含有至少一種水溶助長劑和至少一種活性化合物的化妝品組合物的制作方法
【專利說明】含有至少一種水溶助長劑和至少一種活性化合物的化妝品 組合物
[0001] 發(fā)曰月背景 本發(fā)明涉及含水化妝品組合物，其包含至少一種水溶助長劑和至少一種活性化合物。 可用于本發(fā)明組合物中的所述活性化合物包括酚類化合物(例如，多酚類)，腺苷和腺苷類 似物，和其它用于幫助控制老化作用和皮膚損傷的化合物。
[0002] 為酚類化合物的活件化合物 自由基的形成為廣泛被接受的導致皮膚老化的關鍵機理。自由基為存在未配對電子的 高反應性的分子，其直接破壞各種細胞膜、脂質、蛋白質、RNA和DNA。這些反應性氧類的破 壞作用在正常新陳代謝期間內部地被誘發(fā)和通過各種氧化應激外部地被誘發(fā)。UV曝露和環(huán) 境污染通過在皮膚中產生自由基可加速皮膚老化?？寡趸瘎┩ㄟ^清除自由基并抑制隨后的 氧化反應保護細胞免受氧化應激的破壞?？寡趸瘎┑木植渴┯帽粡V泛使用在護膚品中以防 止皮膚老化。
[0003] 酚類/多酚類，其為在飲食中最豐富的抗氧化劑，作為非常有效的抗氧化劑而被 熟知。它們在防止變性疾病，特別是心血管疾病和癌癥中已被廣泛研宄。許多酚類/多酚 類已被配制在營養(yǎng)補充劑和消費品中。然而，大多數的酚類/多酚類的溶解度是非常有限 的，特別地在水中，這減少它們在化妝品上的應用以及生物潛力。由此，需要有增加酚類/ 多酚類水溶性的方法。
[0004] 許多酚類/多酚類在化妝品上的應用和生物潛力是有限的，這歸因于它們差的溶 解度。各種輸送系統(tǒng)，例如凝膠載體（US申請公開20020086042)、或納米晶體（US申請 公開2010/0047297)、或多酚類的化學改性（US申請公開20090233876，20080095866和 20080176956)已被應用以獲得酚類/多酚類更好的溶解度。但是，這些方法具有缺點。某 些與具體的輸送系統(tǒng)有關。酚類/多酚類的改性增加成本，溶解度的改善仍是受限的，并且 改性可降低酚類/多酚類的活性。 差的溶解度的問題的其它解決方案包括增溶劑例如強有機溶劑(美國專利5, 532, 012) 和二萜糖苷（US申請公開2011/0033525)的使用。然而，這些解決方案不具有良好的安全 性，并且不一定與化妝品配方相兼容。此外，絕大多數情況下，當將水加到這類組合物中時， 酚類/多酚類的溶解度急劇下降。 由此，仍然需要改善酚類化合物包括多酚類的水溶性以用于化妝品和其它用途的方 法。
[0005] 為腺苷或腺苷類似物的活性化合物 腺苷為內原性嘌呤核苷，其調節(jié)許多生理過程。已知關于應激或損傷，腺苷主要提供 細胞保護，防止疾病如組織缺氧，缺血和癲癇發(fā)作（seizure)中的組織受損（Sebasti&oAM, RibeiroJA(2009),"Adenosinereceptorsandthecentralnervoussystem"，Handb ExpPharmacol. 193:471-534)。腺苷也被認為是在其細胞信號轉導受體之一，A2A處的抗 炎癥劑。（TrevethickMA,MantellSJ,StuartEF,BarnardA,WrightKN,YeadonM (October2008),''TreatinglunginflammationwithagonistsoftheadenosineA2A receptor:promises,problemsandpotentialsolutions".Br.J.Pharmacol. 155 (4): 463 - 74))。在傷口部位上用腺苷局部處理可急劇地增強組織的修復和重建。（Hask6 G,LindenJ，CronsteinB，PacherP(September2008).''Adenosinereceptors: therapeuticaspectsforinflammatoryandimmunediseases".NatRevDrugDiscov 7 (9): 759 - 70;NakavS,ChaimovitzC,SufaroY(2008).Bozza,Patricia,ed. ^Anti-InflammatoryPreconditioningbyAgonistsofAdenosineAlReceptor".PLoS ONE3 (5):e2107)〇 在化妝品領域，腺苷和它的類似物是為皮膚抗老化的重要的活性化合物，這歸因于其 在增強真皮細胞中的DNA/蛋白質合成上所起的作用。它已被廣泛應用在許多護膚品中以 改善皮膚的視覺外觀，例如軟化細紋并減少皮膚的皺紋并放松參與到面部運動和表情中的 肌肉。
[0006] 然而，腺苷的溶解度是非常受限的，特別是在水中，這抑制它在化妝品中的生物潛 力。由此，還需要改善用于化妝品應用的腺苷的水溶性方法。
[0007] 所公布的美國申請20040146474，L'Oreal,公開了用腺苷和腺苷類似物軟化 皺紋并放松皮膚的方法。美國專利6423327和6645513，馬薩諸塞州大學，公開了用腺 苷或腺苷類似物對皮膚的處理。所公布的美國申請20070232561，國王藥物公司（King PharmaceuticalsInc.)，公開了用于促進傷口愈合的藥物組合物。所述藥物組合物含有 高濃度（10至70%w/w)的二醇類和增稠劑，并達到0. 00001至0. 10%w/w的腺苷類似物最 終濃度。
[0008] 所公布的美國申請20080219927，A.B.Thakur等人，公開了用于醫(yī)學成像的腺苷 衍生物配方。所述配方含有由水和羥丙基-e-環(huán)糊精組成的溶劑以形成腺苷類似物或衍 生物的穩(wěn)定組合物，其可被用于心肌灌注成像。所公布的美國申請20110152214,塔夫茨大 學的受托人（TrusteesofTuftsCollege)，公開了具有治療癲癇癥的治療潛力的基于絲 聚合物的腺苷釋放系統(tǒng)。
[0009] 其災活件化合物 化妝品市場已開始將許多活性成分包括在配方中以幫助控制老化作用和皮膚損傷。不 幸地，由于皮膚膜的天然屏障特性降低了這些分子中某些分子的功效。最外部的角質層尤 其表現(xiàn)出對親水的、非常親脂的、具有高分子量的或帶電的化合物的差的皮膚滲透性。
[0010] 例如，活性分子的透皮滲透特別地與為防止皮膚光老化所設計的產品有關。在這 種情況中，長UVA射線深透至表皮并產生自由基，其可引起長期的健康作用?？寡趸瘎┩ㄟ^ 清除自由基并抑制氧化反應能夠保護細胞免受這種損傷。但是研宄表明，為了使得許多活 性分子(例如抗氧化劑）有效，它們還必須停留在表皮中。
[0011] 增強透皮輸送的最常見技術為使用滲透增強劑。雖然許多化學滲透增強劑，例如 溶劑，為破壞皮膚的層狀脂質結構很好地起到了作用，但是它們中的許多是有毒的，刺激性 的，引起過敏癥的，或并不適合于覆蓋大面積的化妝品配方(不同于典型的藥物透皮片）。 增強活性化合物透皮輸送的其它技術依賴輸送系統(tǒng)例如脂質體聯(lián)合溶劑。美國 2006/0110439公開了含有脂質體和溶劑的輸送系統(tǒng)以增強活性化合物的滲透。美國專利 6, 355, 657公開了阿片洛哌丁胺的經由皮膚輸送的系統(tǒng)，其結合有機溶劑和脂肪酸/脂肪 醇滲透增強劑，例如油酸，油醇，乙氧基二乙二醇，月桂氮I酮（Iaurocapram)，鏈燒羧酸， 二甲基亞砜，極性脂質或n-甲基-2吡咯烷酮。 當許多化妝品應用出于有效活性的目的需要添加滲透增強劑時，所述增強劑必須克服 附加的困難和滿足安全的，可逆的以及能夠以化妝品形式或劑量起作用的要求。此外，這些 增強劑必須不以這樣的方式干涉所述活性分子，以致?lián)p害所述分子的活性。因此，需要增強 活性化合物的透皮生物利用率的組合物。
[0012] 發(fā)明簡沐 本發(fā)明涉及含水化妝品組合物，其包含至少一種水溶助長劑和至少一種活性化合物。 用于本發(fā)明組合物中的活性化合物包括酚類化合物(例如多酚類)，腺苷和腺苷類似物以及 用來幫助控制老化作用和皮膚損傷的其它化合物。
[0013] 為酚類化合物的活件化合物 本發(fā)明的一個方面提供含水組合物，其包含（a)至少一種酚類化合物和（b)至少一種 水溶助長劑，其量有效溶解所述至少一種酚類化合物于水中。所述水溶助長劑可為化妝品 可接受的水溶助長劑，例如煙酰胺、咖啡因、PCA鈉、水楊酸鈉、尿素或羥乙基尿素。所述酚 類化合物可為任何類型的酚或多酚。
[0014] 本發(fā)明的另一個方面提供制備含水組合物的方法，其包括在所述組合物內包括至 少一種酚類化合物和至少一種水溶助長劑，水溶助長劑的量足夠溶解所述酚類化合物于水 中。 本發(fā)明的另一個方面提供包括在皮膚上涂抹含水組合物的方法，所述含水組合物包含 (a)至少一種酚類化合物和（b)至少一種水溶助長劑，其量有效溶解所述至少一種酚類化合 物于水相中。
[0015] 為腺苷或腺苷類似物的活件化合物 本發(fā)明的一個方面提供含水組合物，其包含（a)選自腺苷和腺苷類似物的至少一種化 合物，和（b)至少一種水溶助長劑，其量有效溶解（a)的所述至少一種化合物于水中。組分 (a)的所述化合物可為腺苷，或一種腺苷類似物，或多種腺苷類似物或腺苷和腺苷類似物 (一種或多種)的任何組合。所述水溶助長劑可為化妝品可接受的水溶助長劑，例如煙酰胺、 咖啡因、PCA鈉、水楊酸鈉、尿素或輕乙基尿素。
[0016] 本發(fā)明的另一個方面提供制備含水組合物的方法，其包括在組合物內包