一種埃索美拉唑鎂腸膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種以埃索美拉唑鎂為活性成分的藥物制 劑，特別涉及一種埃索美拉唑鎂腸溶膠囊及其制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 埃索美拉唑（Esomeprazole)是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，是阿斯利康公司研 發(fā)的全球第一個(gè)單一異構(gòu)體質(zhì)子栗抑制劑（PPI)。埃索美拉唑鎂三水合物，分子式 為C34H36N606S2Mg? 3H20,化學(xué)名為5-甲氧基-2- [ (S) - [ (4-甲氧基-3, 5-二甲基吡 啶-2-基）甲基]亞磺?；鵠-苯并咪唑鎂鹽（2:1)三水合物，結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0004]
胃潰瘍是一種常見病和多發(fā)病，治療胃潰瘍的藥物主要有目前常用的藥物有質(zhì)子栗 抑制劑（PPIs)、H2受體拮抗劑、抗酸藥、胃粘膜保護(hù)藥、抗幽門螺桿菌藥等種類，其中質(zhì)子 栗抑制劑是常用藥中的主流品種，約占醫(yī)院用藥市場(chǎng)75. 5%的份額，另有約有20%的市場(chǎng) 被胃粘膜保護(hù)藥及H2受體詰抗劑。H+/K+-ATP酶抑制劑，S卩質(zhì)子栗抑制劑（protonpump inhibitors，PPIs)是一類無活性的前體藥，能特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞 中H+/K+-ATP酶活性，從而顯著抑制多種因素導(dǎo)致的酸生產(chǎn)，對(duì)基礎(chǔ)、夜間胃酸和五肽胃泌 素等刺激的胃酸分泌有極明顯的抑制作用，是目前已發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的一類胃酸分泌抑制 劑。該類藥物具有如選擇性高、治療好、副作用少，與抗生素配伍的復(fù)方制劑的明顯優(yōu)越性， 是治療胃潰瘍類疾病的臨床一線用藥。
[0005] 奧美拉唑含有S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體，前者為埃索美拉唑，較奧美拉唑擁有更高 的生物利用度和更優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)，原研公司于2002年研發(fā)出埃索美拉唑，它相比于奧 美拉唑的口服肝代謝率較低，血藥濃度和生物利用度較高，且抑酸作用更強(qiáng)。埃索美拉唑療 效顯著且用藥量低，通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子栗減少胃酸分泌，臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究 證實(shí)，其維持胃內(nèi)pH>4的時(shí)間更長(zhǎng)，治療胃食管反流?。℅ERD)，抑酸效率更高，療效優(yōu)于 前兩代PPI，個(gè)體差異小。
[0006] 埃索美拉唑原料藥在酸性和中性介質(zhì)中不穩(wěn)定，尤其在酸性環(huán)境中能夠被迅速地 降解，濕、熱、有機(jī)溶劑以及某些程度上的光也會(huì)對(duì)該活性化合物的穩(wěn)定性造成一定影響， 特別是氧有一定的敏感性，經(jīng)加速試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)表明氧化雜質(zhì)是主要雜質(zhì)。因此在 臨床用藥時(shí)通過藥物制劑技術(shù)使藥物貯存于堿性環(huán)境下，同時(shí)避免濕、光、氧等環(huán)境因素對(duì) 藥物產(chǎn)生的不良影響。為保障產(chǎn)品在體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，避免酸性胃液對(duì)藥物的分解，在藥 物制劑方面多制備成腸溶劑型，阻斷埃索美拉唑與胃液的直接接觸，保證藥物的臨床治療 效果。
[0007]中國(guó)發(fā)明專利CN102100671A公布了一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸及其制備方法， 該腸溶微丸的活性丸芯由埃索美拉唑鎂為主藥由藥物層、隔離層、腸溶層的逐層包衣制得 腸溶微丸，但是該微丸的隔離層中未含有酸堿調(diào)節(jié)劑，當(dāng)藥物隨貯存時(shí)間延長(zhǎng)由內(nèi)向外迀 移至隔離層時(shí)，與酸性腸溶材料（甲基丙烯酸）接觸可導(dǎo)致藥物的分解?？瞻淄栊径嗍侵行?或偏酸性物料，埃索美拉唑鎂與空白丸芯結(jié)合，藥物也會(huì)逐漸滲入到空白丸芯，藥物在中性 條件和酸性條件下不穩(wěn)定，也會(huì)引起藥物的分解。中國(guó)發(fā)明專利CN102670521A公布了一種 埃索美拉唑鎂腸溶微丸及其制備方法，該腸溶微丸在含藥層和隔離層中分別使用酸堿調(diào)節(jié) 劑來調(diào)節(jié)pH值，增強(qiáng)埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性，但在藥物層中未加入抗氧化劑，藥物在制劑 和貯存過程中易引起氧化降解。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)上述工藝技術(shù)問題，本發(fā)明通過改進(jìn)處方工藝，克服當(dāng)前處方工藝存在的問 題，得到穩(wěn)定性好、釋放度指標(biāo)優(yōu)良、大生產(chǎn)通順、制備工藝簡(jiǎn)便的處方工藝，滿足臨床用 藥需求。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明制備的埃索美拉唑腸溶膠囊，于40±2°C、相對(duì)濕度75%±5%的恒溫 恒濕箱中加速考察6個(gè)月及在25±2°C、相對(duì)濕度75%±5%的條件下存放二年，埃索美拉 唑腸溶膠囊的外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度及含量與〇月比較均無明顯變化，據(jù)此推斷按照 本發(fā)明的埃索美拉唑腸溶微丸片可使制劑有效期達(dá)二年以上。
[0011] 本發(fā)明專利空白丸芯PH值上進(jìn)行了調(diào)整，使丸芯輔料的PH值在9-11，保證了藥物 與空白丸芯接觸面有適宜藥物穩(wěn)定生的酸堿環(huán)境，提高藥物的穩(wěn)定性，在空白丸芯制備處 方中堿性輔料占到2-10%?？瞻淄栊镜闹苽鋾r(shí)一定要干燥充分，選擇0. 3-1. 2mm直徑并且外 表光滑圓整的丸芯進(jìn)行藥物包制。空白丸芯的制備可以用離心造粒機(jī)、擠出擠出滾圓機(jī)、高 效包衣機(jī)制備以及流化床包衣制粒機(jī)等生廣設(shè)備制備。
[0012] 本發(fā)明的載藥層充分考慮了影響產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的因素，在載藥層處方中設(shè)計(jì)了 堿性穩(wěn)定劑和抗氧劑，使藥物混懸液的PH在9-11，保證藥物在生產(chǎn)貯存過程中的堿性環(huán) 境，通過加入抗氧劑組方避免藥物在制備和貯存過程的氧化降解。將粘合劑加入到載藥層 溶劑中，攪拌使其溶解混懸均勻，加入堿性穩(wěn)定劑攪拌溶解均勻，加入埃索美拉唑鎂三水合 物攪拌均勻，加入填充劑分散混合均勻得到載藥層包衣液。開啟流化床包衣機(jī)，將空白丸芯 投入到流化床包衣機(jī)中進(jìn)行載藥層包衣，包衣完畢后出料、干燥，得到載藥層小丸。
[0013] 本發(fā)明專利設(shè)計(jì)了二層隔離層，充分保障載藥層的穩(wěn)定堿性環(huán)境，使藥物能夠切 實(shí)地穩(wěn)定，保證臨床用藥的安全性。里層隔離層的PH與載藥層的PH相當(dāng)，達(dá)到9-11，外層 隔離層的PH值稍低，達(dá)至8-10。外層隔離層與腸溶衣接觸，腸溶衣多為偏酸性物料，通過外 層隔離層的緩沖作用，降低腸衣層對(duì)載藥層PH環(huán)境的影響，從而達(dá)到更加有效地保障藥物 的穩(wěn)定性。二層隔離層分別進(jìn)行配制，配制時(shí)將粘合劑和堿性調(diào)節(jié)劑加入到適量的粘合劑 溶劑中，攪拌溶解勻均，將高分子材料填充劑和潤(rùn)滑劑加入到上述溶液中攪拌分散均勻，得 到高分子隔離層包衣液。開啟流化床包衣機(jī)，將上步驟中得到的載藥層小丸投入到流化床 包衣機(jī)中進(jìn)行隔離層包衣，包衣完畢后出料、干燥，得到隔離層小丸。
[0014] 本發(fā)明的腸溶衣層較其它處方比較增加了表面活性劑和遮光劑，加入遮光劑主要 是考慮到藥物對(duì)光線的敏感性和見光易分解的特性，，加入表面活性劑主要是考慮腸溶衣 層材料主疏水性的高分子材料組方而成，能夠加快腸溶衣的溶散。將成膜劑加入到適量的 腸溶層溶劑中，攪拌使其溶解，得到成膜劑溶，將潤(rùn)滑劑、遮光劑、增塑劑和表面活性劑加入 到剩余的腸溶層溶劑中勻漿化，得到勻漿混懸液，將勻漿混懸液倒入成膜劑溶液中并攪拌 均勻，得到腸溶層包衣液。開啟流化床包衣機(jī)，將上述步驟得到的隔離層小丸投入到流化床 包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，包衣完畢后出料、干燥，得到埃索美拉唑鎂腸溶微丸制劑。
[0015] 本發(fā)明的胃溶薄膜包衣層主要是為了對(duì)包制的載藥層、隔離層以及腸溶衣層進(jìn)行 保護(hù)，避免水份浸透、包裝存儲(chǔ)摩擦等因素對(duì)包制微丸的損傷，保障藥丸的完整性和穩(wěn)定 性。另對(duì)最外層的胃溶薄膜包衣層加以不同的顏色，能夠美化外觀，提高產(chǎn)品的識(shí)別性，有 利于市場(chǎng)推廣和臨床患者的用藥。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用上述技術(shù)方案的本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： (1)在空白丸芯組方中加入堿性輔料，使與載藥層接觸的空白丸芯部分或滲透入到空 白丸芯的藥物具有與載藥層相當(dāng)?shù)膲A性環(huán)境，有效防止藥物的分解。
[0017] (2)在藥物層中加入調(diào)節(jié)堿性的輔料，同時(shí)加入了抗氧劑，適宜藥物易氧化分解的 特性，防止在藥物噴涂和貯存過程中的氧化降解。
[0018] (3)在隔離層有二個(gè)不同PH值的隔離層，有效防止偏酸性物料組方的腸溶衣對(duì)載 藥層PH環(huán)境的影響，保障藥物穩(wěn)定的堿性環(huán)境。
[0019] (4)在腸溶衣層組方增加了表面活性劑和遮光劑，保障腸溶衣的溶散，也有效避免 光線對(duì)藥物產(chǎn)生的穩(wěn)定性影響。
[0020] (5)在最外層增加了胃溶性薄膜衣，避免水份、摩擦對(duì)藥丸的損傷，也美化藥物制 劑的外觀，便于市場(chǎng)推廣和臨床用藥。
[0021]
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面將通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做出進(jìn)一步的描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的 是，這些描述并不旨在限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，基于實(shí)施例中的記載而做出的等同替 換或者相應(yīng)的改進(jìn)仍然落入本發(fā)