專利名稱：：含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：自1948年Brotsu發(fā)現(xiàn)頭孢菌素以來，頭孢類抗生素發(fā)展很快，根據(jù)其研發(fā)的年代、抗菌譜、抗菌特點、藥動學特點和對P-內酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性，將其分為一、二、三、四代。第四代頭孢類抗生素在其3位具有季銨陽離子，具有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用于PBP耙位，但隨著臨床使用時間的延長，逐漸出現(xiàn)耐藥性。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括頭孢吡月虧(Cef印ime)、頭孢噻利(Cefoselis)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpi醒e)，3位側鏈均為亞甲基連有含有氮総離子的雜環(huán)。專利JP1997100283中公開了ceftarolineacetate,由日本Takeda開發(fā)，目前處于II期臨床，在7-位具有2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基-亞氨基乙酰胺基，3-位具有4-(吡啶総)噻唑-4-硫基，文獻報道它對革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性，其結構式如下coo-
發(fā)明內容本發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)明了如通式(1)所示。本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明提供了通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1選自被Q取代或未被取代的下列基團:所述的Q選自Ci-6烷基、d-6烷氧基、鹵代垸基、鹵素、羥基、氨基、巰基、C3-6環(huán)垸基、C烷基氨基、C^烷?；被籖M戈表氫原子，d—6烷基，<:3.6環(huán)烷基或苯基，或羧酸基Cw烷基；RM戈表氫原子或氨基保護基；W代表-COCT、-COOH或被保護的羧基，當R'含有氮総離子時，W為-cocr，當W不含有氮鑰離子時，R"為-COOH或被保護的羧基；X為N或CH。優(yōu)選的化合物為其中R1選自被Q取代或未被取代的下列基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述的Q選自Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、巰基、Cw環(huán)垸基、C烷基氨基、CL6烷?；被?；ie代表氫原子，Cl4院基，或羧酸基CM烷基；RM戈表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；W代表-COCT、-COOH或被保護的羧基，當R'含有氮鏺離子時，W為-COCT,當R'不含有氮鎿離子時，W為-COOH或被保護的羧基；X為N或CH。進一步優(yōu)選的化合物為其中Ri選自被Q取代或未被取代的下列基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述的Q選自Cw烷基、C"烷氧基、鹵代Cw烷基、鹵素、羥基、氨基、Cw垸基氨基、Cw烷?；被?；RM戈表氫原子，甲基，乙基，或異丁酸基；RS代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基或對甲氧基芐氧基羰基；RM戈表-COCT、-COOH或被保護的羧基，當R'含有氮錙離子時，W為-COCT，當R'不含有氮鐵離子時，W為-COOH或被保護的羧基；X代表N或CH。更進一步優(yōu)選的化合物選自R'選自下列基團W代表氫原子，甲基，乙基，或異丁酸基；R3代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?，叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基或對甲氧基芐氧基羰基；R"代表-COCT或-COOH，當R"含有氮鐺離子時，R"為-COCT，當R'不含有氮総離子時,I^為-COOH;X代表N或CH。木發(fā)明部分化合物列表表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本發(fā)明所述的"Cl6院基"為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。"鹵代烷基"被鹵素取代的Cw烷基。本發(fā)明所述的"CL6垸基氨基"為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基氨基，包括甲基氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基等。本發(fā)明所述的"Cw垸基?；被?為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基?；被?，包括甲基?；被⒁一；被?、丙基?；被?、異丙基酰基氨基、丁基?；被惗』；被?、叔丁基?；被?、仲丁基?；被⑽旎；被?、新戊基?；被⒓夯；被取１景l(fā)明所述的"<:3.6環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。本發(fā)明所述"氨基保護基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質子的保護基團，此類基團的實例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-卣代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-磷鐵基乙基、1,l-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、l，l-二苯基-3-(^^二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基小(4_聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、1-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基芐基，對甲氧基節(jié)基、3，5-二甲氧基節(jié)基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基節(jié)基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)芐基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-節(jié)基、N'-哌定基羰基、N'-對甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙酰基、乙?；?吡啶総、(N'-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?-苯基丙?；?、3-(對羥苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯代丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂?；?、吡啶甲?；?、N'-乙酰甲硫氨?；?、N'-苯甲?；?苯基烷基、苯甲?；?、對苯基苯甲酰基、對甲氧基苯甲?；⑧徬趸郊柞；?、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和對-P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲?；?、2,3-二苯基馬來酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2,2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(對氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚垸基、(N'，N'-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦?；⒍S基膦?；?、二苯基膦?；?、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；籽趸交酋；?、2，4，6-三甲基苯磺?；⒓谆酋；⒈郊谆酋；?、對甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。本發(fā)明所述的"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、2，4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；?、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁烷、三乙基錫垸、三正丁基錫烷；N，N'-二異丙基酰肼等。特別優(yōu)選的化合物選自化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N小甲基-卩比啶-3-基)-111-咪唑-1-基]-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物l,其結構式如下化學名稱(61^711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(1\[-1-甲基-吡啶-3-基)-lH-咪唑-l-基]-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物2，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學名稱(611,711>7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(]^1-甲基-卩比啶-3-基)-111-咪唑-1-基]-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物3,其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學名稱(6民711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(^1-甲基-吡啶-3-基HH-咪唑-l-基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物4，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學名稱(6RJR)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-lH-咪唑-l-基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物5，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化學名稱(6RJR)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-lH-咪唑-l-基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物6，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯-l-基)-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物7，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化學名稱(611，711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(>4-1-甲基-吡咯-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物8，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化學名稱(611,710-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(1^1-甲基-吡咯-1-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物9，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基〗乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯小基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物IO，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯-l-基)-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物ll,其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯-l-基)-l，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物12，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物13，其結構式如下化學名稱-(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物14，其結構式如下N-OCH3coo-化學名稱:(611,711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(^乙酰氨基-口比啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4,2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物15，其結構式如下cocr化學名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-B比啶-4-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物16，其結構式如下,s、cocr化學名稱(6RJR)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(^乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物17,其結構式如下COOHCOO.化學名稱(6R/7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(1^乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物18,其結構式如下化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基_口比啶-^1_基)_1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物19，其結構式如下"OCH3,s、COO-—化學名稱(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-B比啶-1^-1-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物20,其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化學名稱(61^711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-1-基)-1,2，4-噻二唑-5-基喊基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物21，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>cocr—化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-^1-萄-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物22,其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物23，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>C00-一化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物24，其結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法:反應方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本發(fā)明化合物R4反應步驟(1)式(II)所示化合物的制備于干燥反應瓶中，將(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯溶于干燥的丙酮中，滴入二乙丙基乙基胺，然后緩慢滴加甲磺酰氯，該混合物攪拌反應，反應完畢后，將反應液倒入水中，收集沉淀，水洗后充分干燥，直接投入下步使用。將原料l投入千燥的反應瓶中，然后加入適量的四氫呋喃溶液中，再加入粉狀碳酸鈉，在冰浴攪拌下加入(6艮711)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的四氫呋喃溶液，攪拌反應，反應液過濾后，減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯提取，有機液用少量水洗滌，干燥，減壓濃縮至原體積1/3,加入同體積的甲醇，冷凍析晶，得式(n)所示化合物。(2)式(m)所示化合物的制備將式(n)化合物加入適量二氯甲垸，冰鹽浴降溫，加入五氯化磷和吡啶，保溫攪拌后室溫攪拌，于冰鹽浴下緩慢加入甲醇，室溫攪拌后加入水攪拌，減壓回收溶劑。將剩余物溶解于去離子水中，冰鹽浴下用5MNaHC03溶液調pH，用二氯甲烷提取合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，用甲醇重結晶，得式(III)所示化合物。(3)式(IV)所示化合物的制備在反應瓶中加入式(III)所示化合物及原料2，然后加入二氯甲烷及DMA，滴加三乙胺調pH，攪拌反應。反應完畢后加入蒸餾水攪拌，靜置分層，分出水相，水相用二氯甲烷洗滌，合并有機相，并用水洗滌，干燥，減壓蒸出有機溶劑，用甲醇與乙酸乙酯混合液重結晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得式(IV)所示化合物。(4)本發(fā)明化合物的制備在千燥反應瓶中加入式(IV)所示化合物，苯甲醚，于攪拌，冰浴冷卻下加入三氟乙酸，于攪拌反應畢，將反應液倒入石油醚中，過濾，濾餅溶于無水乙醇中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH,過濾，濾餅用少量丙酮洗滌，得式本發(fā)明化合物。反應方程式中R1、R2、R3、R"和X如上文所述。上文所述7位側鏈的酯，還可以其他活性酯代替，包括01-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯、01-(2-氨基-噻唑-4-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯、a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯、0[-(2-氨基-噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯、(1-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-01-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯或01-(2-氨基-噻唑-4-基)-ct-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯等。本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。本發(fā)明所述的"易水解的酯"可以理解為式(I)中存在的一個或者多個羧基以易水解的酯基的形式存在。這類酯的實例，常規(guī)形式的有低級鏈垸酰氧烷基酯，包括乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙酯和l-新戊酰氧乙酯等；低級垸氧羰氧基烷基酯，包括甲氧羰基氧基甲基酯、1-乙氧羰氧基乙酯和l-異丙氧羰氧基乙酯等；低級烷氧基甲基酯，包括甲氧甲基酯、l-異丙氧甲基酯等；低級鏈烷酰氨基甲基酯，包括甲酰氨基甲基酯、乙酰氨基甲基酯等；也可以使用其它的酯，如芐酯和氰甲基酯等。這類酯的其它實例還有(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基潔基]-2-戊烯酯、l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯、l-(乙酰氧基)乙酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯以及3,3-二甲基-2-氧丁酯。特別優(yōu)選的酯為新戊酰氧甲基酯和(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。對于本領域專業(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的體內易水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成。本發(fā)明所述的通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(l)所述化合物0.01g5g的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O,lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、L25g、L5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，優(yōu)選0.125、0.25g、0.75、0.5g、lg、1.25、1.5、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸橡酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發(fā)明的含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，并具有較低的耐藥性；尤其是對鏈球菌屬、銅綠假單胞菌、MRSA以及MSSA有特別優(yōu)良的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過抗菌活性實驗進一步闡述本發(fā)明的含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物的有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明的含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實驗例l:本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA);革蘭陰性菌大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。供試品化合物l-24:自制；對照藥A:ceftarolineacetate,(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[4-(l-甲基-吡啶総-4-基)-噻唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸乙酸鹽，自制，制備方法參考JP1997100283。專利JP1997100283中公開化合物ceftarolineacetate其結構式如下，制備方法參見專利JP1997誰83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>實驗方法瓊脂稀釋法表2本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表3本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表4本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性分類代表菌珠抗菌藥物MIC范圍(jig/ml)MIC卯(^g/ml)G+菌MSSA萬古霉素0.12522MRSA萬古霉素0.12544G+菌MSSAceftarolineacetate0.01611MRSAceftarolineacetate0.06321G+菌MSSAMRSA化合物15化合物150扁10.03220.50.5銅綠假單胞菌化合物150.01610.125G一菌肺炎克雷伯氏菌化合物150.0320.0320.032大腸埃希氏菌化合物150.0040.0320.016G+菌MSSAMRSA化合物16化合物160.00410.06320.51銅綠假單胞菌化合物160.01610.125G-菌肺炎克雷伯氏菌化合物160.0320.0630.032大腸埃希氏菌化合物160劍0.0320.125G+菌MSSAMRSA化合物n化合物170.00410.03220.51銅綠假單胞菌化合物170.01610.125G一菌肺炎克雷伯氏菌化合物170.0080.0630.032大腸埃希氏菌化合物170駕0.0320皿G+菌MSSAMRSA化合物18化合物180.00410.01610.51銅綠假單胞菌化合物180.01610.125G一菌肺炎克雷伯氏菌化合物180駕0.0630.032大腸埃希氏菌化合物180.0040.0320.016G+菌MSSA化合物190.00810.5MRSA化合物190.03221G一菌銅綠假單胞菌化合物190.01610.125肺炎克雷伯氏菌化合物90駕0.0630.032大腸埃希氏菌化合物190.0040.0320.016G+菌MSSA化合物200.00410.5MRSA化合物200.03211G一菌銅綠假單胞菌化合物200屈10.125肺炎克雷伯氏菌化合物200細0.0320.025大腸埃希氏菌化合物200.0040.0320.016G+菌MSSAMRSA化合物21化合物210細10.03220.251銅綠假單胞菌化合物21O.O卜l0.125G一菌肺炎克雷伯氏菌化合物210細0.0320.032大腸埃希氏菌化合物210細0.0320扁表5本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實驗結果由表l、表2、表3、表4、表5中的實驗結果可見，與ceftarolineacetate、萬古霉素相比，化合物l24對所有供試菌種的MIC值和MIC9o值都明顯降低，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有較強的抗菌活性，對革蘭氏陰性菌的抗菌活性更加顯著，對MRSA也顯示較強的抗菌活性，可用于MRSA感染的患者。結論由實驗結果可知，本發(fā)明化合物對所有供試菌種均有很好的抑菌活性，對MRSA有優(yōu)良的抗菌作用，可廣泛用于治療人和動物由致病菌引起的各種疾病，尤其是用于治療耐青霉素菌引起的各種的疾病，以及治療對青霉素過敏的患者。具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應用潛力的新化合物。具體實施例方式實施例1N-l-甲基-3-〖W5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-l樂咪唑-4-基l-吡啶的溴化物制備于反應瓶中，加入N-l-甲基-3-(l/Z-咪唑-4-基)-吡啶的溴化物為72g(0.3mol)和500ml四氫呋喃，然后投入7.2g(0.3mol)的氫化鈉，攪拌溶解后，升溫至回流。分批加入5-甲酰巰基-2-溴-l,2,4-噻二唑69.8g(0.31mol),加畢后保溫攪拌反應3h，反應完畢后將反應液減壓濃縮，堿化后用乙酸乙酯提取，有機層濃縮至干，加入2mol/L的鹽酸200ml，常溫攪拌2h，溶液減壓濃縮，剩余物以乙醇純化，得淡黃色固體72.8g,收率68.2°/。。實施例2N-l-甲基-l-f5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡咯烷的溴化物制備具體的制備方法參照實施例l，投5-甲酰巰基-3-溴-l,2,4-噻二唑為69.8g，N-甲基-吡咯烷為25.5g,得N-l-甲基-l-(5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡咯垸的溴化物67.8g,收率80.1%。實施例3N-乙酰氨基-4-f5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基〗-吡啶的溴化物制備于干燥的反應瓶中，加入4-(5-甲酰巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡啶44.5g(0.2mo1)，然后加入300ml氯仿攪拌溶解，然后再加入50ml三乙胺，冰浴下緩慢滴加2-溴-乙酰胺34.5g(0.25mol)/100ml的氯仿溶液。滴加完畢后，保溫攪拌反應5h。將反應液移入分液漏斗中，用去離子水充分洗滌，分出有機層，減壓濃縮，加入lmol/L的氫溴酸200ml,常溫攪拌2h，溶液濃縮至干，甲醇純化，得淡紅色晶體50.8g，收率76.5%。實施例44-甲酰氨基-l-f5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物制備具體的制備方法參照實施例4，投5-巰基-3-溴-l，2,4-噻二唑為41.4g,4-甲酰氨基-枇啶24.4g，得4-甲酰氨基-l-(5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物39.8g，收率62.3%。實施例5(6R,7RV7-苯乙酰胺基-3-H3-14-(N-l-甲基-吡啶-3-基Vl樂咪唑-l-基卜l工4-噻二唑-5-基l硫基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)|4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備千燥反應瓶中，將(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯25g(0.05mol)溶于200ml干燥的丙酮中，于-15。C下滴入二乙丙基乙基胺15ml，然后緩慢滴加甲磺酰氯5ml，該混合物在-20'C下攪拌反應2h。反應完畢后，將反應液倒入水中，攪拌后收集沉淀，水洗后減壓干燥，直接投入下步使用。將1^-1-甲基-3-[1-(5-巰基-1，2,4-噻二唑-3-基)-1//-咪唑-4-基]-吡啶的溴化物為17.8gC0.05mo1)投入干燥的反應瓶中，然后加入200ml四氫呋喃溶液中，再加入粉狀碳酸鈉10g，在冰浴攪拌下加入(6民7R)-7-苯乙酰氨基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的1OOml四氫呋喃溶液，攪拌反應6h。將反應液過濾后，減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯(200mlX2)提取，有機液用少量水洗滌，干燥。減壓濃縮至原體積1/3，加入同體積的甲醇，冷凍析晶，得標題化合物23.0g，收率54.8%實施例6f6R,7RV7-苯乙酰氨基-3-4-(N-l-甲基-吡咯烷-l-基)-噻二唑-2-基l硫基I-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備具體的制備方法參照實施例5,投N-l-甲基-l-(2-巰基-噻二唑-4-基)吡咯垸的溴化物為14g，(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯25g,得標題化合物22.4g，收率58.6%。實施例7(6!^,710-7-苯乙酰氨基-3-3-(^1-甲基-吡咯垸-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備投N-l-甲基-l-(5-巰基-l,2，4-噻二唑-3-基)吡咯烷的溴化物為14.1g，(6民7R)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得標題化合物19.4g，收率50.6%。實施例8(6R,7RV7-苯乙酰氨基-3-3-fN-乙酰氨基-卩比啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備具體的制備方法參照實施例5，投N-乙酰氨基-4-(5-巰基-l，2,4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物為16.7g，(6民711)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯20g，得標題化合物21.2g，收率52.0%。實施例9(6仏710-7-苯乙酰氨基-3-〖3-"-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基|-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備具體的制備方法參照實施例5,投4-甲酰氨基-l-(5-巰基-l,2,4-噻二唑-3-基)-吡啶的溴化物為16g，(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-3-羥基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯50g，得標題化合物21.8g，收率54.4%。實施例10(6R,7R)-7-氨基-3-H3-14-(N-l-甲基-B比啶-3-基)-lff-咪唑-l-基l-l，2,4-噻二唑-5-基l硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)『4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備投(6民711)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-[4-(1^1-甲基-吡啶-3-基)-177-咪唑-1-基]-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20.9g，加入200ml二氯甲烷，冰鹽浴降溫至-15'C左右，加入五氯化磷15g和吡啶6ml，保溫攪拌0.5h，室溫攪拌0.5h。于冰鹽浴下緩慢加入甲醇100ml，在室溫攪拌0.5h，加入水50ml攪拌0.5小時，減壓回收溶劑。將剩余物溶解于50ml去離子水中，冰鹽浴下用5。/。NaHC03溶液調pH到7。用二氯甲烷提取100mlX3次，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，用甲醇重結晶，得標題化合物8.7g，收率47.4%。實施例11f6R,7R)-7-氨基-3-f4-fN-l-甲基-吡咯烷-l-基V噻二唑-2-基I硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備參考實施例10，投(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[4-(N-l-甲基-妣咯垸-l-基)-噻二唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物19.18，得標題化合物8.28，收率51.1%。實施例12(6R,7RV7-氨基-3-H3-fN-l-甲基-吡咯烷-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備參考實施例10，投(611，711)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(]^1-甲基-吡咯垸-1-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物19.Ig，得標題化合物7.9g，收率49.1%。實施例13f6R,7R)-7-氨基-3-3-fN-乙酰氨基-吡啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5魂雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備參考實施例10,投(611,7]1)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(^乙酰氨基-卩比啶-4-基>1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20.4g，得標題化合物8.6g，收率49.1%。實施例14(6R,7R)-7-氨基-3-3-f4-甲酰氨基-吡啶-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備參考實施例10，投(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-B比啶-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物20g,得標題化合物7.9g，收率46.3%。實施例15f6R,7R)-7-f[2"5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-厶2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-ff3-W-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-1樂咪唑-1-基1-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備在反應瓶中加入(6R,7R)-7-氨基-3-[[3-[4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-lH-咪唑-l-基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為36g及a-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯18.2g，然后加入200ml二氯甲烷及l(fā)mlDMA,滴加三乙胺調pH至8左右，攪拌反應12h。反應完畢后加入蒸餾水150ml攪拌5min，靜置分層。分出水相，水相用100m二氯甲烷洗滌2次，合并有機相，并用水50mlX2洗滌，干燥，減壓蒸出有機溶劑，用甲醇與乙酸乙酯混合液重結晶。過濾，濾餅用甲醇洗滌2次，得標題化合物26.8g，收率55.2%。實施例16(6只,7!1)-7"2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)^2-甲氧亞氨基1乙酰胺基1-3-3-(^1-甲基-吡咯烷-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備其制備方法參照實施例15，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯烷-l-基)-l，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為32.3g，a-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯18.2g，得標題化合物28g，收率67.4%。實施例17(6R,7RV7-2-(5-氨基-U,4-噻二唑-3-基VZ^2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物的制備其制備方法參照實施例15，投(6R，7R)-7-氨基-3-[[3-(N-乙酰氨基-卩比啶-4-基)-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為34.9g，a-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯18.2g,得標題化合物24g，收率54.5%。實施例18(6R,7R)-7-2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-〖3-f4-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-l,2，4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物制備其制備方法參照實施例15，投(6民711)-7-氨基-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-1-基)-1,2，4-噻二唑-5-基〗硫基〗-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為34.2g,a-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯18.2g，得標題化合物25.7g,收率59.2%。實施例19(6R,7RV7-l2-f5-氨基-l工4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-〖3-4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-1樂咪唑-1-基1-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備在干燥反應瓶中加入(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]—3-[[3-[4-(^1-甲基-吡啶-3-基)-1樂咪唑-1-基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為22.6g，苯甲醚40ml，于攪拌，冰浴冷卻下加入三氟乙酸80ml，于10-15。C攪拌1.5h。反應畢，將反應液倒入500ml石油醚中，過濾，濾餅溶于200ml無水乙醇中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH5-6，過濾，濾餅用少量丙酮洗滌2次，得目標化合物11.9g，收率72.3%。分子式C23H19N05S4分子量657.73元素分析C，41.95%;H,2.98%;N，23.40%;S,19.45%(理論值:C,42.00%;H,2.91%;N，23.43%;S，19.50%)實施例20(6仏7!0-74〖2"5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧亞氨基1乙酰胺基1-3-〖3-(]\-1-甲基-吡咯垸-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備其制備方法參照實施例19，投(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]_3-[[3-(^1-甲基-吡咯垸-1-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為20.8g，得目標化合物11.7g，收率80.2%。分子式C19H21N905S4分子量583.69元素分析C,39.05%;H，3.71%;N，21.52%;S,21.93%(理論值:C,39.10%;H,3.63%;N，21.60%;S，21.97%)實施例21f6R,7RV7-〖2-(5-氨基-l工4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-3-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基、-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)14.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備其制備方法參照實施例19，投(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-0^乙酰氨基-(1比啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為22g,得目標化合物11.6g，收率73.1%。分子式C21H1SN1()06S4分子量634.69元素分析C，39.68%;H，2.95%;N，22.04%;S，20.17%(理論值:C，39.74%;H，2.86%;N，22.07%;S，20.21%)實施例22(6R,7R)-7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基I-3-3-"-甲酰氨基-吡啶-N-l-基M工4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備其制備方法參照實施例19，投(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的溴化物為21.7g，得目標化合物10.9g，收率70.2%。分子式C2。H16N1()06S4分子量620.66元素分析C,38.61%;H,2.68%;N,22.55%;S,20.64%(理論值C，38.70%;H，2.60%;N,22.57%;S,20.66o/o)實施例23(6R,7R)-7-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-3-4-(N-l-甲基-吡啶-3-基、-1好-咪唑-1-基1-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)『4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C24H2。Nk)05S4分子量656.74元素分析C,43.82%;H,3.12%;N,21.27%;S,19.50%(理論值:C,43,89%;H,3.07%;N，21.33%;S,19.53%)實施例24WR,7R)-7-〖2-f2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基卜3-〖〖3-(N-l-甲基-吡咯烷-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C2。H22N805S4分子量582.7元素分析C,41.16%;H,3.87%;N,19.18%;S,22.05%(理論值C，41.22%;H,3.81%;N,19.23%;S,22.01%)實施例25f6R,7R)-7-f2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基l乙酰胺基l-3-舊-(N-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基疏基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C22H19N906S4分子量633.7元素分析C，41.65%;H,3.腦;N，19.83%;S,20.21%(理論值:C,41.70%;H，3.02%;N,19.89%;S，20.24%)實施例26(6R,7R)-7-H2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[a-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基ll乙酰胺基l-3-舊-f4-fN-l-甲基-吡啶-3-基)-l樂咪唑-l-基l-l,2，4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C"H24Nk)07S4分子量728.8元素分析C,44.25%;H，3.59%;N,19.07%;S,17.82%(理論值:C,44.50%;H，3.32%;N，19.22%;S,17.60%)實施例27(6R,7R)-7-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基ll乙酰胺基1-3-13-(]\-1-甲基-吡咯-1-基、-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C23H26N807S4分子量654.76元素分析C,42.03%;H,4.22%;N,17.00%;S,I9.73%(理論值C,42.19%;H,4.00%;N，17.11%;S,19.59%)實施例28(6R,7R)-7-f2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基ll乙酰胺基1-33-(1^乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C25H23N908S4分子量705.77元素分析C,42.35%;H,3.46%;N,17.57%;S，18.29%(理論值-C,42.54%;H,3.28%;N,17.86%;S，18.17%)實施例29(6R,7R)-7-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基ll乙酰胺基l-3-舊-"-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-U,4-噻二哇-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)W.2.0，辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C24H21N908S4分子量691.74元素分析C,41.47%;H，3.19%;N,18.04%;S,18.65%(理論值C,41.67%;H,3.06%;N,18.22%;S，18.54%)實施例30(6R,7RV7-2-^氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-fa-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基11乙酰胺基l-3-ff3-f4-fN-l-甲基-吡啶-3-基M樂咪唑-l-基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C26H23N07S4分子量729.79元素分析C，42.62%;H,3.31%;N，20.91%;S,17.66%(理論值C,42.79%;H，3.18%;N,21.11%;S,17.57%)實施例31(6R,7R)-7-l2-f5-氨基-U,4-噻二唑-3-基)-2-(l-羧基-l-甲基乙氧基、亞氨基ll乙酰胺基，-3-ff3-(N-l-甲基-吡咯-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)f4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C22H25N907S4分子量655.75元素分析C,40.05%;H,3.98%;N,19.13%;S，19.72%(理論值-C,40.30%;H,3.84%;N，19.22%;S，19.56%)實施例32(6R,7RV7-f2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-Kl-羧基-l-甲基乙氧基、亞氨基11乙酰胺基1-3-舊-(]\-乙酰氨基-妣啶-4-基)-1.2.4-噻二唑-5-基1硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的制備分子式C24H22N1Q08S4分子量706.75元素分析C,40.55%;H,3.26%;N，19.72%;S,18.26%(理論值:C,40.79%;H,3.14%;N,19.82%;S，18.15%)實施例33f6R,7RV7-2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-a-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基11乙酰胺基，_3-舊-"-甲酰氨基-吡啶-]\-1-基)~1,2,4~噻二唑-5-基，硫基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán),4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽制備分子式C23H2。NkAS4分子量692.73元素分析C，49.76%;H,3.09%;N,20.07%;S,18.70%(理論值C,39.88%;H,2.91%;N，20.22%;S,18.52%)說欽.以7^^激^"游欲主激違措眾##7~^秀學J:^婆受游盒、某^^r嚴必磨、其^r^激,J微或潔獻^激寧。實施例34本發(fā)明化合物無菌粉針的制備處方i-化合物1~24或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計)處方2:共制備化合物1~24或其衍生物中的任意一種1000支500g(以化合物計)250g(以化合物計)50g40g40g共制備1000支2、工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例35本發(fā)明化合物片劑的制備處方l:化合物1~24或其衍生物中的任意一種預膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2。/。HPMC水溶液微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉__共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將本發(fā)明化合物或其衍生物、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60'C的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫。權利要求1、通式(1)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物其中R1選自被Q取代或未被取代的下列基團所述的Q選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、巰基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷酰基氨基；R2代表氫原子，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或苯基，或羧酸基C1-6烷基；R3代表氫原子或氨基保護基；R4代表-COO-、-COOH或被保護的羧基，當R1含有氮鎓離子時，R4為-COO-，當R1不含有氮鎓離子時，R4為-COOH或被保護的羧基；X為N或CH。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R1選自被Q取代或未被取代的下列基團:所述的Q選自c"烷基、Cw烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、氨基、巰基、<:3.6環(huán)垸基、CL6垸基氨基、CL6烷酰基氨基；W代表氫原子，Cw烷基，或羧酸基C"烷基；W代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基；R"代表-COCX、-COOH或被保護的羧基，當W含有氮鐵離子時，W為-coo'，當W不含有氮鎗離子時，R"為-COOH或被保護的羧基；X為N或CH。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R1選自被Q取代或未被取代的下列基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所述的Q選自CM烷基、CM烷氧基、鹵代Cw垸基、鹵素、羥基、氨基、C!-6垸基氨基、CL6烷酰基氨基；W代表氫原子，甲基，乙基，或異丁酸基；w代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基或對甲氧基芐氧基羰基；W代表-COCT、-COOH或被保護的羧基，當W含有氮鎗離子時，W為-coo-，當W不含有氮鏺離子時，R"為-COOH或被保護的羧基；X代表N或CH。4、如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，W選自下列基團W代表氫原子，甲基，乙基，或異丁酸基；W代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基節(jié)氧基羰基或對甲氧基芐氧基羰基；W代表-COCT或-COOH，當Ri含有氮鎗離子時，W為-C00—，當W不含有氮鎗離子時，R4為-COOH;X代表N或CH。5、如權利要求4所述的化合物，選自(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)7-2-甲氧亞氨基〗乙酰胺基]-3-[[3-[4-(^1-甲基-吡啶-3-基)-1//-咪唑-1-基]-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611，711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(^1-甲基-吡啶-3-基)-1//-咪唑-1-基]-1,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-l/Z-咪唑-l-基]-l，2,4-噻二唑-5-萄硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(^1-甲基-吡啶-3-基)-17/-咪唑-1-基]-1，2,4-噻二唑-5-基]硫萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內±卜rm.，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-l-甲基-卩比啶-3-基)-l/f-咪唑-l-基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-[4-(N-l-甲基-吡啶-3-基)-l/Z-咪唑-l-基]-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亞氨基〗乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-吡咯-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-卩比咯-1-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-l-甲基-P比咯-l-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(N-1-甲基-P比咯-1-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(1-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(^1-甲基-吡咯-1-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基〗-3-[[3-(>1-1-甲基-卩比咯-1-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)7-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(>[-乙酰氨基-吡啶-4-基)-l，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(]^乙酰氨基-卩比啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611，711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(1^-乙酰氨基-吡啶-4-基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(^乙酰氨基-卩比啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-萄硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N.乙酰氨基-吡啶-4-基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(N-乙酰氨基-卩比啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0〗辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-N-l-基)-l，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-2-甲氧亞氨基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-卩比啶-^1-基)-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-^1-基)-1,2,4-噻二唑_5_萄硫基]_8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611，711)-7-[[2-(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-吡啶-^1-基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-[(l-羧基小甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-卩比啶-N-l-基)-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，或(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-[(l-羧基-l-甲基乙氧基)亞氨基]]乙酰胺基]-3-[[3-(4-甲酰氨基-卩比啶-N-l-基)-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物，及其鹽或酯的水合物。6、如權利要求15任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯選自低級鏈烷酰氧烷基酯，包括乙酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯和l-新戊酰氧乙基酯；低級烷氧羰基氧烷基酯，包括甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；低級烷氧基甲基酯，包括甲氧基甲基酯；低級鏈垸?；被谆?，包括乙酰氨基甲基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。7、如權利要求15任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。8、如權利要求15任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型。9、如權利要求8所述的藥物組合物，其中單位劑量含有權利要求15任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物0.01g5g的活性組分。10、權利要求15任一權利要求所述的任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備用于治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及通式(1)所示的含有巰基噻二唑的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X如說明書中所定義；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
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。文檔編號C07D519/06GK101357929SQ20081012894公開日2009年2月4日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權日2007年6月22日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司