包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物的水性藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)為2009年3月3日提交的、發(fā)明名稱為"包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合 物的水性藥物組合物"的PCT申請(qǐng)PCT/US2009/035830的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó) 國(guó)家階段的日期為2010年9月7日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980108108. X。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉參考
[0003] 本申請(qǐng)要求于2008年3月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/037, 137的 優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 發(fā)明摶術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物的藥物組合物，其用于改善組合物 的防腐。更特別的是，本發(fā)明涉及包含兩種或多種不同的多元醇以及硼酸類化合物、防腐劑 或兩者的藥物組合物（例如多劑量眼用組合物）。
【背景技術(shù)】
[0006] 發(fā)曰月背景
[0007] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其被配制為具有足夠的抗菌活性，以滿足美國(guó)藥典 ("USP"）和其它國(guó)家的類似準(zhǔn)則的防腐效力要求。這種獲得防腐的能力是基于制劑成分 的獨(dú)特組合，并且特別是應(yīng)用兩種或多種不同的多元醇以及硼酸類化合物。
[0008] 許多藥物組合物需要是無(wú)菌的（即基本上不含細(xì)菌、真菌和其它病原性微生物）。 這類組合物的實(shí)例包括：注射到人或其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)的溶液劑和混懸劑；局部應(yīng)用于傷 口、擦傷、燒傷、疹、外科切口或其它皮膚受損病癥的乳膏劑、洗劑、溶液劑或其它制劑；以及 多種類型的直接用于眼（例如人工淚液、灌洗液和藥品）或應(yīng)用于與眼接觸的裝置（例如 隱形眼鏡）的組合物。
[0009] 上述類型的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在無(wú)菌條件下制備。但 是，一旦打開(kāi)產(chǎn)品包裝，內(nèi)含的組合物即暴露在空氣和其它可能的微生物污染源（例如人 類患者的手）中，產(chǎn)品的無(wú)菌性可能受到影響。這類產(chǎn)品典型地被患者多次應(yīng)用，因此經(jīng)常 被認(rèn)為具有"多劑量"的性質(zhì)。
[0010] 由于多劑量產(chǎn)品頻繁、重復(fù)地暴露于微生物污染風(fēng)險(xiǎn)下，需要應(yīng)用某種方法來(lái)防 止污染的發(fā)生。所用的方法可以是：（i)防止組合物中微生物增殖的化學(xué)試劑，其在本文中 稱為"抗菌性防腐劑";或（ii)預(yù)防或減少微生物到達(dá)容器內(nèi)的藥物組合物的風(fēng)險(xiǎn)的包裝系 統(tǒng)。
[0011] 現(xiàn)有的多劑量眼用組合物通常含有一種或多種抗菌性防腐劑，以防止細(xì)菌、真菌 和其它微生物的增殖。所述組合物可以與角膜直接或間接接觸。角膜對(duì)于外源性化學(xué)試劑 極為敏感。因此，為了使可能對(duì)角膜有害的影響最小化，優(yōu)選應(yīng)用對(duì)角膜相對(duì)無(wú)毒的抗菌性 防腐劑，并且在相對(duì)低的濃度下應(yīng)用該防腐劑。
[0012] 抗菌性防腐劑的抗菌效力和潛在毒性作用的平衡有時(shí)很難獲得。更特別的是，用 于防止眼用制劑被微生物污染的必需的抗菌劑濃度可能會(huì)造成對(duì)角膜和/或其它眼組織 的潛在毒性作用。應(yīng)用更低濃度的抗菌劑通常有助于減少可能的毒性作用，但所述的更低 濃度對(duì)于獲得需要的殺菌效力（即抗菌防腐）水平可能是不夠的。
[0013] 應(yīng)用的抗菌防腐水平不足可以造成可能的微生物污染。這種污染典型地對(duì)于大多 數(shù)生物系統(tǒng)并且特別是對(duì)于人眼是不希望的。
[0014] 因此，需要能提高抗菌劑活性的方法，這樣可以應(yīng)用低濃度的試劑，而不增加可能 的毒性作用或使患者承擔(dān)不可接受的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)和由其導(dǎo)致的眼感染。
[0015] 眼用組合物通常配制成等滲的緩沖溶液劑。特別需要的眼用組合物是那些包含硼 酸類化合物或硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物的組合物。這些組合物的實(shí)例在美國(guó)專利號(hào) 6, 503, 497、6, 011，062、6, 849, 253、5, 603, 929、5, 653, 972、5, 849, 792 和 5, 631，287 中有公 開(kāi)，為了所有目的，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
[0016] 硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物可以用于眼用組合物是公知的，在防腐劑（例如 聚季銨）的存在下增強(qiáng)抗菌活性；參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5, 505, 953、5, 811，466、6, 143, 799和 6, 365, 636,為了所有目的，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。同時(shí)顯示出增加多元醇（例 如山梨醇或甘露醇）的量能夠顯著增強(qiáng)抗菌活性，即使應(yīng)用相對(duì)少量的硼酸類化合物。但 是，山梨醇和甘露醇還能夠影響組合物滴注入眼后對(duì)正常化眼淚pH的抵抗能力。
[0017] 通常，這些絡(luò)合物的硼酸類化合物組分（例如硼酸）能夠提供對(duì)正?；蹨IpH具 有顯著抵抗能力的眼用組合物。通常需要這些眼用組合物至少顯示出一定程度的緩沖，以 便組合物的天然PH不會(huì)隨時(shí)間顯著變化。但是，組合物顯示出不需要的高度緩沖，這也是 可能的，當(dāng)應(yīng)用時(shí)，它們會(huì)導(dǎo)致眼流淚和眼不適，因?yàn)檠墼噲D維持其自身的pH。因此，需要將 組合物在應(yīng)用后對(duì)正?；蹨IPH的抵抗能力最小化。上述多元醇、特別是甘露醇、山梨醇 或兩者能顯著地增強(qiáng)硼酸類化合物組分對(duì)正常化眼淚PH的抵抗能力。因此，對(duì)于維持所需 水平的緩沖的目的，典型地需要在硼酸類化合物的存在下維持相對(duì)低濃度的這些多元醇。 但是，較低濃度可以限制或降低眼用組合物的抗菌活性。
[0018] 鑒于上述內(nèi)容，特別需要提供一種眼用組合物，其包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò) 合物并且其具有改善的緩沖、抗菌活性、防腐效力或其任何組合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 發(fā)明概沐
[0020] 本發(fā)明涉及藥物組合物（例如多劑量眼用組合物）。該組合物典型地包含兩種或 多種不同的多元醇，其包括第一種多元醇和第二種多元醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種多 元醇選自甘露醇或山梨醇或兩者的組合，并且第二種多元醇選自甘油或丙二醇或其組合。 該組合物典型地還包含有效量的硼酸類化合物，有效量是小于總組合物的約〇. 5w/v%。該 組合物典型地是水性的，并且優(yōu)選滿足歐洲藥典A或歐洲藥典B。該組合物典型地還包含聚 季銨化合物或其它抗菌性防腐劑。
[0021] 發(fā)明詳沐
[0022] 本發(fā)明是基于在硼酸類化合物的存在下提供兩種或多種不同的多元醇，以提供藥 物組合物并且特別是眼用組合物，其具有所需的緩沖和所需的抗菌活性。因此，眼用組合物 典型地包含第一種多元醇、與第一種多元醇不同的第二種多元醇和硼酸類化合物。藥物組 合物典型地還包含防腐劑并且也可以包含多種其它成分。應(yīng)當(dāng)注意的是眼用組合物可以是 隱形眼鏡溶液劑（例如隱形眼鏡貯存或清洗溶液劑）或其它類型的眼用組合物。在優(yōu)選的 實(shí)施方案中，眼用組合物是單或多劑量眼用組合物，其包含治療劑和/或配制用于局部應(yīng) 用于眼（例如直接滴入眼）。
[0023] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明的眼用組合物的成分所給出的百分?jǐn)?shù)是重量/體積（w/v) 百分?jǐn)?shù)。
[0024] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"硼酸類化合物"應(yīng)當(dāng)指的是硼酸、硼酸的鹽、硼酸類化合物衍生 物和其它可藥用硼酸類化合物或其組合。最適合的是：硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸 鎂、硼酸錳和其它此類硼酸鹽。硼酸類化合物與多元醇（例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露 醇）相互作用，以形成硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物。此類絡(luò)合物的類型和比例取決于彼 此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上的多元醇OH數(shù)量。應(yīng)當(dāng)理解的是成分多元醇和硼酸類化 合物的重量/體積百分?jǐn)?shù)包括那些無(wú)論是否作為絡(luò)合物的部分的量。
[0025] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"多元醇"包括任何在兩個(gè)彼此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上各 具有至少一個(gè)羥基的任何化合物。多元醇可以是線性或環(huán)狀的、取代或未取代的，或其混合 物，只要所得絡(luò)合物為水溶性和可藥用的即可。此類化合物的實(shí)例包括：糖類、糖醇類、糖酸 類和糖醛酸類。優(yōu)選的多元醇為糖類、糖醇類和糖酸類，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖 醇、山梨醇和丙二醇。
[0026] 與特別濃度（例如lw/v% )有關(guān)的本文所用的短語(yǔ)"低于"表示特別組分（例如 抗菌性防腐劑）在組合物中完全不存在或以低于特別限度（例如lw/v% )的濃度存在。本 文所用的短語(yǔ)"有效量的"表示特別組分在組合物中的存在量足以對(duì)組合物的治療能力、緩 沖能力、防腐能力和/或抗菌能力產(chǎn)生影響。
[0027] 本發(fā)明組合物典型地包含防腐劑