專利名稱：：水溶性三唑類抗真菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種水溶性三唑類抗真菌化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：三唑是咪唑環(huán)中的一個(gè)碳原子被氮取代得到的五元雜環(huán)，作為藥效團(tuán)三唑比咪唑具有更低的毒性而廣泛地出現(xiàn)在多類醫(yī)藥、農(nóng)藥中，且迄今已有眾多的三唑類藥物用于臨床和農(nóng)業(yè)；作為重要的功能基，三唑具有較強(qiáng)的絡(luò)合金屬離子和形成氫鍵的能力而在化學(xué)領(lǐng)域備受青睞。三唑類抗真菌藥物是目前最廣泛使用的治療真菌病尤其是深部真菌病的藥物。其作用機(jī)理是三唑環(huán)上的N-4通過與真菌細(xì)胞色素P-450中鐵卟啉中心的鐵原子配位，抑制底物脫甲基化反應(yīng)，致使形成細(xì)胞膜的重要物質(zhì)麥角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄積，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜破裂，達(dá)到抑菌和殺菌的作用。較早用于臨床的三唑類抗真菌藥是1983年上市的特康唑(Terxonazole)。開創(chuàng)了三唑化合物抗真菌治療先河，引起了對(duì)三唑類化合物研發(fā)的極大興趣。五年之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相繼應(yīng)用于臨床。尤其是氟康唑用于臨床以來，因其具有廣譜高效、副作用相對(duì)較小、可口服等特點(diǎn)引起了抗真菌藥革命性的變化。真菌病尤其是深部真菌病，在傳統(tǒng)治療上，兩性霉素B是標(biāo)準(zhǔn)藥物，但此藥毒副作用較大，為此，開發(fā)了脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)。三唑類抗真菌藥物的開發(fā)上市，是對(duì)兩性霉素B的一個(gè)補(bǔ)充。三唑類抗真菌藥，如氟康唑、伏立康唑半衰期長(zhǎng)、高效、低毒，既可口服又可靜脈給藥，臨床用于治療深部真菌感染，療效好、不良反應(yīng)小，但由于該類藥物水溶性的問題，要么做成大容量的大輸液，要么添加的助溶劑做成合適的臨床用制劑。但同時(shí)也帶來安全性的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這一問題，很多研究者對(duì)三唑類抗真菌藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加水溶性、降低毒性，一是形成磷酸酯前藥，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的磷酸酯，與氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好，主要作用于念珠菌屬與隱球菌屬真菌。二是利用三唑環(huán)上氮原子成季銨鹽，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含多羥基、水溶性好的特點(diǎn)，形成新型水溶性糖基化合物。我們經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)在含羥基的三唑類抗真菌化合物中，利用和可以藥用的二元羧酸進(jìn)行單酯化反應(yīng)后再和可藥用的堿性金屬離子及氨基酸成鹽，同樣可以降低毒性，增加水溶性和藥用安全性。在大量實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，我們篩選出1，4-二元羧酸及其衍生物和含羥基的三唑類抗真菌化合物進(jìn)行單酯化，并經(jīng)轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類新型水溶性三唑類抗真菌化合物，該類化合物主要是在目前臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的廣譜，高效抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)，從而增加其水溶性，降低毒性，是三唑類抗真菌藥物的前藥，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。一種新型水溶性三唑類抗真菌化合物，其結(jié)構(gòu)式如下oDIIK廣O-C-(pi—CH-COOR4R2R3式IaOKi一O-c—Y=R2式lb(J—COOR4OIIR「0—C—(J=R3C—C—OR4IIO式Ic6其中，R,是式II基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ia結(jié)構(gòu)中Ra為H、d—4的烷基或冊(cè)2，式lb或式Ic結(jié)構(gòu)中R2為H或CH的烷基；式la結(jié)構(gòu)中R3為H、Ch的焼基或NH2，式lb或式Ic結(jié)構(gòu)中R3為H或CH的烷基；R4為H、可藥用的堿金屬離子或堿性氨基酸；Rs為H或CH的烷基；R6為有取代基或無取代基的五元含氮雜環(huán)、六元含氮雜環(huán)或苯基，其中所述的取代基選自鹵素或氰基中的一種或幾種，R6中所述的取代基優(yōu)選為氰基、氟或氯。上述Cw的烷基優(yōu)選甲基。上述R6為三唑基，嘧啶基或噻唑基或它們的含取代基的衍生物時(shí)抗菌活性較好。優(yōu)選1,2,4—三氮唑一l一基、5—氟嘧啶一4一基或4一(4一氰基苯基)一2—噻唑基。對(duì)應(yīng)^為以上優(yōu)選基團(tuán)最佳R,結(jié)構(gòu)如下f^N、12-(2,4—二氟苯基)-1,3—雙(IH—l，2,4-三唑-l—基)-2—丙基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-(2,4—二氟苯基)_3-(5-氟一4—嘧啶基)一1一(1H—1,2,4-三唑一1—基)一2—丁基(2R,3S)—2—(2,4—二氟苯基)一3—[4-4—(4—氰苯基)—2—噻唑基]_1—(1H-1，2,4—三唑一1—基)一2—丁基R,基團(tuán)為2—(2,4—二氟苯基)一1,3—雙(1H—1，2，4—三唑一1—基)一2—丙基、(2R,3S)—2—(2,4-二氟苯基)—3—(5—氟一4一嘧啶基)一1—(1H—1,2,4—三唑一1一基)一2—丁基或(2R，3S)—2—(2,4—二氟苯基)一3_[4—4一(4一氰苯基)一2—噻唑基]一1—(1H—1,2，4一三唑一1一基)一2—丁基。式la結(jié)構(gòu)中R2為H時(shí)，R3為H、CH3或肌;&為CH3時(shí)，尺3為H、Cft或NH2;尺2為NH2時(shí)，R3為H或CH3;式Ib或式Ic結(jié)構(gòu)中，當(dāng)&為H時(shí)，R3為H或CH"當(dāng)f^為CH3時(shí)，R3為H。式Ia、式Ib和式Ic的生產(chǎn)方法為用含有式II基團(tuán)的化合物進(jìn)行單酯化反應(yīng)，或者將得到的單酯化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。上述用含有式n基團(tuán)的羥基化合物與下列式in化合物進(jìn)行單酯化反應(yīng)，或者將得到的單酯化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>具體生產(chǎn)步驟如下式Ia所示的化合物可以通過下列方法合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>該步反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-l(TC至IOO'C之間反應(yīng)。優(yōu)選50-7(TC。反應(yīng)時(shí)間最佳為3-6小時(shí)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>該步反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇等醇類溶劑，也可以是丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丙酮，特別優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度在-l(TC至100'C之間反應(yīng)，優(yōu)選室溫反應(yīng)。式Ib所示的化合物可以通過下列方法合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>該步反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-10'C至IOO'C之間反應(yīng)。優(yōu)選50-70"C。反應(yīng)時(shí)間最佳為3-6小時(shí)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>該步反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇等醇類溶劑，也可以是丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丙酮，特別優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度在-10。C至100'C之間反應(yīng)，優(yōu)選室溫反應(yīng)。其中，B—為可藥用的堿金屬離子或堿性氨基酸。式Ic所示的化合物可以通過下列方法合成1、R一OH--R，coo*R「0—C—(J=CCIIooIIC一OHR7Ri該步反應(yīng)的溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-l(TC至IO(TC之間反應(yīng)。優(yōu)選50-7CTC。反應(yīng)時(shí)間最佳為3-6小時(shí)。9該步反應(yīng)溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、二氧六環(huán)等溶劑，優(yōu)選二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)溫度可以在-10'C至150'C之間反應(yīng)，優(yōu)選在所選反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)。順-反轉(zhuǎn)型所需的催化劑可以是三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵、硫酸鋁、硫酸鈦、硫酸鐵等路易斯酸，也可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等無機(jī)及有機(jī)酸，優(yōu)選三氯化鋁和鹽酸。OR3III—0R33、R廠o—C—q=c—c—0hbIII1H-^R「o—c—n—0R4該步反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇等醇類溶劑，也可以是丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丙酮，特別優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度在-l(TC至100'C之間反應(yīng)，優(yōu)選室溫反應(yīng)。其中，B—為可藥用的堿金屬離子或堿性氨基酸。在式Ia中，當(dāng)R2或R3中有一個(gè)為圖2基團(tuán)時(shí)，可通過下列方法合成NHC~OH十T、0~^——R廠0"C-CH—CH^—OHC—OHIIONH2OR-0~C—CH2—CH-C-OHNH2。該步反應(yīng)中2-氨基丁二酸包括L和D型二種異構(gòu)體，二酸成酸酐可以在三氯化磷、三氯氧磷、五氧化磷、五氯化磷等無機(jī)磷化合物中反應(yīng)，也可以在硫酸、磷酸、多聚磷酸等脫水劑中反應(yīng)，優(yōu)選三氯化磷。酸酐與醇成單酯的反應(yīng)溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不含活潑氫的有機(jī)OIIC一C一OHOA1C13II-R廠O—C—C=Hoc=oRlc2IRCIR=co廠R溶劑。優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度可以在-l(TC至10(TC之間反應(yīng)。優(yōu)選50-70°C。反應(yīng)時(shí)間最佳為3-6小時(shí)。單酯成鹽的反應(yīng)的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇等醇類溶劑，也可以是丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丙酮，特別優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度在-10'C至IO(TC之間反應(yīng)，優(yōu)選室溫反應(yīng)。本發(fā)明的藥物活性化合物可以單獨(dú)使用或配制成藥物組合物來使用，所述藥物組合物除含活性的三唑成分外還含有藥物可接受的載體、助劑或稀釋劑?？梢酝ㄟ^多種方式將該化合物進(jìn)行給藥，例如口服給藥、局部給藥或非經(jīng)腸道給藥(靜脈注射或肌肉注射)。該藥物組合物可以是固態(tài)形式，如膠囊劑、片劑、粉末等，或者是液態(tài)形式，如溶液、懸浮體或乳液。注射用組合物可制備成安瓶中的或多劑量容器中的單位劑型，并且可以含添加劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑。該組合物可以是即用的形式，或者是在遞送時(shí)用適合的載體如無菌水進(jìn)行再組成的粉末形式。另一選擇，本發(fā)明的化合物可以以栓劑或陰道劑的形式進(jìn)行給藥，或者它們可以洗液、溶液或乳膏的形式進(jìn)行局部施用。另外，可以將它們并入(以高達(dá)10%的濃度)由白蠟或軟、白石蠟堿與所需的穩(wěn)定劑和/或防腐劑一起組成的軟膏中。本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)趧?dòng)物、特別是包括哺乳動(dòng)物(最特別是人類)體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。具體地說，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防局部真菌感染，包括由假絲酵母屬、毛癬菌屬、小袍子菌屬或表皮癬菌屬引起的那些感染.另外，它們可用于治療由白色假絲酵母所引起的粘膜感染。它們還可以用于治療由以下真菌引起的全身真菌感染例如白色假絲酵母、新型隱球酵母、黃曲霉、煙曲霉、球袍子菌屬、副球袍子菌屬、組織胞漿菌屬或芽生菌屬。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療真菌感染的方法，該方法包括將治療有效量的化合物向受體，特別是哺乳動(dòng)物受體、最特別是人類患者進(jìn)行給藥。也提供了將本發(fā)明的化合物作為藥物的用途，以及用本發(fā)明的化合物制造治療真菌感染的藥物的用途。給藥的劑量在很大程度上取決于所用的具體化合物、配制的具體組合物、給藥途徑、受體的屬性和狀況，以及治療的具體部位和有機(jī)體。然后，由醫(yī)生或獸醫(yī)來判斷對(duì)具體優(yōu)選的劑量和施用路徑的選擇.然而，通常將該化合物以約5mg/天1.0g/天的量對(duì)哺乳動(dòng)物受體進(jìn)行非經(jīng)腸道給藥或口服給藥.這些劑量是平均情況的示范，可能在個(gè)別的情況中使用較高或較低的劑量，這類劑量在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，可以一次性或分成多份將本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥。通過測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)對(duì)由本發(fā)明方法制備的化合物的抗真菌活性進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。M工C是試驗(yàn)化合物能抑制試驗(yàn)微生物生長(zhǎng)的濃度。在實(shí)踐中，將真菌菌株植入一系列加入了特定濃度的試驗(yàn)化合物的瓊脂平皿中，然后將每個(gè)平皿在37'C下培養(yǎng)48小時(shí)。檢査這些平皿，看是否存在真菌生長(zhǎng)，記錄相關(guān)的濃度.可用于該試驗(yàn)的微生物包括白色念珠菌、煙曲霉、毛癬菌屬、小袍子菌屬、絮狀表皮癬菌、粗球袍子菌和光滑球擬酵母。應(yīng)該承認(rèn)，本發(fā)明的一些化合物作為前藥在體外試驗(yàn)中沒有活性。通過將本發(fā)明制備的化合物按一系列劑量水平對(duì)已植入了真菌(例如白色念珠菌)菌株的老鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)注射或靜脈注射或者口服給藥，來對(duì)本發(fā)明制備的化合物進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià)。在未經(jīng)治療老鼠組死后通過比較使用了不同劑量水平進(jìn)行治療的老鼠組的存活率來測(cè)定活性。記錄試驗(yàn)化合物對(duì)感染的致命效果能提供50%的保護(hù)時(shí)的劑量水平。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明化合物是在目前臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的廣譜，高效抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)，從而增加其水溶性，降低毒性，是三唑類抗真菌藥物的前藥，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。在上述內(nèi)容的基礎(chǔ)上，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，還可以做出多種形式的修改，替換或變更。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例形式的具體實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)說明<實(shí)施例1(a)4_[2-(2,4-二氟苯基)-1'3-雙(1H-1,2,4-三唑-l-基)-2-丙氧基]-4-氧代丁酸(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入30.6g(0.lmol)的2-(2,4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑1-基)-2-丙醇(氟康唑)，13g(1.3mol)的琥珀酸酐，5mL三乙胺，i00mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品31.6g，收率77.8%,[M+l]+:407.12，H-NMR(CDCI3)Sppm:8.15(m，2H)，8.11(ni，2H)，7.16(d，1H)，6.67(d，1H),6.56(m,1H)，4.26(s,4H),2.63(t,2H),2.55(t,2H).(b)4-[2-(2,4-二氟苯基)-l,3-雙(1H-1,2,4-三唑-l-基)-2-丙氧基]-4-氧代丁酸鈉。NaOH取上步產(chǎn)物20.3g(0.05mol)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭?gNaOH(0.05mol)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40'C下真空干燥得成品18.7g，收率87.1%。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:47.11;H%:3.68;N%:19.13，理論值C°/。47.67;H%:3.53;N%:19.62。實(shí)施例2(a)L-2-氨基-4-[2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙氧基]-4_氧代丁酸。-COOHOH2N丫cOOHPCIH3N^!(o^COOH、O三口瓶中加入15g(0.llmol)的L-2-氨基丁二酸，150mLPC13升溫至60。C反應(yīng)3hr。減壓回收過量的PCl3，殘留物中加入250raL丙酮，攪拌下加入30.6g(0.lmol)的2-(2，4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(氟康唑)，攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入lOOmL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品28.9g，收率68.6%，[M+l]+:422.1，H-NMR(CDCI》S卯m:8.17(ra，2H)，8.03(ra，2H)，7.44(d,1H)，6.96(d，1H)'6.35(m,1H)，4.22(s,4H)'4.13(t,1H),2.87(d,1H)'2.61(d,1H).(b)L-2-氨基-4-[2-(2,4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2,4-三唑-1-基)-2-丙氧基]-4-氧代丁酸鈉'6oCOOHNNaOH6oNH■2COONaNNfN^f^N、取上步產(chǎn)物21.lg(O.05mol)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭?gNa0H(0.05mol)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40。C下真空干燥得成品17g，收率76.7%。元素分析實(shí)測(cè)值C%:45.91;H%:3.72;N%:22.18,理論值CM46.06;H%:3.64;N%:22.12。實(shí)施例3(a)(2Z)-4-[2-(2,4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1,2，4-三唑-l-基)-2-丙氧基]-4-氧代2-丁烯酸。o0、^\、:CC00H三口瓶中加入30.6g(0.lmol)的2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(氟康唑)，13g(1.3mol)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品29.6g，收率73.3%,[M+l]+:405.1,H_NMR(CDCI3)Sppm:8.21(m，2H)'8.14(m,2H),7.25(d'1H),6.88(d,1H),6.79(m,1H),6.51(s,1H),6.35(s,1H)，4.31(s,4H).(b)(2Z)-4-[2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三唑-l-基)-2-丙氧基]-4-氧代2-丁烯酸鈉。.o勺N廠il-F14O、v^=\、CCOOHNaOH'COONa取上步產(chǎn)物21.3g(0.05mol)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭?gNaOH(0.05mol)的10niL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40。C下真空干燥得成品18.7g，收率87.1%。元素分析實(shí)測(cè)值CW:47.31;H%:3.14;N%:19.15，理論值C。/。47.90;H%:3.07;N%:19.71。實(shí)施例4(a)(2E)-4-[2-(2,4-二氟苯基)-l,3-雙(1H_1，2,4-三唑-1-基)_2-丙氧基]-4-氧代2-丁烯酸。OC。。AICI3HCI三口瓶中加入30.6g(0.lmol)的2-(2,4-二氟苯基)-l,3-雙(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2-丙醇(氟康唑)，13g(1.3mol)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。所得產(chǎn)品中加入150mL二氯甲烷，20g三氯化鋁升溫至回流反應(yīng)6hr，減壓回收溶劑至干，殘留物中加入6mol/L的鹽酸150mL，室溫?cái)嚢?0min，過濾收集固體，75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品27.lg，收率67.1%,[M+l]+:405.1,H-NMR(CDCI3)Sppm:8.19(m，2H)，8.12(m，2H)，7.36(d，1H)，7.01(d，1H)，6.68(m，1H)，6.65(s'1H),6.58(s，1H)，4.29(s,4H).(b)(2E)-4-[2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1，2,4-三唑-1-基)-2-丙氧基]-4_氧代2-丁烯酸鈉。實(shí)施例5(a)4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)_3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-4-氧代丁酸。三口瓶中加入21.8g(0.05rao1)的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁醇，10g(1.0mol)的琥珀酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr,降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品18.7g，收率69.6%,[M+l]+:538.1,H-NMR(CDCI3)Sppm:8.33(m，1H),8.21(m,1H)，7.81(m,1H),7.66(d，2H)，7.57(d,2H),7.15(d,1H),6.67(d，1H),6.61(m，1H),4.38(d,1H)，4.14(d，1H),3.91(m,1H)2.66(t，2H),2.59(t，2H),L42(d,3H)(b)4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]_2-丁氧基]-4-氧代丁酸鈉。,COOHNaOH.COONa取上步產(chǎn)物21.3g(0.05mol),溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭?gNaOH(0.05mol)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40。C下真空干燥得成品19.4g，收率90.1%。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:47.27;H%:3.10;N%:19.96，理論值CX47.90;H%:3.07:0°/。19.71。一、0:C6,COOH.COONa取上步產(chǎn)物13.4g(0.025mol)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(O.025mol)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40。C下真空干燥得成品11.7g,收率83.7%。元素分析實(shí)測(cè)值Cy。:56.11;H%:3.66;N%:12.12，理論值Cy。55.81;H%:3.60;N%:12.52實(shí)施例6(a)L-2-氨基-4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4_三唑-1-基)-3_[4_(4-氰基苯基)-3-噻挫基]-2-丁氧基]-4-氧代丁酸。三口瓶中加入15g(0.llmol)的L-2-氨基丁二酸，150mLPC13升溫至60。C反應(yīng)3hr。減壓回收過量的PC13，殘留物中加入250mL丙酮，攪拌下加入21.8g(0.05mol)的(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-l-基)_3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入lOOmL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品18.7g,收率69.6%，[M+l]+:538.1，H-NMR(CDCI》Sppm:8.31(m，1H)，8.21(m，1H)，7.73(m,1H),7.65(d,2H)，7.52(d'2H),7.17(d,1H)'6.69(d，1H),6.60(m，1H),4.38(d，1H),4.14(d，1H),4.13(t,1H)，3.91(m,1H)，2.87(d,2H),2.59(d，2H),1.42(d,3H)H2M丫COOH^COOH(b)L-2-氨基-4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-l-基)-3_[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-4-氧代丁酸鈉。取上步產(chǎn)物11.3g(0.025mo1),溶于100mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(0.025mol)的5mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，4(TC下真空干燥得成品10.7g，收率74.6%。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:54.11;H%:3.68:N%:14.19，理論值C免54.35;H%:3.68;N%:14.63實(shí)施例7(a)(2Z)-4-[(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-l-(1H-1，2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸。三口瓶中加入21.8g(0.05mol)的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，6g(0.06膨1)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺,100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr,降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品17.9g,收率66.8°/。，[M+l]+:536.1，H-N服(CDCUSppm:8.30(m，1H)，8.19(m，1H)，7.71(m,1H)，7.66(d，2H)，7.57(d，2H),7.19(d'1H)，6.69(m,1H)，6.61(d,1H),6.54(d，1H),6.31(d，1H),4.38(d'1H)，4.14(d'1H),3.91(m,1H)，1.42(d,3H)(b)(2Z)-4-[(2R'3S)-2-(2,4-二氟苯基)+(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4一(4一氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸鈉<<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>取上步產(chǎn)物13.9g(0.025mo1),溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(0.025mol)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr,05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，4(TC下真空干燥得成品11.7g,收率83.7%。元素分析實(shí)測(cè)值C%:56.15;H%:3.36;N%:12.52，理論值C%56.01;H%:3.25;N%:12.56實(shí)施例8(a)(2E)-4-[(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)_3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸。三口瓶中加入2L8g(0.05mol)的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁醇，6g(0.06mol)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。所得產(chǎn)品中加入150mL二氯甲烷，20g三氯化鋁升溫至回流反應(yīng)6hr，減壓回收溶劑至千，殘留物中加入6mol/L的鹽酸150mL，室溫?cái)嚢?0min，過濾收集固體，75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品18.6g，收率69.4%，[M+l]+:536.1，H-NMR(CDCI3)5ppm:8.28(m，1H)，8.17(m，1H)，7.81(m,1H)，7.62(d，2H)，7.60(d'2H)'7.21(d'1H),6.71(m,1H),6.68(d,1H),6.55(d，1H),6.33(d，1H),4.41(d,1H),4.16(d,1H)'3.87(m，lH),L47(d'3H)(b)(2E)-4-[(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1_(1H-1，2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻哇基]-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸鈉,6COONaNaOH取上步產(chǎn)物13.3g(0.025mo1)，溶于100mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(0.025mol)的5mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05。C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40'C下真空干燥得成品11.4g，收率89.4°/。。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:56.27;H%:3.18;N%:12.86，理論值CM56.01;H%:3.25;N%:12.56。實(shí)施例9(a)4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5_氟_4-嘧啶基)-2_丁氧基]-4-氧代丁酸。COOH三口瓶中加入17.5g(0.05mol)的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇,10g(1.0mol)的琥珀酸酐，5mL三乙胺,100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品16.2g，收率72.1%,[M+l]+:450.1,H-NMR(CDCI3)S卯m:8.91(m，1H),8.37(m,1H)，8.17(m，1H)'8.12(m，1H)，7.17(d'1H),6.69(d，1H),6.63(m，1H),4.39(d,1H),4.ll(d,1H),3.93(m，1H)2.61(t,2H),2.57(t'2H)，1.42(d，3H)(b)4-[(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(IH-I,2,4-三唑-l-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代丁酸鈉fN,〉、F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>取上步產(chǎn)物11.2g(0.025mo1)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭覫gNaOH(0.025mo1)的10mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05。C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，4(TC下真空干燥得成品10.5g，收率89.1%。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:51.11;H%:3.66;N%:14.12，理論值C%50.96;H%:3.64;N%:14.86實(shí)施例10(a)L-2-氨基-4-[(2R'3S)-2-(2,4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代丁酸。H2N丫COOH^COOH:氟苯基)—l一(1H-1,2,4-三唑-l-基)-3-(5普4-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>三口瓶中加入15g(0.llmol)的L-2-氨基丁二酸，150mLPC13升溫至60。C反應(yīng)3hr。減壓回收過量的PC13，殘留物中加入250mL丙酮，攪拌下加入17.5g(0.05mol)的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品16.6g，收率71.6%,[M+l]+:465.1，H-NMR(CDCI3)5ppm:8.84(m，1H)，8.31(m，1H)，8.22(m,1H)，8.17(m，1H)，7.13(d'1H)，6.72(d，1H)，6.68(m，1H)'4.39(d,1H),4.16(d,1H),4.11(t，1H),3.97(m,1H)，2.87(d,1H),2.61(d,1H),1.42(d,3H)(b)L-2-氨基-4-[(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-l-(1H-1,2，4-三唾-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代丁酸鈉。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>取上步產(chǎn)物11.6g(0.025mo1)，溶于lOOmL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(0.025鵬1)的5mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，4CTC下真空干燥得成品10.lg，收率82.1%。元素分析實(shí)測(cè)值CW:49.11;H%:3.78;N%:17.21，理論值C免49.39:H%:3.73;N%:17.28實(shí)施例11(a)(2Z)-4-[(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-l-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>三口瓶中加入17.5g(0.05mol)的(2R,3S)-2—(2,4-二氟苯基)-l-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇，6g(0,06mol)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入100mL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。75。/。乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品15.6g，收率69.8%,[M+l]':448.1，H-麗R(CDC工3)S卯m:8.86(m，1H)，8.40(m，1H),8.31(m'1H)，8.21(m，1H)，7.11(d,1H)'6.82(d，1H),6.71(m，1H),6.59(d，1H)，6.26(d,1H),4.39(d,1H),4.16(d'1H),3.92(m'1H)，1.42(d,3H)(b)(2Z)-4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧C00H啶基)-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸鈉<OCCOONa6NUN取上步產(chǎn)物11.2g(0.025mo1)，溶于200mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(0.025mol)的5mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，4(TC下真空干燥得成品9.87g，收率81.1%。元素分析實(shí)測(cè)值CM:5L15;Ho/0:3.16;N%:14.52，理論值C^51.18;H%:3.22;N%:14.92實(shí)施例12(a)(2E)-4-[(2R,3S)_2-(2,4-二氟苯基)+(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸。三口瓶中加入17.5g(0.05mol)的(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1_(1H_1，2,4-三唑-l-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇，6g(0.06mol)的順丁烯二酸酐，5mL三乙胺，100mL丙酮。攪拌下升溫至回流反應(yīng)5hr，降溫，反應(yīng)混合液中加入lOOmL水，攪拌下析晶，過濾收集固體。所得產(chǎn)品中加入150mL二氯甲垸，20g三氯化鋁升溫至回流反應(yīng)6hr，減壓回收溶劑至干，殘留物中加入6mol/L的鹽酸150mL，室溫?cái)嚢?0min，過濾收集固體，75%乙醇中重結(jié)晶，得產(chǎn)品17.2g，收率73.4%，[M+l]+:448.1，H-NMR(CDCI3)5ppm:8.87(m，1H)，8.46(m，1H)，8.33(m，1H),8.25(m，1H)，7.16(d，1H)，7.10(d'1H)，7.03(d,1H)，6.71(m，1H)，6.59(d，1H)，，4.44(d,1H),4.12(d，1H)，3.91(m，lH)，1.43(d,3H)(b)(2E)-4-[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1'2,4-三唑-1-基)-3-(5普4-嘧啶基)-2-丁氧基]-4-氧代-2-丁烯酸鈉。取上步產(chǎn)物11.2g(0.025mol)，溶于100mL乙醇中，室溫?cái)嚢柘碌渭觢gNaOH(O.025raol)的5mL水溶液，加完后室溫?cái)嚢?hr，05'C攪拌析晶，過濾收集固體，少量無水乙醇洗滌，40。C下真空干燥得成品10.lg，收率86.1%。元素分析實(shí)測(cè)值C。/。:51.21;H%:3.19;N%:14.67，理論值C。/。51.18;H%:3.22;N%:14.92。實(shí)施例13對(duì)上述實(shí)施例1至例12所對(duì)應(yīng)的單酯鈉鹽化合物，在室溫25'C按常規(guī)方法進(jìn)行水中溶解度試驗(yàn)，并和未進(jìn)行單酯化反應(yīng)的母體化合物進(jìn)行對(duì)比，其中，母體化合物l為2-(2,4-二氟苯基)-l,3-雙(1H-1'2,4-三唑-1-基)-2-丙醇、母體化合物2為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇、母體化合物3為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)十(1H-1,2，4-三唑-l-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇。其結(jié)果見表l、表2和表3。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表3:化合物溶解度(mg/mL)實(shí)施例9〉150實(shí)施例10〉100實(shí)施例11〉150實(shí)施例12〉150母體化合物30.62權(quán)利要求1、一種水溶性三唑類抗真菌化合物，其結(jié)構(gòu)式如下式Ia式Ib式Ic其中，R1是式II基團(tuán)式II式Ia結(jié)構(gòu)中R2為H、C1-4的烷基或NH2；式Ib或式Ic結(jié)構(gòu)中R2為H或C1-4的烷基，結(jié)構(gòu)包括順式結(jié)構(gòu)和反式結(jié)構(gòu)；式Ia結(jié)構(gòu)中R3為H、C1-4的烷基或NH2；式Ib或式Ic結(jié)構(gòu)中R3為H或C1-4的烷基，結(jié)構(gòu)包括順式結(jié)構(gòu)和反式結(jié)構(gòu)；R4為H、可藥用的堿金屬離子或堿性氨基酸；R5為H或C1-4的烷基；R6為有取代基或無取代基的五元含氮雜環(huán)、六元含氮雜環(huán)或苯基，其中所述的取代基選自鹵素或氰基中的一種或幾種。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的CH的烷基為甲基。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Re為三唑基，嘧啶基或噻唑基或它們的含取代基的衍生物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于R6為1,2,4—三氮唑一1一基、5—氟嘧啶一4一基或4一(4一氰基苯基)一2—噻唑基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R基團(tuán)為2—(2,4—二氟苯基)一1，3一雙(1H—1,2,4—三唑一1—基)一2—丙基、(2R，3S)—2—(2,4—二氟苯基)一3—(5—氟一4一嘧啶基)一l一(IH—I,2,4—三唑一1一基)一2—丁基或(2R,3S)—2—(2,4—二氟苯基)一3—[4一4一(4一氰苯基)一2—噻唑基]一l一(IH—I,2,4—三唑一1一基)一2—丁基。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于式Ia結(jié)構(gòu)中&為H時(shí)，&為H、CH3或圖2;R2為CHs時(shí)，R3為H、CH3或NHa;R2為冊(cè)2時(shí)，R3為H或CH3;式Ib或式Ic結(jié)構(gòu)中，當(dāng)&為H時(shí)，R3為H或CH3;當(dāng)R2為CH3時(shí)，R]為H。7、一種權(quán)利要求i所述化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于用含有式n基團(tuán)的化合物進(jìn)行單酯化反應(yīng)，或者將得到的單酯化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于用含有式n基團(tuán)的羥基化合物與下列式ni化合物進(jìn)行單酯化反應(yīng)，或者將得到的單酯化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成其藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9、根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于式Ia、式Ib和式Ic化合物的具體生產(chǎn)步驟如下式Ia的生產(chǎn)方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式Ib和式IC的生產(chǎn)方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，B—為可藥用的堿金屬離子或堿性氨基酸。10、權(quán)利要求7所述化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于在式Ia中，R2或R:i中有一個(gè)為NH2基團(tuán)，通過下列方法合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開一種水溶性三唑類抗真菌化合物及其制備方法。該水溶性三唑類抗真菌化合物，其結(jié)構(gòu)式如式Ia或式Ib或式Ic，其中，R₁是式II基團(tuán)，本發(fā)明化合物是在目前臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的廣譜，高效抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)，從而增加其水溶性，降低毒性，是三唑類抗真菌藥物的前藥，具有抗真菌譜廣，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好等特點(diǎn)。文檔編號(hào)C07D249/08GK101575320SQ20081002558公開日2009年11月11日申請(qǐng)日期2008年5月8日優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日發(fā)明者張孝清,朱宏彬,濤肖申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司