專利名稱：多烯紫杉醇三水物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及多烯紫杉醇三水物的制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇是第一個半合成的紫杉類藥物，已在歐美上市。
多烯紫杉醇對多種腫瘤細胞都有抗癌活性，其中包括乳腺癌，非小細胞肺癌和其它惡性腫瘤如前列腺癌、食道癌以及頭部惡性腫瘤等。是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最有效的單藥之一。
多烯紫杉醇可促進微管蛋白裝配成微管并抑制其解聚，還具有較好的生物利用度，更高的細胞內(nèi)濃度，更長的細胞內(nèi)潴留時間。
多烯紫杉醇化學(xué)名5β，20-環(huán)氧-[1β，2α，4α，7β，10β，13α-六羥基-紫杉-11烯-9-酮-4乙酸脂-2-苯甲酸脂-13-[(2′R，3′S)-N-叔丁氧羰基-3′-苯基異絲胺酸脂]三水合物。
多烯紫杉醇是第二代紫杉烷類抗癌藥物，其細胞作用機理與紫杉醇相同，但多烯紫杉醇(Docetaxel)以其增加的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性日益受到人們的關(guān)注。多烯紫杉醇三水合物的作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。它在細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內(nèi)滯留時間長，因而在體外試驗中比紫杉醇的抗腫瘤活性大。在體內(nèi)試驗中，對小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等有效。對順鉑、足葉乙苷、5Fu、或紫杉醇耐藥的細胞株，并且具有不產(chǎn)生交叉耐藥的特點。
據(jù)中國專利95193984.x報道，多烯紫杉醇三水物比其無水物穩(wěn)定，故在生產(chǎn)原料藥時增加一步結(jié)晶反應(yīng)，反應(yīng)溶劑選擇具有1-3個碳原子的醇和水。
但本發(fā)明人在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，使用醇類溶劑進行結(jié)晶時，將無水物溶解時需要升溫，而且多烯在醇類溶劑中的穩(wěn)定性不好，例如在40℃左右的條件下，放置5個小時左右，已產(chǎn)生了1.47％的雜質(zhì)點，影響了穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述方法的不足之處，設(shè)計一種改進的制備方法。
本發(fā)明提供了一種多烯紫杉醇三水物的制備方法，本發(fā)明的方法采用了四氫呋喃和水混合物精制三水物，該方法為將HPLC純度大于99％的多烯無水物用18-22倍體積的二氯甲烷溶解，再加入重蒸餾的約18-22倍體積的四氫呋喃，然后在25-35℃0.08MPa真空度條件下濃縮除去二氯甲烷，升溫到40-50℃，在攪拌的條件下快速滴加四氫呋喃0.7-0.9倍體積的純化水，加完后將反應(yīng)瓶置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2-3個小時，再繼續(xù)將體系置于-20℃左右的冰箱中冷凍保存3-4個小時，然后在35-45℃0.09MPa真空度的條件下真空濃縮除去四氫呋喃，抽濾，將濾餅至于0.095MPa真空度條件下，35-45℃，相對濕度為60-75％，恒溫恒濕干燥，干燥12-24小時，得到多烯紫杉醇三水物，收率為104.2％。水分經(jīng)卡爾菲休試劑檢測為6.46％，符合檢測要求。
采用本發(fā)明得到的多烯三水物采用熱解重量分析和差熱分析證實按該方法得到的是三水物。在65-130℃之間的質(zhì)量損失為6.67％，這與反應(yīng)物含有三個結(jié)晶水是一致的，同時產(chǎn)品的溶劑殘留符合ICH規(guī)定。
本發(fā)明的方法具有下列優(yōu)點1、操作簡單，由于多烯三水物是采用緩慢析晶方法，因此形成的晶體顆粒比較大，抽濾比較容易，而且表面的吸附水較少，因此縮短了干燥時間，從而減少了熱對多烯產(chǎn)品的破壞。
2、由于四氫呋喃對多烯產(chǎn)品的溶解度比較小，是多烯類產(chǎn)品培養(yǎng)單晶的首選溶劑，精制的收率比較高，達到104％左右，而其它方法的收率為80％-90％。
3、本發(fā)明方法得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，在40℃，相對濕度為75％，18個月情況下，此三水物沒有任何改變，同時在60℃條件下放置30天產(chǎn)品純度沒有任何變化，穩(wěn)定性好。
具體實施例方式實例1將HPLC純度大于99％的多烯無水物86克用1720ml的二氯甲烷溶解，然后在加入重蒸過的1720ml體積的四氫呋喃，然后在30℃0.08MPa真空度條件下將二氯甲烷濃縮掉，然后升溫到45℃，攪拌的條件下快速滴加入1376ml體積的純化水，然后將體系置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2個小時，然后繼續(xù)將體系置于-20℃左右的冰箱中冷凍保存3個小時，然后在40℃0.09MPa真空度的條件下真空濃縮掉四氫呋喃，抽濾，將濾餅至于0.095MPa真空度條件下，40℃，恒溫恒濕干燥，相對濕度為60-75％，干燥18小時，得到多烯紫杉醇三水物89.35克，收率為103.9％。水分經(jīng)卡爾菲休試劑檢測為6.52％。
實例2將HPLC純度大于99％的多烯無水物59克，用1180ml體積的二氯甲烷溶解，然后在加入重蒸過的1180ml體積的四氫呋喃，然后在30℃0.08MPa真空度條件下將二氯甲烷濃縮掉，然后升溫到45℃，攪拌的條件下快速滴加入四氫呋喃0.5倍體積的純化水，然后加入少量多烯三水物晶種到體系微渾濁為止，將體系置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2個小時，然后繼續(xù)將體系置于-20℃左右的冰箱中冷凍保存3個小時，然后在40℃0.09MPa真空度的條件下真空濃縮掉四氫呋喃，抽濾，將濾餅至于0.095MPa真空度條件下，40℃，恒溫恒濕干燥，相對濕度為60-75％，干燥16小時，得到多烯紫杉醇三水物61.66克，收率為104.5％。水分經(jīng)卡爾菲休試劑檢測為6.52％。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇三水合物的制備方法，其特征在于該方法為將HPLC純度大于99％的多烯無水物用18-22倍體積的二氯甲烷溶解，再加入重蒸過的18-22倍體積的四氫呋喃，然后在25-35℃0.08MPa真空度條件下濃縮除去二氯甲烷，升溫到40-50℃，在攪拌的條件下快速滴加入四氫呋喃0.7-0.9倍體積的純化水，加完后將反應(yīng)瓶置于2-8℃的冰箱中冷藏放置2-3個小時，再繼續(xù)將體系置于-20℃左右的冰箱中冷凍保存3-4個小時，然后在35-45℃0.09MPa真空度的條件下真空濃縮除去四氫呋喃，抽濾，將濾餅至于0.095MPa真空度條件下，35-45℃，相對濕度為60-75％，恒溫恒濕干燥，干燥12-24小時，得到多烯紫杉醇三水物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種多烯紫杉醇三水合物的制備方法，該方法采用四氫呋喃和水混合物精制多烯紫杉醇三水合物，收率高、產(chǎn)品穩(wěn)定性好，操作簡便，宜于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D305/14GK1854132SQ200510025580
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者俞迪虎 申請人:上海奧銳特國際貿(mào)易有限公司