPGS的載體、一種包含占組合物重量的至少約5％的乙醇、和丙二醇的輔助增溶劑、和一種穩(wěn)定劑。
全文摘要
公開了基于紫杉烷的組合物及使用這些組合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到紫杉烷的靶血藥濃度的方法，例如，治療紫杉烷應(yīng)答惡性和非惡性疾病。本發(fā)明的組合物顯示出長(zhǎng)期穩(wěn)定性和整體適口性。公開的還有將這些組合物用作藥代動(dòng)力學(xué)研究的分析工具的方法。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1615130SQ02827386
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者張凱, G·A·史密斯 申請(qǐng)人:Ivax研究公司