專利名稱：紫杉化合物類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉化合物(taxoide)類二烷氧基化衍生物的新制備方法。關(guān)于紫杉化合物類二烷氧基化衍生物，應(yīng)當(dāng)理解是在漿果赤霉素核的7與10位帶有烷氧基結(jié)構(gòu)單元并且視具體情況而定在13位帶有β-苯基異絲氨酸鏈的衍生物。
關(guān)于紫杉化合物類二烷氧基化衍生物，更確切地應(yīng)當(dāng)理解是滿足下述通式的衍生物
式中·R基代表含有1-6個碳原子的相同直鏈或支鏈烷基，·Z代表氫或下述化學(xué)式結(jié)構(gòu)單元
·式中R1代表1)含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基團取代的苯基或α-或β-萘基鹵素原子與烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；?、?；被?、芳?；被?、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基與三氟甲基，或2)含有一個或多個相同或不同的選自氮、氧或硫原子的雜原子的5員芳族雜環(huán)，該雜環(huán)視具體情況而定被一個或多個選自如下的相同或不同的取代基取代鹵素原子與烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基-氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒍榛被柞；蛲檠趸驶?)其條件是，在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)基的取代基中，烷基與其他基的烷基部分含有1-4個碳原子，鏈烯基與鏈炔基含有2-8個碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，·R2代表1)視具體情況而定被一個或多個選自如下的相同或不同的原子或基取代的苯甲?；u素原子和含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲?；?)R′2-O-CO-基，式中R′2代表·含有1-8個碳原子的烷基、含有2-8個碳原子的鏈烯基、含有3-8個碳原子的鏈炔基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個碳原子的二環(huán)烷基，這些基視具體情況而定被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素原子和羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、其中每個烷基部分含有1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(視具體情況而定在-4位被含有1-4個碳原子的烷基，或被其烷基部分含有1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基(視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基取代鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧基羰基，·視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或優(yōu)選地選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環(huán)基，·被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基視具體情況而定取代的含有4-6個碳原子的飽和雜環(huán)基。
在本發(fā)明方法目的化學(xué)式(Ia)產(chǎn)物中，優(yōu)選具有下述基的產(chǎn)物
·Z代表氫或化學(xué)式(Ib)的基，其中·R1代表苯基，·R2代表叔丁氧基羰基或苯甲?；?。
特別優(yōu)選具有下述基的產(chǎn)物·R1代表苯基，·R2代表叔丁氧基羰基，·R代表甲基。
由專利WO96/30355知道，采用兩種方法制備本發(fā)明的衍生物。按照第一種多步驟方法，用下述化學(xué)式10-脫乙?；?漿果赤霉素III作為原料
選擇性地將該化合物在7位和10位保護成例如甲硅烷基化二醚形式，接著與下述通式產(chǎn)品作用R-X (III)式中R代表如上定義的基團，而X代表反應(yīng)性酯的殘基如硫酸酯或磺酸酯殘基或鹵素原子，得到在10位帶有-OR結(jié)構(gòu)單元和在7位和13位帶有甲硅烷基的產(chǎn)物。然后，用氫原子置換甲硅烷基保護基團，得到在10位仍然帶有-OR基團和在7位和13位帶有OH基團的化合物。通過與化學(xué)式(III)衍生物反應(yīng)，這種衍生物在7位選擇性地被醚化，以得到式中Z等于氫的化學(xué)式(I)衍生物。
最后步驟是，在例如根據(jù)專利EP-617018描述的方法在β-內(nèi)酰胺存在下，或者例如根據(jù)前述專利WO96/30355描述的方法在噁唑烷存在下，采用本身已知的方法使式中Z代表氫的化學(xué)式(Ia)衍生物在13位酯化。
根據(jù)在同一專利WO96/30355中描述的第二種方法，按照一種5步驟方法，用化學(xué)式(II)產(chǎn)品為原料可以得到通式(Ia)的產(chǎn)品。在第一個步驟中，將7位和10位保護起來，然后，在例如根據(jù)專利EP-617018描述的方法在β-內(nèi)酰胺存在下，或者例如根據(jù)在前述專利WO96/30355中描述的方法在噁唑烷存在下，在13位進行酯化。在去除7位和10位保護基團之后，于是得到式中Z不同于氫，而R代表氫的化學(xué)式(Ia)酯。后續(xù)步驟是通過以下述化學(xué)式(IV)亞砜與乙酸酐為原料就地生成的反應(yīng)物的作用(Pummerer類反應(yīng))同時使7位和10位進行反應(yīng)，R-SO-R (IV)式中R具有與前面相同的意義，生成在7位和10位為烷基硫代烷氧基類的中間產(chǎn)物。
能夠得到所需化學(xué)式(Ia)化合物的最后步驟采用前面得到的中間化合物通過活化阮內(nèi)鎳的作用進行。
一般地，以通式(IV)亞砜，優(yōu)選地是二甲亞砜與乙酸酐為原料就地生成反應(yīng)物的作用在乙酸或如鹵代乙酸之類乙酸衍生物存在下，在溫度0-50℃下進行。
一般地，在溫度-10-60℃下，在脂族醇或醚存在下進行活化阮內(nèi)鎳的作用。
在現(xiàn)有技術(shù)中描述的所有方法始終不能只用一步直接得到10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的7位和10位二烷氧基化衍生物。
本發(fā)明能夠達到這個目的。本發(fā)明有可能僅用一步使10-脫乙?；鶟{果赤霉素，或其具有下述化學(xué)式(V)在13位醚化的衍生物在7位與10位兩個羥基選擇性地同時直接進行烷基化
式中A代表氫或下述化學(xué)式(Ic)側(cè)鏈
式中G代表羥基官能團的保護基團或下述化學(xué)式(Id)噁唑烷結(jié)構(gòu)單元
式中R1和R2與前面所述的意義相同，R3和R4選自氫或選自烷基、芳基、鹵素基團、烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、鹵代烷基、鹵代芳基，能夠視具體情況而定構(gòu)成4-7員環(huán)的取代基。
優(yōu)選使用10-脫乙?；?漿果赤霉素，即化學(xué)式(II)產(chǎn)品作為原料，這樣使該方法非常經(jīng)濟，另外，還省去了在現(xiàn)有技術(shù)方法中必需采用的中間保護步驟與去保護步驟。
在化學(xué)式(Ic)的羥基官能團的保護基團G中，優(yōu)選地一般選自在如下述著作中描述的所有保護基團Greene和Wuts《有機合成中的保護基團》，1991，John Wileys & Son和Mac Omie《有機化學(xué)中的保護基團》，1975，Plenum出版社，而這些保護基團在幾乎不或完全不會使該分子殘基降解的條件下進行去保護，例如像·醚，優(yōu)選地如甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、芐氧基甲基醚、p-甲氧基芐氧基甲基醚、視具體情況而定被一個或多個如甲氧基、氯代硝基之類基團取代的芐基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氫-吡喃基醚、如三烷基甲硅烷基醚之類含甲硅烷基的醚，·碳酸酯，如碳酸三氯乙酯。
更優(yōu)選地，通式(Id)的R3和R4基選自在專利WO94/07878中描述的基團，更具體地，優(yōu)選其中R3是氫，而R4是對-甲氧基苯基的衍生物。
烷基化劑選自·烷基鹵，優(yōu)選地選自烷基碘(RI)，·硫酸烷基酯，如硫酸甲酯，·氧鎓，如三烷基氧鎓硼酸鹽，具體是三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Me3OBF4)。
優(yōu)選地使用碘甲烷。
在無水介質(zhì)中，在如一種或多種強堿之類的陰離子化劑存在下使用烷基化劑。
在可被用于無水介質(zhì)的堿中，可以列舉·堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，·堿金屬醇鹽，如叔丁醇鉀，·氧化銀Ag2O·1，8-雙(二甲基氨基)萘·單或雙金屬堿的混合物，如例如在像P.Caubere《化學(xué)綜述》1993，93，2317-2334或M.Schlosser《現(xiàn)代合成方法》(1992)，6，227-271出版物中描述的混合物，具體地優(yōu)選烷基鋰/堿金屬叔丁醇鹽或堿金屬氨基化物/堿金屬叔丁醇鹽組合物。兩種堿中的一種堿可以是“就地”生成的。
在烷基化劑和陰離子化劑的所有可能的組合形式中，優(yōu)選使用在氫化鉀存在下的碘甲烷。
優(yōu)選地，在該反應(yīng)條件下，在惰性有機介質(zhì)中進行該反應(yīng)。這些溶劑中，優(yōu)選使用·醚，如四氫呋喃、二甲氧基乙烷，·當(dāng)使用氧化銀時，優(yōu)選使用極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺或如甲苯之類的芳族溶劑·當(dāng)使用1，8-雙(二甲基氨基)萘?xí)r，優(yōu)選使用如乙酸乙酯之類的酯。
為了更好地實施本發(fā)明，優(yōu)選使用高于2，優(yōu)選地是2-20的陰離子化劑與基質(zhì)摩爾比。
同樣優(yōu)選使用高于2，優(yōu)選地是2-40的烷基化劑與基質(zhì)摩爾比。
優(yōu)選的反應(yīng)溫度是-30℃至80℃。
根據(jù)所選擇的反應(yīng)物，反應(yīng)時間有利地是幾小時至48小時。
在烷基化步驟之后，當(dāng)對10-脫乙?；鶟{果赤霉素核進行這個上述反應(yīng)時，例如根據(jù)在上述專利EP617018或WO96/30355中描述的方法，以已知的方式進行酯化步驟。
于是，根據(jù)第一種3步驟方法，首先用10-脫乙?；鶟{果赤霉素為原料，在強堿存在下，使用烷基化劑進行二烷基化作用，在第二個步驟中，在選自能夠?qū)е略?3位生成醇鹽的叔胺和金屬堿的活化劑存在下，使在7位和10位二醚化的10-脫乙酰基漿果赤霉素于13位與得到適當(dāng)保護的β-內(nèi)酰胺縮合。然后，通過無機酸或有機酸的作用將側(cè)鏈去保護。
于是，根據(jù)第二種3步驟方法，首先在強堿存在下，使用10-脫乙酰基漿果赤霉素為原料，采用烷基化劑進行二烷基化作用，在第二個步驟中，在如二酰亞胺之類偶合劑存在下，在如二烷基氨基吡啶之類活化劑存在下，使在7位和10位二醚化10-脫乙?；鶟{果赤霉素于13位縮合噁唑烷。通過無機酸或有機酸的作用使噁唑烷開環(huán)。
根據(jù)第三種方法，首先在如前面兩種方法種描述的偶合劑和/或活化劑存在下，用β-內(nèi)酰胺或噁唑烷使在7位和10位得到適當(dāng)保護的漿果赤霉素在13位進行酯化作用。在7位和10位去保護之后，在強堿存在下，用烷基化劑進行在7位和10位二醚化作用。然后，通過無機酸或有機酸的作用，使側(cè)鏈去保護。
通過下述實施例可更充分地描述本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)被視為是對本發(fā)明的限制。
實施例所有試驗都是在氬氣下使用無水溶劑進行的。
實施例1氧化銀/碘甲烷/甲苯/10-DAB在0℃，往10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(272毫克，0.5毫摩爾)在甲苯/碘甲烷(3/2；2.5毫升)混合物中的懸浮液里添加氧化銀(255毫克，1.1毫摩爾，2.2當(dāng)量)。逐漸地將溫度升到室溫。在反應(yīng)5小時之后，反應(yīng)混合物加熱到60℃。在60℃攪拌24小時之后，再加入過量反應(yīng)物氧化銀(2×255毫克)和碘甲烷(2×1毫升)。在補充加熱36小時之后，反應(yīng)混合物用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，濾液進行蒸發(fā)。根據(jù)HPLC分析，反應(yīng)介質(zhì)含有11.5％(借助表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙酰基漿果赤霉素。
實施例2氧化銀/碘甲烷/吡啶/甲苯/10-DAB在室溫下，往10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(272毫克，0.5毫摩爾)在甲苯/碘甲烷混合物(3/2；2.5毫升)中的懸浮液里，相繼地添加吡啶(8微升，0.1毫摩爾，0.2當(dāng)量)，然后加氧化銀(255毫克，1.1毫摩爾，2.2當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物加熱到50℃。在60℃攪拌24小時之后，再加入過量反應(yīng)物氧化銀(255毫克，1.1毫摩爾，2.2當(dāng)量)，吡啶(80微升，1毫摩爾，2當(dāng)量)和碘甲烷(1毫升)。在補充加熱24小時之后，反應(yīng)混合物用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，濾液用乙酸乙酯(40毫升)稀釋。這種相用鹽水(20毫升)洗滌、分離、用硫酸鈉干燥與蒸發(fā)(131毫克)。根據(jù)HPLC分析，粗反應(yīng)物含有12.2％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例3氧化銀/碘甲烷/N，N-二甲基甲酰胺/10-DAB在0℃，往10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(272毫克，0.5毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺/碘甲烷混合物(3/2；2.5毫升)中的溶液里，添加氧化銀(255毫克，1.1毫摩爾，2.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物的溫度逐漸地升到室溫。在攪拌24小時之后，反應(yīng)混合物用乙醚(20毫升)稀釋，用燒結(jié)玻璃過濾器過濾。濾液用水(20毫升)洗滌。有機相經(jīng)分離后用硫酸鈉干燥，再蒸發(fā)(207毫克)。根據(jù)HPLC分析，粗反應(yīng)物含有9.2％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例4氫化鉀/碘甲烷/四氫呋喃/10-DAB預(yù)先用戊烷洗滌20％氫化鉀在礦物油(6.0克，30毫摩爾，3當(dāng)量)中的懸浮液。
在-30℃，往處在四氫呋喃(30毫升)中的預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鉀懸浮液滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(5.23克，8.5毫摩爾，純度89％)在四氫呋喃/碘甲烷(3/2，50毫升)混合物中的懸浮液。然后逐漸地將溫度升到室溫。在攪拌3小時30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入水(150毫升)和異丙醚(250毫升)中。混合物用燒結(jié)玻璃過濾器過濾。這時回收沉淀，分別用水(14毫升)洗滌。這種懸浮液再用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，在P2O5干燥器中干燥一夜之后得到3.17克7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素(HPLC純度93％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法))。分離得到的產(chǎn)品產(chǎn)率是61％。
實施例5叔-丁醇鉀/碘甲烷/四氫呋喃/10-DAB在-30℃，往處在四氫呋喃(4毫升)中的叔-丁醇鉀(336毫克，3毫摩爾，3當(dāng)量)懸浮液滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷(3/2，5毫升)混合物中的懸浮液。然后逐漸地將溫度升到室溫。在攪拌3小時30分鐘之后，HPLC分析表明，反應(yīng)介質(zhì)含有10.0％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例6氫化鉀/硫酸甲酯/四氫呋喃/10-DAB預(yù)先用戊烷洗滌20％氫化鉀在礦物油(0.6克，3毫摩爾，3當(dāng)量)中的懸浮液。
在-20℃，往處在四氫呋喃(3毫升)中的預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鉀懸浮液，同時滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃(6毫升)中的懸浮液和硫酸甲酯(2.0克，16毫摩爾，16當(dāng)量)在四氫呋喃(2毫升)中的溶液。然后逐漸地將溫度升到室溫。在反應(yīng)8小時之后，將反應(yīng)混合物倒入水(20毫升)中，并在4℃放置一夜。然后再加入異丙醚(20毫升)，混合物用燒結(jié)玻璃過濾器過濾得到220毫克產(chǎn)物。根據(jù)HPLC分析，粗制產(chǎn)品含有98％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例7氫化鉀/三甲基氧鎓四氟硼酸鹽/四氫呋喃/10-DAB預(yù)先用戊烷洗滌20％氫化鉀在礦物油(0.6克，3毫摩爾，3當(dāng)量)中的懸浮液。
在-20℃，往預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鉀和三甲基氧鎓四氟硼酸鹽在四氫呋喃(3毫升)中的懸浮液加入10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)中的懸浮液。然后逐漸地將溫度升到-10℃。在反應(yīng)2小時之后，再加入氫化鉀(2當(dāng)量)在四氫呋喃(1毫升)中的懸浮液。在補充反應(yīng)2小時之后，HPLC分析表明反應(yīng)混合物含有16.3％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例8氫化鉀/碘甲烷/1，2-二甲氧基乙烷/10-DAB預(yù)先用戊烷洗滌20％氫化鉀在礦物油(0.6克，3毫摩爾，3當(dāng)量)中的懸浮液。
在-20℃，往處在1，2-二甲氧基乙烷(3毫升)中的預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鉀懸浮液滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在1，2-二甲氧基乙烷/碘甲烷(3/1，8毫升)混合物中的溶液。然后逐漸地將溫度升到室溫。在攪拌6小時30分鐘之后，HPLC分析表明反應(yīng)混合物含有28.1％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例9氫化鉀/碘甲烷/四氫呋喃/化合物(V)，式中A＝(id)(R1＝苯基、R2＝H、R3＝叔-丁氧基羰基、R4＝4-甲氧基苯基預(yù)先用戊烷洗滌20％氫化鉀在礦物油(0.145克，2.4當(dāng)量)中的懸浮液。
在-78℃，往在四氫呋喃(0.7毫升)中預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鉀懸浮液滴加(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-酯(284毫克，0.3毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷混合物(5/3，1.6毫升)中的懸浮液。然后逐漸地將溫度升到-15℃。在攪拌3小時30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入水(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中。有機相經(jīng)分離后用鹽水(15毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)(232毫克)。粗產(chǎn)物HPLC分析表明，測定的產(chǎn)率為39％(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-9-氧代-7β，10β-二甲氧基-紫杉-11-烯-13α-酯。
實施例10氫化鈉/碘甲烷/四氫呋喃/10-DAB預(yù)先用戊烷洗滌55％氫化鈉在礦物油(0.13克，3毫摩爾，3當(dāng)量)中的懸浮液。
在0℃，往處在四氫呋喃(3毫升)中的預(yù)先用戊烷洗滌的氫化鈉懸浮液，滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷混合物(3/2，5毫升)中的懸浮液。然后逐漸地將溫度升到室溫。在攪拌7小時30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入水(25毫升)和異丙醚(25毫升)中。出現(xiàn)沉淀，用燒結(jié)玻璃過濾器過濾。這樣回收57毫克含有67％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素的產(chǎn)物。
實施例11正-丁基鋰/叔-丁醇鉀/四氫呋喃/10-DAB讓正-丁基鋰在己烷中的溶液(2毫升，3毫摩爾，3當(dāng)量)在真空下蒸發(fā)。其殘余物預(yù)先冷卻到-78℃，再用四氫呋喃(3毫升)溶解。然后加入叔-丁醇鉀(336毫克，3毫摩爾，3當(dāng)量)，接著加入10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷混合物(3/2，5毫升)中的懸浮液。逐漸地將溫度升到室溫。在反應(yīng)3小時45分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入水(10毫升)和異丙醚(10毫升)中。在4℃結(jié)晶一夜之后，回收75毫克含有61％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素的晶體。
實施例12正-丁基鋰/叔-丁醇鉀/二異丙基胺/四氫呋喃/10-DAB讓正-丁基鋰在己烷中的溶液(2毫升，3毫摩爾，3當(dāng)量)在真空下蒸發(fā)。其殘余物預(yù)先冷卻到-78℃，再用二異丙基胺(0.5毫升，3毫摩爾，3當(dāng)量)在四氫呋喃(3毫升)中的溶液溶解。然后加入叔-丁醇鉀(336毫克，3毫摩爾，3當(dāng)量)，接著加入10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷混合物(3/2，5毫升)中的懸浮液。逐漸地將溫度升到室溫。在反應(yīng)19小時之后，HPLC分析表明，反應(yīng)混合物含有24％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素。
實施例13氨基化鈉/正-丁醇/四氫呋喃/10-DAB將氨基化鈉(173毫克，4毫摩爾，4當(dāng)量)和正-丁醇(0.13毫升，1.3毫摩爾，1.3當(dāng)量)在四氫呋喃(2毫升)中的懸浮液在45℃加熱2小時。在降到室溫之后，將混合物冷卻到-50℃，再滴加10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(544毫克，1毫摩爾)在四氫呋喃/碘甲烷混合物(3/2，5毫升)中的懸浮液。逐漸地將溫度升到-20℃。在攪拌2小時20分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入水(10毫升)和異丙醚(10毫升)中。沉淀用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，得到160毫克粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有37％(表面內(nèi)標(biāo)歸一化法)7，10-二甲氧基-10-脫乙酰基漿果赤霉素。
實施例14四氟硼酸三甲基氧鎓/1，8-雙(二甲基-氨基)萘/4埃分子篩/10-DAB在25℃，往10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(109毫克，0.2毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的懸浮液，相繼地加入1，8-雙(二甲基-氨基)萘(514毫克，2.4毫摩爾，12當(dāng)量)、4埃分子篩(700毫克)和四氟硼酸三甲基氧鎓(296毫克，2毫摩爾，10當(dāng)量)。在室溫下攪拌24小時之后，HPLC分析表明反應(yīng)混合物含有7，10-二甲氧基-10-脫乙酰基漿果赤霉素，測定產(chǎn)率為17％。
實施例15在20℃，往10-脫乙酰基漿果赤霉素III(0.2876克，0.46毫摩爾)在乙酸乙酯(7.8毫升)中的懸浮液，相繼地加入1，8-雙(二甲基-氨基)萘(1.2744克，5.95毫摩爾，12.8當(dāng)量)和四氟硼酸三甲基氧鎓(0.7598克，14毫摩爾，11當(dāng)量)。在溫度45-50℃下攪拌2小時20分鐘之后，HPLC分析表明反應(yīng)混合物含有7，10-二甲氧基-10-脫乙酰基漿果赤霉素，測定產(chǎn)率為62％。
對7，10-二甲氧基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III化合物進行分析。
用Bruker AM 360譜儀進行NMR分析，對于質(zhì)子，在360MHz操作，對于碳13，在90MHz操作，該譜儀配置5毫米質(zhì)子/碳13兩種探測器。化學(xué)位移以ppm表示；DMSO用作外參比物(質(zhì)子為2.44ppm，，碳為39.5ppm)。采用變溫裝置將溫度控制在300K。

SM直接加入；離子化方式ESI+。
IR(KBr)
權(quán)利要求
1.10-脫乙?；鶟{果赤霉素或式(V)所示在13位酯化的該化合物的衍生物的7位與10位兩個羥基官能團經(jīng)一步同時進行直接烷基化的方法
式中A代表氫或下式(Ic)側(cè)鏈
式中·G代表羥基官能團的保護基團，·R1代表1)含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基鹵素原子與烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲?；Ⅴ；Ⅴ；被?、芳?；被⑼檠趸驶?氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；?、氰基、硝基與三氟甲基，或2)含有一個或多個相同或不同的選自氮、氧或硫原子的雜原子的5員芳族雜環(huán)，該雜環(huán)視具體情況而定被一個或多個選自如下的相同或不同取代基取代鹵素原子與烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基-氨基、?；⒎蓟驶?、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；?、烷氧基羰基，3)其條件是，在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)基的取代基中，烷基與其他基的烷基部分含有1-4個碳原子，鏈烯基與鏈炔基含有2-8個碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，·R2代表1)視具體情況而定被一個或多個選自如下的相同或不同原子或基取代的苯甲酰基鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞；?)R′2-O-CO-基，式中R′2代表·含有1-8個碳原子的烷基、含有2-8個碳原子的鏈烯基、含有3-8個碳原子的鏈炔基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個碳原子的二環(huán)烷基，這些基視具體情況而定被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素原子和羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、其中每個烷基部分含有1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(視具體情況而定在-4位被含有1-4個碳原子的烷基，或被其烷基部分含有1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基(視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基取代鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧基羰基，·視具體情況而定被一個或多個選自如下的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基鹵素原子和含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或優(yōu)選地選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環(huán)基，·被一個或多個含有1-4個碳原子的烷基視具體情況而定取代的含有4-6個碳原子的飽和雜環(huán)基，或下式(Id)噁唑烷
式中R3和R4選自氫或烷基、芳基、鹵素、烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、鹵代烷基、鹵代芳基，這些取代基視具體情況而定可以構(gòu)成4-7員環(huán)，其特征在于烷基化劑選自·烷基鹵化物，優(yōu)選烷基碘(RI)，·硫酸烷基酯，如硫酸甲酯，·氧鎓如三烷基氧鎓硼酸鹽，具體是三甲基氧鎓四氟硼酸鹽，該直接烷基化反應(yīng)在無水介質(zhì)中，在如一種或多種強堿之類陰離子化劑存在下進行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于烷基化劑是硫酸甲酯或碘甲烷，優(yōu)選地是碘甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于可被用于無水介質(zhì)中的堿選自堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、氧化銀、1，8-雙(二甲基氨基)萘、與堿金屬叔丁醇鹽混合的堿金屬氨基化物或與堿金屬叔丁醇鹽混合的烷基鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于堿金屬氫化物選自氫化鈉或氫化鉀，優(yōu)選地是氫化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于堿金屬醇鹽是叔丁醇鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于烷基化劑是在氫化鉀存在下的碘甲烷。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于在反應(yīng)條件下在惰性有機介質(zhì)中進行該反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項的方法，其特征在于使用選自醚的溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于當(dāng)在氧化銀存在下進行該反應(yīng)時，使用的溶劑選自芳族溶劑和極性質(zhì)子惰性溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于使用四氫呋喃或二甲氧基乙烷作為溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于使用1，8-二(二甲基氨基)萘、四氟硼酸三甲基氧鎓在乙酸乙酯中的混合物。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于使用的陰離子化劑與基質(zhì)摩爾比高于2，優(yōu)選地是2-20。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于使用的烷基化劑與基質(zhì)摩爾比高于2，優(yōu)選地是2-40。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于使用的反應(yīng)溫度是-30℃至80℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過脫乙?；鶟{果赤霉素或這種化合物的13位酯化衍生物在7位和10位直接烷基化,制備紫杉化合物類二烷氧基化衍生物的新方法。
文檔編號C07D305/14GK1270586SQ9880918
公開日2000年10月18日 申請日期1998年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月18日
發(fā)明者E·迪迪爾, G·奧當(dāng), D·波茲, P·萊昂, D·里古特 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司