七氟烷吸入劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種七氟烷吸入劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物七氟烷（1，1，1，3,3,3_六氟異丙基氟甲基醚或六氟異丙基氟甲基醚或 (CF3) 2CH0CH2F)是廣泛使用的吸入麻醉劑，尤其適用于門診手術(shù)。因此，非常需要經(jīng)濟(jì)有效 的方法來制備穩(wěn)定的七氟烷。
[0003] 已描述了許多制備七氟烷的方法，其中許多商業(yè)應(yīng)用價值有限。美國專利 3, 683, 092描述了四種制備方法，其中三種從1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基甲基醚開始（在環(huán) 丁砜中與氟化鉀反應(yīng)或與三氟化溴反應(yīng)），一種從1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙醇開始（與甲醛 和氟化氫反應(yīng)）。美國專利3, 897, 502描述了 1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基甲基醚在氬氣中與 元素氟的直接氟化反應(yīng)。美國專利4, 874, 901公開了在超臨界條件下（即高溫高壓）采用 氟化鈉的鹵素交換反應(yīng)。美國專利4, 996, 371中報道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美 國專利4, 874, 902所描述的另一種合成過程中也采用了三氟化溴。采用六氟異丙基、甲醛、 氟化氫和硫酸的另一種合成方法在美國專利4, 250, 334中有詳述。
[0004] 美國專利5, 969, 193通過商業(yè)上可行的可選方法制備七氟烷。其提供了 1，1，1，3， 3, 3-六氟異丙基甲基醚，該物質(zhì)與氯氣氯化產(chǎn)生1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基氯甲基醚，然后 在氟化氫和空間位阻胺的混合物中氟化該中間產(chǎn)物得到七氟烷。美國專利5, 886, 239描述 了采用其它胺制備七氟烷的類似合成方法。
[0005] 目前七氟烷的制備方法得到的產(chǎn)物中，通常含水量高達(dá)0. 12-0. 14重量％，或 1200-1400ppm，這大約是七氟烷的含水飽和度極限。
[0006] 美國專利 5, 990, 176、6, 288, 127、6, 444, 859 和 6, 677, 492("Abbott專利"）指出， 為使七氟烷在標(biāo)準(zhǔn)麻醉劑包裝（例如III型棕色玻璃瓶）中儲存期間保持穩(wěn)定，七氟烷中 水分的存在是必要的。（由于不飽和七氟烷具有吸濕性，溶液在儲存期間常常含水量隨時間 而增加，因此加入水分是非常方便的）
[0007] 七氟烷在儲存期間可發(fā)生輕微降解，產(chǎn)生氫氟酸（一種公知的玻璃蝕刻劑）和其 它分解產(chǎn)物。Abbott專利公開，當(dāng)七氟烷儲存在玻璃瓶中時，產(chǎn)生的氫氟酸將蝕刻玻璃內(nèi)表 面，形成諸如氧化鋁的物質(zhì)，這些物質(zhì)起Lewis酸的作用，進(jìn)一步催化七氟烷降解，從而形 成更多的氫氟酸。氫氟酸加速產(chǎn)生的結(jié)果是，隨著玻璃瓶內(nèi)表面產(chǎn)生越來越多的Lewis酸 物質(zhì)將發(fā)生降解"級聯(lián)反應(yīng)"。
[0008] 為了解決七氟烷在儲存期間的分解問題，認(rèn)為可在儲存的七氟烷溶液中可存在 Lewis酸抑制劑（例如水）來防止經(jīng)蝕刻玻璃中的Lewis酸物質(zhì)催化級聯(lián)降解反應(yīng)。認(rèn)為 Lewis酸抑制劑存在的量必須足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如經(jīng)蝕刻玻璃的存 在下穩(wěn)定的七氟烷溶液。然而，法規(guī)要求七氟烷生產(chǎn)商標(biāo)明市售包裝（例如玻璃、塑料或金 屬）中的儲存穩(wěn)定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量條件下顯示穩(wěn)定，則七氟 烷產(chǎn)品中保留少量水分的方法將成為有用的七氟烷制造方法。
[0009] CN101180250B提供了含水量小于150ppm的穩(wěn)定的七氟烷。含水量約0. 0-0. 003 重量％ (即〇-3〇PPm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中儲存時具有長期穩(wěn)定性。使溶 液暴露于部分地含有氧化鋁的分子篩，使用含氧化鋁的分子篩，盡管由于含氧化鋁而引入 了已知的Lewis酸，但即使在將溶液干燥至低含水量、可忽略含水量或無水之后，仍意外地 沒有造成七氟烷降解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 現(xiàn)有技術(shù)中，一般需要在七氟烷中含有微量水，以提高藥物的穩(wěn)定性。但即使是加 入水，也僅是緩解其降解，不能完全避免降解，針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，發(fā)明人擬提供一種穩(wěn) 定性好的七氟烷吸入劑。
[0011] 發(fā)明人考慮到，如果能夠避免七氟烷降解，自然可以保證七氟烷在貯存過程中的 穩(wěn)定性。但氫氟酸性質(zhì)特殊，在無限稀的溶液中，它的電離度只有15%，這便是HF的稀溶 液呈弱酸性的主要原因。隨著HF濃度的增大，F(xiàn)-與未離解的氟化氫分子HF以氫鍵結(jié)合成 穩(wěn)定性更強(qiáng)的HF2離子，其氫鍵是短而強(qiáng)的對稱氫鍵，酸度增強(qiáng)。
[0012] 發(fā)明人考慮，水并不一定是效果最好的溶劑，考慮到用微量乙醇代替水，結(jié)果穩(wěn)定 性大有改善，但仍然會緩慢降解。進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮再加入一種物質(zhì)，以抑制七氟烷降 解，意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入薄荷油后，七氟烷在貯存過程中基本不降解。
[0013] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明提供了一種七氟烷吸入劑，含有七氟烷、薄荷油、乙醇。
[0015] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 001-0. 003。
[0016] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 002。
[0017] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與薄荷油的重量比為1:0. 002-0. 004。
[0018] 所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與薄荷油的重量比為1:0. 003。
[0019] 所述的制備七氟烷吸入劑的方法，由以下步驟組成：薄荷油溶解在乙醇中，加入七 氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0020] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過將七氟烷中加入乙醇和薄荷油，減少七氟烷 在儲存過程中的降解，所制備的七氟烷吸入劑具有更好的穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0021] 以下實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0022] 實施例1
[0023] 七氟烷 375g
[0024] 乙醇 0? 375g
[0025] 薄荷油 0? 75g
[0026] 制備工藝：
[0027] 稱取處方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0028] 實施例2
[0029] 七氟烷 375g
[0030] 乙醇 1. 125g
[0031] 薄荷油 1. 5g
[0032] 制備工藝：
[0033] 稱取處方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0034] 實施例3
[0035] 七氟烷 375g
[0036] 乙醇 0? 75g
[0037] 薄荷油 1. 125g
[0038] 制備工藝：
[0039] 稱取處方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0040] 實施例4 [0041 ] 七氟烷 375g 乙醇 〇. 75g 薄荷油 1. 125g 氧化鐵 0.3g
[0042] 制備工藝：
[0043] 稱取處方量的薄荷油溶解在乙醇中，加入處方量氧化鐵，然后加入處方量七氟烷 中，灌裝于玻璃瓶中。
[0044] 實施例5
[0045] 七氟烷 375g
[0046] 乙醇 0? 75g
[0047] 稱取處方量的乙醇，加入到處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0048] 對比實施例1
[0049] 七氟烷 375g
[0050] 水 0?Olg
[0051] 制備工藝：
[0052] 稱取處方量的水，加入處方量七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
[0053] 對比實施例2
[0054] 將七氟烷與分子篩混合，然后使這些物質(zhì)在一起保持幾個小時。通過KarlFischer 分析法測定含水量。將干燥的七氟烷樣品置于新的I11型棕色玻璃瓶中，該玻璃瓶已在 KKTC下干燥2小時。用帶有聚乙烯樹脂聚密封內(nèi)襯的黑色酚/尿素樹脂蓋密封瓶子并收 縮包裹，或用Teflon帶包裹并收縮包裹。然后將樣品在室溫（25-27°C)和環(huán)境相對濕度下 保存。
[0055] 驗證實施例
[0056] 氣相色譜法測定七氟烷含量。
[0057]
[0058] 從表中可知，本發(fā)明實施例1-3,經(jīng)加速考察12個月和24個月后，七氟烷無降解現(xiàn) 象發(fā)生；實施例4中，加入氧化鐵，加速后七氟烷含量基本不變化，說明加入乙醇和薄荷油 能夠有效地阻止七氟烷被路易斯酸降解；實施例4中，雖然在七氟烷中加入乙醇作為穩(wěn)定 劑，但在經(jīng)過12和24個月加速實驗后，七氟烷仍然有一定的降解。對比實施例1、2,均為現(xiàn) 有技術(shù)，加速后，七氟烷均有不同程度的降解。
【主權(quán)項】
1. 一種七氟烷吸入劑，其特征在于，含有七氟烷、薄荷油、乙醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 001-0. 003。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與乙醇的重量比為1:0. 002。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與薄荷油的重量比為1:0. 002-0. 004。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的七氟烷吸入劑，七氟烷與薄荷油的重量比為1:0. 003。6. -種制備權(quán)利要求1所述七氟烷吸入劑的方法，步驟包括： 將薄荷油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種七氟烷吸入劑，含有七氟烷、薄荷油、乙醇，由如下方法制備而成：薄荷油溶解在乙醇中，加入七氟烷中，灌裝于玻璃瓶中。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，工藝簡單，穩(wěn)定性好。
【IPC分類】A61K47/10, A61P23/00, A61K9/72, A61K47/44, A61K31/08
【公開號】CN105106182
【申請?zhí)枴緾N201510604299
【發(fā)明人】張貴民, 張明鏡
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年9月21日