水溶性對乙酰氨基酚類似物的制作方法
【專利說明】水溶性對乙醜氨基齡類似物
[0001] 本申請為2009年5月20日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2009/044743、發(fā)明名稱為"水 溶性對乙酷氨基酪類似物"的國際申請的分案申請，該國際申請于2011年1月19日進(jìn)入中 國國家階段，申請?zhí)枮?00980128218. 2。
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2008年5月20日遞交的發(fā)明名稱為"水溶性對乙酷氨基酪類似物" 的美國臨時(shí)申請61/054, 774的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容全文引入本文作為參考，就如同在下 文中完整列出那樣。
[0004] 發(fā)明背景
[000引對乙酷氨基酪扣SAN)或撲熱息痛（INN)(化學(xué)名稱為N- (4-徑基苯基）乙酷胺） 是一種用于控制各種病因引起的發(fā)燒、輕微和嚴(yán)重的疼痛（包括手術(shù)后疼痛）W及各種病 痛和不適的常用的解熱鎮(zhèn)痛藥。對乙酷氨基酪耐受良好并且沒有許多其它鎮(zhèn)痛藥例如非醬 體抗炎藥（NSAID)或環(huán)加氧酶（C0訝抑制劑的不利副作用（例如胃粘膜刺激、對血小板和 腎功能的不利影響、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉合并發(fā)癥W及雷伊氏綜合癥）。
[0006] 還證實(shí)對乙酷氨基酪可W有效地保護(hù)組織免受缺血性損傷（即，由于缺血W及缺 血后的再灌注引起的損傷）。最近發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對豚鼠進(jìn)行低血流全屯、肌缺血30分鐘然后再灌 注60分鐘時(shí)，對乙酷氨基酪可W在豚鼠中減少屯、肌細(xì)胞的調(diào)亡（參見AmJPhysiol化art CircPhysiol293:冊348-冊355, 2007)。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，對乙酷氨基酪可W抑制脂 質(zhì)過氧化W及超氧化物陰離子的生成，從而在大腦缺血模型中可W使受到哇嘟酸攻擊的大 鼠海馬保持結(jié)構(gòu)完整性（參見Met油olic化ainDisease21 (2-3) :180-190, 2006)。與其 鎮(zhèn)痛應(yīng)用一樣，用對乙酷氨基酪治療缺血性疾病的一個(gè)重要的要素是治療干預(yù)W及治療性 血液峰濃度出現(xiàn)的速度。
[0007] 由于其出色的鎮(zhèn)痛特性化及起效迅速，阿片制劑在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用（例 如，用于控制手術(shù)后疼痛）。但是，某些阿片制劑的使用通常伴隨著明顯的不利副作用（例 如呼吸抑制、膽道疫李、便秘、鎮(zhèn)靜、成癒和濫用的可能，W及手術(shù)后的惡屯、和嘔吐等），運(yùn)使 得它們不很令人滿意。而當(dāng)使用NSAID時(shí)，則會(huì)影響凝血（并且還有W上所述的其它副作 用），運(yùn)在手術(shù)后是非常不利的，因?yàn)檫\(yùn)時(shí)需要有效的傷口愈合和凝血。由于某些NSAID、 C0X抑制劑W及阿片制劑的不利性質(zhì)、特別是在某些臨床應(yīng)用中的不利性質(zhì)，一直需要開發(fā) 有效的對乙酷氨基酪制劑。
[000引在臨床應(yīng)用中，對乙酷氨基酪的胃腸外制劑（例如靜脈內(nèi)制劑）是特別有用的。 與口服制劑相比，對乙酷氨基酪的胃腸外劑型，例如靜脈內(nèi)推注或皮下注射，具有許多治療 優(yōu)勢。例如，胃腸外對乙酷氨基酪制劑的起效相對迅速，并且在例如手術(shù)后回復(fù)W及創(chuàng)傷 的情形下易于給藥。此外，由于對乙酷氨基酪的半衰期相對較短（約2小時(shí)，參見Goo血an andGillman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics10*4ed,McGraw-Hill 2001，p704)，胃腸外給藥的對乙酷氨基酪的劑量可W低于口服的對乙酷氨基酪，因?yàn)榇蟛?分口服給藥的對乙酷氨基酪在到達(dá)血液峰濃度之前就從體內(nèi)清除了。
[0009] 盡管期望適于胃腸外給藥的對乙酷氨基酪劑型，但對于超越口服劑型的有效的治 療性對乙酷氨基酪的開發(fā)仍然受到限制。開發(fā)胃腸外劑型的一個(gè)主要的障礙是對乙酷氨 基酪的低水溶性（約1.3g/100mL)。為了解決對乙酷氨基酪本身的溶解性問題，美國專利 4, 322, 410公開了一種新的對乙酷氨基酪的水溶性憐酸醋衍生物（4-乙酷氨基苯基二氨憐 酸醋），據(jù)報(bào)道其水溶解度為50g/100mL水。但是，據(jù)報(bào)道該對乙酷氨基酪衍生物不易發(fā)生 化學(xué)和/或酶水解（因此并不適于臨床應(yīng)用），因?yàn)槠湫枰獕A性憐酸酶并且在體外需要大約 15小時(shí)才能從衍生物生成所需的對乙酷氨基酪藥物（參見化emicaland化armaceutical Bulletin29(2) :577-580, 1981)。其它含憐酸醋的前藥公開于例如，美國專利4, 322, 410 ; 5, 985, 856 ;6, 204, 257 ;6, 451，776 ;6, 872, 838 ;和 7, 244, 718 及 2007 年 12 月 5 日遞交 的美國專利申請?zhí)?1/999,660扣52008/0318905)。
[0010] 在歐洲開發(fā)了一種對乙酷氨基酪的醋前藥，Propa;(濃姑(4-乙酷氨基 苯基2-(二乙基氨基）乙酸醋），后來發(fā)現(xiàn)它的局部耐受性低于對乙酷氨基酪（90%比 52%'BritishJournalofAnaesthesia94 巧）：642-648, 2005:49%比 0%，Anes化esia andAnalgesia101 ;90-96, 2005)。在歐洲上市的另一種對乙醜氨基m產(chǎn)品為 Per化Igan?，它是一種用于在相對長的時(shí)間內(nèi)（約15分鐘）輸注給藥的大體積的 (lOO-mL)對乙酷氨基酪靜脈內(nèi)制劑。由于它們的耐受性W及給藥要求等問題，運(yùn)些產(chǎn)品均 不是最佳的臨床解決方案。
[0011] 因此，對于適于W小體積進(jìn)行胃腸外給藥的改進(jìn)的對乙酷氨基酪型藥物、例如對 乙酷氨基酪前藥而言，仍然存在明顯尚未滿足的需求。
[0012] 本文中提到的所有出版物、專利、專利申請W及其它文獻(xiàn)均全文引入作為參考。 [001引發(fā)明概述
[0014] 一方面，本發(fā)明提供了式（I)的化合物：
[0015]
[0016] 或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，該化合物是二鋼鹽或其溶 劑化物的形式。
[0017] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式（I)化合物和載體的制劑。在某些實(shí)施方 案中，該制劑包含有效量的式（I)化合物和載體。在運(yùn)些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，載體 是可藥用的載體，例如適于胃腸外給藥的載體。
[0018] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式（I)化合物和阿片制劑、非醬體抗炎藥 (NSAID)、苯二氮卓和/或己比妥類的制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式（I)化 合物和下列藥物的制劑：可待因、嗎啡、氨可酬、氨嗎啡酬、左啡諾、阿司匹林、酬咯酸、布洛 芬、糞普生、咖啡因、曲馬多、右丙氧芬、甲己烘己比妥鋼、地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)挫侖、丙氧 芬、酬洛芬、氣比洛芬、依托度酸、雙氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、化羅昔康、多西拉敏、帕 馬漠、卡立普多和/或布他比妥。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括基本純形式的式（I)化合物。
[0020] 另一方面，本發(fā)明提供了治療對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥（例如疼痛、 發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦），神經(jīng)元損傷等）的方法，該方法包括向個(gè)體 施用有效量的式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。在該方法的某些實(shí)施方案 中，將化合物胃腸外給藥。在某些實(shí)施方案中，該化合物靜脈內(nèi)給藥。在某些實(shí)施方案中， 該化合物肌肉內(nèi)給藥。在某些實(shí)施方案中，該化合物皮下給藥。
[0021] 另一方面，本發(fā)明提供了治療對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥（例如疼痛、 發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦），神經(jīng)元損傷等）的方法，該方法包括向個(gè)體 施用式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制劑。
[0022] 另一方面，本發(fā)明提供了在個(gè)體中延緩對乙酷氨基酪起效的方法，該方法包括向 個(gè)體施用有效量的有效量的式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中該化合物 與對乙酷氨基酪相比能夠提供延緩的對乙酷氨基酪起效。
[0023] 另一方面，本發(fā)明提供了在個(gè)體中延長對乙酷氨基酪的活性的方法，該方法包括 向個(gè)體施用有效量的式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中該化合物與對乙 酷氨基酪相比能夠提供延長的對乙酷氨基酪活性。
[0024] 在某些實(shí)施方案中，式（I)化合物W約300mg至約2. 6g的劑量給藥。在其它實(shí)施 方案中，化合物W約1.3g至約1.9g的劑量給藥。在運(yùn)些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，劑量 的體積為約l-25mL。在運(yùn)些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，劑量的體積為約10-20mL。在某 些實(shí)施方案中，劑量的體積為約1-lOmL。在某些實(shí)施方案中，劑量的體積為約5-lOmL。在 運(yùn)些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，所述劑量每天給藥一次W上。在其它實(shí)施方案中，所述劑 量每隔一天給藥一次或更少。
[00巧]另一方面，提供了給藥低體積/高濃度制劑的方法，其中所述制劑包含式（I)化合 物并且該化合物與對乙酷氨基酪的溶解性相比顯示增加的溶解性（例如水溶解性）。本發(fā) 明提供了低體積/高濃度制劑，例如包含式（I)化合物和可藥用的載體的制劑。"低體積/ 高濃度"制劑是指包含載體和前藥的制劑，其中給定體積的載體包含與使用對乙酷氨基酪 可獲得的摩爾濃度相比更高摩爾濃度的前藥。W式（I)化合物為例，低體積/高濃度的所述 前藥是指包含載體和前藥的制劑，其中所述制劑在給定體積的載體中包含與使用對乙酷氨 基酪可獲得的摩爾濃度相比更高摩爾濃度的前藥。本發(fā)明還提供了提供低體積/高濃度的 對乙酷氨基酪的方法，該方法包括向個(gè)體施用低體積/高濃度的本文詳細(xì)描述的前藥（例 如式（I)的前藥或其鹽或它們的溶劑化物）的制劑。一方面，該方法施用的前藥能夠使得 在向個(gè)體給藥時(shí)引起迅速的對乙酷氨基酪的釋放（例如通過酶裂解或水解）。本發(fā)明還提 供了通過施用本文詳細(xì)描述的前藥來提供高于目前可獲得的劑量的單劑量對乙酷氨基酪 的方法。
[0026] 另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物在生產(chǎn)用 于治療對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的病癥的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供了式（I)化 合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物用于治療對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的病癥的用途。在一 些改變形式中，所述的病癥是疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷。
[0027] 另一方面，本發(fā)明提供了包含式（I)化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物W及 使用說明書的藥盒。在某些實(shí)施方案中，所述說明書設(shè)及使用式（I)化合物來治療或預(yù)防 對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥（例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/ 或腦）或神經(jīng)元損傷。
[0028] 另一方面，本發(fā)明提供了包含式（I)化合物的制劑和使用說明書的藥盒。在某些 實(shí)施方案中，所述說明書設(shè)及使用式（I)化合物來治療或預(yù)防對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾 病或病癥（例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦）或神經(jīng)元損傷）。
[0029] 附圖概述
[0030] 圖1顯示了在人血漿中由15μg/mL前藥形成的對乙酷氨基酪。
[0031] 圖2顯示了在人血漿中由0.3μg/血前藥形成的對乙酷氨基酪。
[0032] 圖3顯示了對乙酷氨基酪在大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)特性：式（I)化合物與母體藥物 對乙酷氨基酪相比的時(shí)間依賴性血漿濃度。
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