一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠 囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而導致室息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纖毛運動，改善轉(zhuǎn)運功能，具有十分重要的意義。
[0003] 目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋 白，口服后會產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四 環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無 活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后 無明顯胃腸道副作用。實驗證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫 鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保護al-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白 及中性粒細胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局 部炎癥，增強和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外 臨床臨床研究顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性 支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物 蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學特征無明顯改變。
[0005] 厄多司坦的水溶性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，而藥物在體內(nèi)吸收速度 常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為 溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥 物的吸收速度或程度就有可能存在問題。
[0006] 現(xiàn)有的解決厄多司坦水溶性差的途徑主要包括改變劑型，如CN101606931B將其 制成分散片，上述制劑雖然在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一種性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本發(fā)明人從厄多司坦固體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種厄多司坦化合物晶體，經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶解性和 較高的穩(wěn)定性，制成的膠囊溶出度高、穩(wěn)定性好，非常適合臨床應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊，所述的組合物膠囊由厄多司坦、淀 粉、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、95%乙醇、聚維酮K30、滑石粉制成；所述的厄多司坦為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地，所述的組合物膠囊由1. 5重量份的厄多司坦、1. 5-1. 7重量份的淀粉、 0. 08-0. 12重量份的去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、0. 7-0. 9重量份的95%乙醇、0. 04-0. 06重量份的聚 維酮K30、0. 03-0. 05重量份的滑石粉制成。
[0011] 優(yōu)選地，所述的組合物膠囊由1. 5重量份的厄多司坦、1. 6重量份的淀粉、0. 1重量 份的去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、0. 8重量份的95%乙醇、0. 05重量份的聚維酮K30、0. 04重量份的 滑石粉制成。
[0012] 優(yōu)選地，所述的組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將厄多司坦、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的聚維酮K30溶解于95%乙醇，待用； (4) 制粒：將厄多司坦、淀粉、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸加到濕法混合制粒機中，干混10分鐘； 加入已配制好的粘合劑濕混切割2-3min，18目制粒制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設(shè)置溫度55-65°C，干燥總 時間為2. 5-3. 0小時，干燥后物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運動混合機，設(shè)置預混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、 混合時間15分鐘； (7) 膠囊灌裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0013] 優(yōu)選地，所述的厄多司坦晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取厄多司坦原料藥，加入50°C的去離子水中，去離子水的體積用量為厄多司坦的質(zhì) 量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強控制在1.OMpa并攪拌的條件 下滴加5°C的異丙醇，攪拌轉(zhuǎn)速為35rmp，異丙醇的體積用量為去離子水的體積的5倍； (5) 滴加完成后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減 壓干燥，即得厄多司坦晶體。
[0014] 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，該 厄多司坦晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同，同時由于該晶型的特有性質(zhì)，經(jīng)試驗 發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，制成的膠囊劑溶出度 高，穩(wěn)定性好，非常適合臨床應用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的厄多司坦晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實施例1:厄多司坦晶體的制備 (1) 取厄多司坦原料藥，加入50°C的去離子水中，去離子水的體積用量為厄多司坦的質(zhì) 量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強控制在1.OMpa并攪拌的條件 下滴加5°C的異丙醇，攪拌轉(zhuǎn)速為35rmp，異丙醇的體積用量為去離子水的體積的5倍； (5) 滴加完成后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減 壓干燥，即得厄多司坦晶體。
[0018] 制備得到的厄多司坦晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0019] 實施例2:厄多司坦膠囊的制備 處方：1. 5重量份的實施例1制得的厄多司坦晶型化合物、1. 5重量份的淀粉、0. 08重 量份的去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、〇. 7重量份的95%乙醇、0. 04重量份的聚維酮K30、0. 03重量份 的滑石粉。
[0020] 制備方法： (1) 原輔料處理：將厄多司坦、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 粘合劑配制：將處方量的聚維酮K30溶解于95%乙醇，待用； (4) 制粒：將厄多司坦、淀粉、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸加到濕法混合制粒機中，干混10分鐘； 加入已配制好的粘合劑濕混切割2-3min，18目制粒制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設(shè)置溫度55-65°C，干燥總 時間為2. 5-3. 0小時，干燥后物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運動混合機，設(shè)置預混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、 混合時間15分鐘； (7) 膠囊灌裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8)