一種含尼可地爾的抗心絞痛藥物組合物的制作方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種含尼可地爾的抗心絞痛藥物組合物及其制備方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時缺血與缺氧所引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。其特點為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)與左上肢。其誘因是由于心肌缺氧而造成代謝產(chǎn)物的堆積，這些物質(zhì)刺激心臟局部的交感神經(jīng)末梢，住處由傳入神經(jīng)經(jīng)下段頸及上段胸交感神經(jīng)節(jié)和相應(yīng)脊髓段送至大腦后在相應(yīng)脊髓段的脊神經(jīng)所分布的皮膚區(qū)域產(chǎn)生不適感。心絞痛既可因心肌耗氧量暫時增加超出了已狹窄的冠狀動脈供氧能力而發(fā)生，例如可以體力活動、情緒激動、寒冷、暴飲暴食等的影響下發(fā)作，亦可因冠狀動脈痙攣導(dǎo)致心肌供氧不足而引起。[0003]臨床上心絞痛發(fā)作分為以下三種類型：[0004]1.穩(wěn)定性心絞痛（stableanginapectoris)，亦稱為輕型心絞痛，此時心絞痛一般不發(fā)作，可穩(wěn)定數(shù)月，僅在重體力勞動時發(fā)作。此類心絞痛是由于暫時性急性或慢性相對性心肌缺血所引起。[0005]2?不穩(wěn)定性心絞痛（instableanginapectoris)，臨床上頗不穩(wěn)定，可在負荷時或休息時發(fā)作，或其強度和（或）頻度增加。此類患者大多至少有1支冠狀動脈大支近側(cè)端高度狹窄。在心絞痛強度增加的病例常見冠狀動脈主干和3支冠狀動脈狹窄。鏡下，常見到因彌散性心肌細胞壞死引起的彌漫性間質(zhì)性心肌纖維化，可導(dǎo)致慢性肌原性心功能不全，伴有左心室擴張。[0006]3.變異型心絞痛（variantanginapectoris)，亦稱為Prinzmetal心絞痛，多無明顯誘因而在休息時發(fā)作，僅少數(shù)在工作負荷中發(fā)病。發(fā)作時心電圖見ST段反而升高。血管造影證明，此型心絞痛時可見到冠狀動脈痙攣，直至其管腔狹窄。這種血管痙攣大多發(fā)生在有明顯狹窄的冠狀動脈，但有時也可見于冠狀動脈無明顯病變的患者。[0007]目前臨床常用抗心絞痛藥物包括：[0008]1.硝酸酯類：硝酸酯在血管平滑肌與細胞內(nèi)SH基結(jié)合產(chǎn)生N0,激活鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸（cGMP)生成增加，后者使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴張，心臟前、后負荷和LV舒張末期容積下降，心肌氧耗量下；擴張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán)，從而緩解心肌供血不足。但硝酸酯類藥物在治療中會增加交感緊張度，導(dǎo)致反射性心動過速，弓丨起頭疼、心悸和低血壓反應(yīng)等副作用，并且長期服用由于巰基耗盡、鳥甘酸環(huán)化酶敏感性降低等原因會出現(xiàn)耐藥性。[0009]2.0受體阻斷劑：具有阻斷擬交感胺類對心率和心收縮力受體的刺激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗氧量，從而緩解心絞痛的發(fā)作。此外，還減低運動時血流動力的反應(yīng)，使在同一運動量水平上心肌耗氧量減少；使不缺血的心肌區(qū)小動脈（阻力血管）縮小，從而使更多的血液通過極度擴張的側(cè)支循環(huán)（輸送血管）流入缺血區(qū)。但e受體阻斷劑所致的心肌收縮力減弱，使射血時間延長，心排血不完全，心室容積擴大，增加了心肌耗氧量。[0010]3.鈣通道阻斷劑：本類藥物抑制鈣離子進入細胞內(nèi)，也抑制心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)中鈣離子的利用。因而抑制心肌收縮，減少心肌耗氧；擴張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣，改善心內(nèi)膜下心肌的血供；擴張周圍血管，降低動脈血壓，減輕心臟負荷；還降低血液黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循環(huán)。但鈣通道阻斷劑會引起心率和血壓的變化。[0011]其中以硝酸酯類藥物和0受體阻斷劑藥物最為常用，當存在某些禁忌癥或治療特殊型心絞痛時考慮使用鈣通道阻斷劑。[0012]尼可地爾是日本研制的新一類抗心絞痛藥物，具有雙重抗心絞痛機制：①尼可地爾是具有硝酸鹽側(cè)鏈的煙酰胺衍生物，屬于硝酸酯類，通過激活血管平滑肌細胞的鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生類硝酸酯作用，對大的冠狀動脈有較強的擴張作用，增加冠狀動脈血流量，也能擴張靜脈降低心臟前負荷；②ATP敏感的K+通道開放作用，使血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開放，通過細胞膜超極化，抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流，舒張小冠狀動脈和阻力血管，增加冠狀動脈血流；擴張全身阻力和容量血管，降低心臟前后負荷和心肌耗氧量；此外，還能解除冠狀動脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)及心內(nèi)膜下供血。因此，尼可地爾降低心肌耗氧量同時增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。日本、歐洲和中國的臨床報告提示尼可地爾具有與硝酸酯、0受體阻斷劑和鈣拮抗藥相當甚至更佳的抗心絞痛作用。臨床試驗顯示尼可地爾可預(yù)防穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作及改善運動耐力。[0013]I0NA和JCAD研究顯示穩(wěn)定型心絞痛患者長期服用尼可地爾可顯著改善預(yù)后，減少主要冠狀動脈事件或心血管死亡。尼可地爾耐受性好，無耐藥性，不良反應(yīng)輕微。[0014]但是，由于尼可地爾具有硝酸酯類作用，因此也存在硝酸酯類藥物的部分副作用，同時近年來有報告發(fā)現(xiàn)尼可地爾可引起口腔、肛門及胃腸道潰瘍，研究表明，潰瘍發(fā)生率呈現(xiàn)濃度依賴性，當每天尼可地爾劑量大于40mg時，潰瘍、腸痿和腸穿孔的發(fā)生幾率大大提高，這被認為是尼可地爾在體內(nèi)會代謝為煙酸和煙酰胺，過量的上述代謝產(chǎn)物無法完全融入人體內(nèi)煙酸和煙酰胺池而溢出，在血液中引起加快血流量和抗凝的作用，從而導(dǎo)致潰瘍發(fā)生?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】：[0015]本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種組方合理，配比優(yōu)化的抗心絞痛藥物組合物，以增加其協(xié)同作用，提高藥效，并減少不良反應(yīng)和毒性作用。[0016]鑒于上述【
背景技術(shù)：
】提到的各種抗心絞痛藥物存在的問題，本發(fā)明提供了一種含尼可地爾的抗心絞痛藥物組合物，發(fā)明人在經(jīng)過大量的篩選研究實驗后發(fā)現(xiàn)，選擇合適的0受體阻斷劑與尼可地爾以適當?shù)谋壤M成藥物復(fù)方，具有明顯的協(xié)同作用和良好的抗心絞痛效果；同時組方中各藥物還可以較好地互補抵消各自的副作用。[0017]本發(fā)明提供了一種含尼可地爾的抗心絞痛藥物組合物，其包含有尼可地爾、0受體阻斷劑和藥學(xué)上可以接受的輔料。[0018]所述的e受體阻斷劑為普萘洛爾、美托洛爾、索他洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、醋定洛爾及其生理上可接受的的鹽或酯的一種或一種以上的混合物。[0019]優(yōu)選地，所述的0受體阻斷劑為普萘洛爾、索他洛爾、阿替洛爾及其生理上可接受的的鹽或酯的一種或一種以上的混合物。[0020]所述的藥物組合物按重量份數(shù)計，二組分的比例為尼可地爾受體阻斷劑為1~10:30~300;優(yōu)選為尼可地爾：0受體阻斷劑為1~5:35~100,進一步優(yōu)選的是尼可地爾：0受體阻斷劑=1~2:1~20。[0021]所述藥學(xué)上可接受的輔料選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、包衣材料及其他輔料等的一種或一種以上的混合物。[0022]所述的粘合劑可以是蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、糖漿、膠漿等。[0023]所述的填充劑可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無機鹽類及甘露醇等。[0024]所述的崩解劑可以是干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泡騰崩解劑等。[0025]所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇類及月桂醇硫酸鎂等。[0026]所述的助流劑可以是微粉硅膠、滑石粉等。[0027]所述的包衣材料可以是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂VI號、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、醋酸纖維素等。[0028]所述的其他輔料可以是增塑劑、遮光劑等，增塑劑如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光劑如二氧化鈦等。[0029]本發(fā)明的另一個目的在于提供藥物組合物的制備方法。[0030]本發(fā)明中所涉及的藥物組合物的制備方法，其制備方法包括但不限于以下步驟：粉碎、過篩、稱量、加入粘合劑、制粒、干燥、總混、壓片或填充等過程。其中制粒采用干法制粒；粘合劑可以是外加、內(nèi)加或內(nèi)外加；壓片可以是直接壓片或制粒壓片。[0031]優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：[0032](1)稱取處方量的尼可地爾和0受體阻斷劑，粉碎過80目篩，采用等量遞增法混合均勻；[0033](2)稱取處方量的粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑粉碎過60目篩，混合均勻；[0034](3)將（1)和⑵混合均勾，得中間體；[0035](4)檢驗中間體含量，計算片重，直接壓片；[0036](5)按處方比例稱取純化水，在攪拌條件下，緩緩加入處方量的代包衣粉，充分攪拌45分鐘。[0037](6)將片劑置于高效包衣機，調(diào)節(jié)進風(fēng)和出風(fēng)溫度，待片劑溫度為40_45°C時開始包衣，至片劑增重至2.0%左右為止。[0038]本發(fā)明的再一個目的在于提供本發(fā)明藥物的治療用途。[0039]本發(fā)明藥物組合物在制備治療心肌缺血引起的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。[0040]本發(fā)明藥物組合物在制備治療心肌組織損傷引起的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。[0041]本發(fā)明的藥物組合物在制備治療緩解心絞痛，包括穩(wěn)定性心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛和變當前第1頁1 2 3