用于制備七氟烷的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于形成七氟烷的方法，其包括（i）組合氯代六氟醚、親核氟化試劑和包含七氟烷的溶劑，以形成初始反應混合物；以及（ii）使所述初始反應混合物反應，以形成相對于存在于所述初始反應混合物中的七氟烷的量另外的七氟烷。本發(fā)明也涉及一種用于形成七氟烷的方法，其包括：在初始反應混合物中引發(fā)氯代六氟醚與親核氟化試劑之間的反應，由此相對于存在于初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反應混合物還包含含有七氟烷的溶劑。
【專利說明】用于制備七氟烷的方法
【技術領域】
[0001]本公開通常涉及制備七氟烷(1，1，1，3，3，3_六氟-2-(氟甲氧基)丙烷)的方法。更特別地，本公開涉及使用七氟烷的所需終產物作為溶劑，由氯代六氟醚(chlorosevoether) (I, I, I, 3，3，3_六氟_2_(氯甲氧基)丙烷)和親核氟化試劑的反應合成七氟烷。
【背景技術】
[0002]七氟烷為通常通過吸入而給藥，以引起和/或保持全身麻醉的鹵代揮發(fā)性麻醉劑。美國專利N0.5，886，239描述了一種用于合成七氟烷的方法，其涉及使用胺氫氟酸鹽氟化氯代六氟醚。‘239專利公開了摩爾過量的前體氯代六氟醚可包括于反應中以充當溶劑(第3欄，第38-42行)。在實例I中，在合成中使用0.5摩爾過量的氯代六氟醚(相當于相對于1.0摩爾當量的HF含有1.5摩爾當量的氯代六氟醚的初始反應混合物)，以產生含有63.6%七氟烷和35.4%氯代六氟醚的有機層。盡管在示例性的合成中獲得了 95%的七氟烷轉化產率(基于所消耗的原料)，但有必要回收和提純作為有價值的前體試劑的剩余未反應的過量氯代六氟醚，使其可在隨后的反應中再次使用。
[0003]另外，已發(fā)現由過量的氯代六氟醚和親核氟化試劑合成七氟烷產生其他雜質，如六氟異丙醇(HFIP)、六氟甲基醚(sevomethyl ether)(SME),和衍生自氯代六氟醚的高沸點低聚產物。
[0004]由于七氟烷應該基本上不含雜質以用于藥物應用中，因此用于制備七氟烷的改進方法是理想的，特別是提供更高純度的七氟烷和/或簡化反應產物的加工、并同時增加或保持‘239專利中所 獲得的轉化產率的方法。

【發(fā)明內容】

[0005]在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種用于形成七氟烷的方法，其包括(i )組合氯代六氟醚、親核氟化試劑和包含七氟烷的溶劑，以形成初始反應混合物；以及(ii)使所述初始反應混合物反應，以相對于存在于所述初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟燒。
[0006]在另一實施例中，本發(fā)明提供了一種用于形成七氟烷的方法，其包括在初始反應混合物中引發(fā)氯代六氟醚與親核氟化試劑之間的反應，由此相對于存在于初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反應混合物還包含含有七氟烷的溶劑。
【具體實施方式】
[0007]本發(fā)明通常涉及用于由氯代六氟醚與親核氟化試劑的反應而形成七氟烷的方法，其特征在于使用七氟烷的所需終產物作為溶劑(即七氟烷自始存在于初始反應混合物)。令人驚訝地且出乎意料地，在根據本發(fā)明的方法中使用七氟烷的所需終產物作為溶劑有利于以高產率和純度制備另外的七氟烷。
[0008]如上所述，‘239公開了使用過量的氯代六氟醚作為溶劑。當使用親核氟化試劑(如胺氫氟酸鹽)來氟化氯代六氟醚以產生七氟烷時，胺氫氟酸鹽轉化為胺鹽酸鹽。在不存在過量的氯代六氟醚的情況下，本發(fā)明人發(fā)現，在冷卻至環(huán)境溫度的反應結晶過程中產生胺鹽酸鹽，由此妨礙了反應容器的清空和粗產物的洗滌。
[0009]然而，本發(fā)明人也發(fā)現，在‘239專利中所公開的七氟烷的合成中，存在與使用過量的氯代六氟醚作為溶劑相關的缺點。例如，本發(fā)明人觀察到，氯代六氟醚可在氯代六氟醚與親核氟化試劑之間的反應過程中降解，從而產生雜質，如六氟異丙醇、甲醛和氯化氫(HCl)。前述雜質可保持在粗產物中，或者可重組而產生不希望的副產物，如六氟甲基醚和高沸點低聚產物。
[0010]如前所述，氯代六氟醚為有價值的前體試劑，由于經濟和效率的原因，在反應完成之后必須將其回收，使得其可被再循環(huán)并在隨后的反應中再次使用。然而，本發(fā)明人已發(fā)現，氯代六氟醚同樣可在回收過程中降解，從而不可補救地損失相當大部分的有價值的氯代六氟醚。此外，在氯代六氟醚的回收過程中由氯代六氟醚的分解而產生的HCl對于蒸餾設備是高度腐蝕性的。
[0011]在用于形成七氟烷的方法中，與使用過量的氯代六氟醚作為溶劑的‘239專利以及使用諸如水的化合物作為溶劑的其他方法相反，根據本發(fā)明的方法是違反直覺的，原因在于使用七氟烷的所需反應終產物作為溶劑，使得七氟烷自始存在于初始反應混合物中，所述初始反應混合物具有初始存在量的氯代六氟醚和親核氟化試劑的反應物。通過用七氟烷的所需終產物替代在根據‘239專利的合成方法中充當溶劑的過量的氯代六氟醚，改進了根據本發(fā)明的方法所產生的七氟烷的產率和純度。更具體地，在根據本發(fā)明的方法中使用七氟烷的所需終產物作為溶劑出乎意料地且令人驚訝地導致產生更少的副產物，由此提供了更高純度的七氟烷并簡化了提純過程。此外，消除了與從反應產物中回收和提純任何剩余未反應的過量氯代六氟醚相關的問題，因為在根據本發(fā)明的方法中幾乎全部的氯代六氟醚原料有利地轉化為七氟烷。
[0012]在一個實施例中，本發(fā)明提供了一種用于形成七氟烷的方法，其包括(i )組合氯代六氟醚、親核氟化試劑和包含七氟烷的溶劑，以形成初始反應混合物，以及(ii)使所述初始反應混合物反應，以相對于存在于所述初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷。由該反應產生的另外的七氟烷不同于(作為溶劑)存在于初始反應混合物中的七氟烷，并且由氯代六氟醚的氟化而產生。
[0013]在另一實施例中，本公開也涉及一種用于形成七氟烷的方法，其包括在初始反應混合物中引發(fā)氯代六氟醚與親核氟化試劑之間的反應，由此相對于存在于初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反應混合物還包含含有七氟烷的溶劑。如在第一實施例中，由該反應產生的另外的七氟烷不同于存在于初始反應混合物中的七氟烷，并且所述另外的七氟烷由氯代六氟醚的氟化而產生。
[0014]如本文所用，術語“親核氟化試劑”指能夠引起氟取代另一陰離子的親核取代的試劑。
[0015]如本文所用，術語“溶劑”指初始反應混合物中的液體組分，其溶解固體、液體和/或氣體溶質或者與固體、液體和/或氣體溶質可溶混，以形成溶液。因此，術語溶劑不涵蓋在根據本發(fā)明的反應的過程中反應/消耗的溶質，如鹽或化學計量的量的反應物。
[0016]存在于初始反應混合物中的包含七氟烷的溶劑可大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。此外，包含七氟烷的溶劑可基本上不含水。在本發(fā)明的上下文中，“基本上不含水”意指包含七氟烷的溶劑含有小于約3wt.%的水，以初始反應混合物中的溶劑的總重量計。更優(yōu)選地，包含七氟烷的溶劑含有小于約2wt.%，小于約Iwt.%，和/或小于約0.5wt.%的水，以初始反應混合物中的溶劑的總重量計。
[0017]通常，初始反應混合物含有摩爾比為約0.2:1至約1:1，例如約0.3:1至約1:1，約0.4:1至約1:1,約0.5:1至約1:1,約0.6:1至約1:1,約0.7:1至約1:1,約0.8:1至約1:1,和/或約0.9:1至約1:1的七氟燒和氯代六氟醚。最優(yōu)選地，七氟燒以足以溶解存在于反應混合物中的任何鹽和/或鹽的絡合物(無論所述鹽初始存在和/或在反應過程中產生)的量存在于初始反應混合物中。約0.2:1至約1:1，更優(yōu)選0.3:1至約0.7:1，最優(yōu)選約0.5:1的七氟烷與氯代六氟醚的摩爾比通常足以用于該目的。由于七氟烷優(yōu)選以足以溶解存在于反應混合物中的鹽的量初始存在，因此根據本發(fā)明的方法，不需要另外的溶劑以有效地將氯代六氟醚轉化為七氟烷，但是其他溶劑也可任選地存在。
[0018]類似地，初始混合物通常含有摩爾比為約0.2:1:1至約1:1: 1.5，例如約0.3:1:1至約 1:1:1.5,約 0.4:1:1 至約 1:1:1.5,約 0.5:1:1 至約 1:1:1.5,約 0.6:1:1 至約1:1:1.5,約 0.7:1:1 至約 1:1: 1.5，約 0.8:1:1 至約 1:1: 1.5，和 / 或約 0.9:1:1 至約1:1:1.5的七氟烷、氯代六氟醚和親核氟化試劑。優(yōu)選地，過量的親核氟化試劑包含于初始反應混合物中，以有利于有價值的氯代六氟醚前體材料的基本上完全的轉化。約1:1至約1:1.5，更優(yōu)選1: 1.05至約1: 1.35，最優(yōu)選約1: 1.25的氯代六氟醚與親核氟化試劑的摩爾比通常足以用該目的。因此，初始混合物可含有摩爾比為約0.2:1:1.05至約1:1: 1.35 (除了上述其他比例之外)的七氟烷、氯代六氟醚和親核氟化試劑。
[0019]在根據本發(fā)明的方法中，另外的七氟烷通常以如下的量形成:每摩爾氯代六氟醚反應物約0.5摩爾至 約1.0摩爾(形成的)七氟烷，例如，每摩爾氯代六氟醚約0.6摩爾七氟烷，每摩爾氯代六氟醚反應物約0.7摩爾七氟烷，每摩爾氯代六氟醚反應物約0.8摩爾七氟烷，每摩爾氯代六氟醚反應物約0.9摩爾七氟烷，最優(yōu)選每摩爾氯代六氟醚反應物大于0.95摩爾七氟烷。由該反應產生的另外的七氟烷不同于在初始反應混合物中用作溶劑的七氟烷，并且所述另外的七氟烷由氯代六氟醚的氟化而產生。因此，假設100%轉化，在該反應過程中產生的另外的七氟烷的最大量等于在初始反應混合物中所用的氯代六氟醚的摩爾量。
[0020]合適的親核氟化試劑包括但不限于氟化氫、氟化物鹽(例如KF、NaF、四烷基氟化銨(如四丁基氟化銨))、堿金屬氟化物鹽的冠醚絡合物、氫氟酸鹽(例如胺氫氟酸鹽)、氟化氫絡合物(例如胺三-氟化氫絡合物)，以及它們的組合。包含叔胺和氟化氫的組合的親核氟化試劑(如胺氫氟酸鹽和胺三-氟化氫絡合物)通?？扇苡谄叻橹?并因此也可溶于包含七氟烷的溶劑)，并因此是優(yōu)選的，特別是當叔胺為如下所述的受阻胺時。
[0021]用于形成胺氫氟酸鹽和胺三-氟化氫絡合物的合適的胺包括但不限于叔胺。示例性的叔胺包括但不限于三烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、三丙胺、三異丙基胺、三正丁基胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺)和環(huán)狀叔胺(N-甲基吡咯烷和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)，以及前述的混合物。優(yōu)選如以引用方式并入本文的美國專利N0.5，886，239公開的位阻叔胺。優(yōu)選的位阻叔胺選自由下式表示的那些:
【權利要求】
1.一種用于形成七氟烷的方法，其包括: (i)組合氯代六氟醚、親核氟化試劑和包含七氟烷的溶劑，以形成初始反應混合物；以及， (ii)使所述初始反應混合物反應，以相對于存在于所述初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述親核氟化試劑包含叔胺和氟化氫的組合。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺為叔胺。
4.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺為三烷基胺。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺選自三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、二丙胺、二異丙基胺、二正丁基胺、二戍胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、N-甲基吡咯烷、1，4- 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，以及它們的混合物。
6.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺為二異丙基乙基胺。
7.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺為環(huán)胺。
8.根據權利要求2所述的方法，其中所述胺為具有下式的位阻叔胺:X 其中X、Y和Z獨立地選自低級烷基、支鏈低級烷基和環(huán)狀低級烷基，且Χ、Υ和Z中的至少一者為支鏈低級烷基或環(huán)狀`低級烷基。
9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述包含七氟烷的溶劑基本上不含水。
10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述包含七氟烷的溶劑包含大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。
11.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中在所述初始反應混合物中的七氟烷與氯代六氟醚的摩爾比為約0.2:1至約1:1，約0.3:1至約1:1，約0.4:1至約1:1，約0.5:1至約1:1,約0.6:1至約1:1，約0.7:1至約1:1，約0.8:1至約1:1，和/或約0.9:1至約1:1。
12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中通過將所述初始反應混合物加熱至大于30°C的溫度而使所述初始反應混合物反應。
13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述初始反應混合物在回流條件下反應。
14.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述初始反應混合物在大于5psi的壓力下反應。
15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其還包括在使所述初始反應混合物反應之后分離七氟烷。 根據前述權利要求中任一項所述的方法，其還包括在使所述初始反應混合物反應之后提純七氟燒。
16.根據權利要求16所述的方法，其中提純包括分餾。
17.一種用于形成七氟烷的方法，其包括: 在初始反應混合物中引發(fā)氯代六氟醚與親核氟化試劑之間的反應，由此相對于存在于初始反應混合物中的七氟烷的量形成另外的七氟烷，所述初始反應混合物還包含含有七氟烷的溶劑。
18.根據權利要求18所述的方法，其中所述親核氟化試劑包含叔胺和氟化氫的組合。
19.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺為叔胺。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺為三烷基胺。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺選自三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二甲基乙基胺、三丙胺、三異丙基胺、三正丁基胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、N-甲基吡咯烷、1，4- 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，以及它們的混合物。
22.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺為二異丙基乙基胺。
23.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺為環(huán)胺。
24.根據權利要求19所述的方法，其中所述胺為具有下式的位阻叔胺:
25.根據權利要求18-25中任一項所述的方法，其中所述含有七氟烷的溶劑基本上不含水。
26.根據權利要求18-26中任一項所述的方法,其中所述含有七氟燒的溶劑包含大于70wt.%的七氟烷，大于80wt.%的七氟烷，大于90wt.%的七氟烷，大于95wt.%的七氟烷，大于97wt.%的七氟烷，和/或大于99wt.%的七氟烷。
27.根據權利要求18-27中任一項所述的方法，其中在所述初始反應混合物中的七氟烷與氯代六氟醚的摩爾比為約0.2:1至約1:1，約0.3:1至約1:1，約0.4:1至約1:1，約0.5:1至約1:1，約0.6:1至約1:1，約0.7:1至約1:1，約0.8:1至約1:1，和/或約0.9:1至約1:1。
28.根據權利要求18-28中任一項所述的方法，其中通過將所述初始反應混合物加熱至大于30°C的溫度而使所述初始反應混合物反應。
29.根據權利要求18-29中任一項所述的方法，其中所述初始反應混合物在回流條件下反應。
30.根據權利要求18-30中任一項所述的方法，其中所述初始反應混合物在大于5psi的壓力下反應。
31.根據權利要求18-31中任一項所述的方法，其還包括在使所述初始反應混合物反應之后分離七氟烷。
32.根據權利要求18-32中任一項所述的方法，其還包括在使所述初始反應混合物反應之后提純七氟燒。
33.根據權利要求33所述`的方法，其中提純包括分餾。
【文檔編號】C07C41/22GK103635451SQ201280032651
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月3日 優(yōu)先權日:2011年8月15日
【發(fā)明者】利納斯·庫德瑪, 羅納德·貝爾, 曾永憲, 利奧尼德·A·羅佐夫 申請人:巴克斯特國際公司, 巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司