5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-甲醛的制備方法
【專利說明】5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方 法
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（I)的制備 方法，其為殺菌劑生產(chǎn)中的一種有用的中間體。
[0002]
[0003] 已知用于將氯換為氟的方法（鹵素交換法（halex process))特別適用于 5-氯-1，3-二烷基-IH-吡唑-4-酰氯（參見例如 WO 2007/031212 和 EP-A 0776889)。從 文獻(xiàn)WO 2011/061205中還已知，可通過在第一步中使5-氯-1-烷基-3-氟烷基-IH-吡 唑-4-甲醛與作為氟化試劑的金屬氟化物（如KF)反應(yīng)得到5-氟-1-烷基-3-氟烷 基- 1H-吡唑-4-甲醛，隨后再與氯化劑反應(yīng)得到酰氯衍生物而制備5-氟-1-烷基-3-氟 烷基-IH-吡唑-4-酰氯。
[0004] 已發(fā)現(xiàn)，在從5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛制備5-氟-1-甲 基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛的過程中發(fā)生的氟化反應(yīng)可通過在作為溶劑的二甲基 甲酰胺或二甲基乙酰胺中使用相轉(zhuǎn)移催化劑而得到顯著且出人意料地加速和提高，所述相 轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨。在此條件下，可同時(shí)減少 反應(yīng)時(shí)間和用于氟化反應(yīng)的氟化鉀的量，獲得更便宜且更可持續(xù)的方法。
[0005] 本發(fā)明涉及一種式（I)的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛的制備 方法，
[0006]
[0007] 其特征在于在作為溶劑的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在選自四丁基氯化 銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨一一優(yōu)選四丁基硫酸氫銨一一的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在 下，使式（II)的5-氯-3-(二氟甲基）-1_甲基-IH-吡唑-4-甲醛
[0008]
[0009] 與式（III)的氟化鉀反應(yīng)
[0010] K+F-(III)〇
[0011] 本發(fā)明的方法可通過下式的方案來說明：
[0013] 其中，在作為溶劑的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在選自四丁基氯化銨、四丁 基溴化銨或四丁基硫酸氫銨一一優(yōu)選四丁基硫酸氫銨一一的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，采用 氟化鉀進(jìn)行氟化反應(yīng)。
[0014] 5-氯-1-烷基-3-氟烷基-IH-吡唑-4-甲醛是已知的或可由已知方法得到（參 見 J. Het. Chem. 1990, 27, 243, WO 2006/018725)。
[0015] 式（II)的5-氯-1-烷基-3-二氟烷基-IH-吡唑-4-甲醛可根據(jù)TO 2011/061205 制備。
[0016] 氟化鉀是已知的合成化學(xué)品。
[0017] 在本發(fā)明方法中的反應(yīng)溫度為130°C至160°C，優(yōu)選145°C至155°C。
[0018] 反應(yīng)時(shí)間為2至4小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。
[0019] 本發(fā)明的方法通過對(duì)每摩爾式（II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡 唑-4-甲醛通常使用1至I. 5mol，優(yōu)選I. 1至I. 5mol的氟化鉀而進(jìn)行。
[0020] 本發(fā)明的方法通過對(duì)每摩爾式（II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡 唑-4-甲醛通常使用1至5mol%的相轉(zhuǎn)移催化劑而進(jìn)行。
[0021] 所述方法優(yōu)選在不是玻璃設(shè)備的設(shè)備中進(jìn)行，因?yàn)樵诖朔磻?yīng)條件下KF可與玻璃 設(shè)備反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物（H 2O)。優(yōu)選特氟龍（Teflon)設(shè)備或不銹鋼設(shè)備。
[0022] 所述方法可在常壓或在壓力下（在密閉容器中）進(jìn)行。
[0023] 氟化鉀通常作為噴霧干燥品使用。
[0024] 制各實(shí)施例
[0025] 實(shí)施例1:在二甲基乙酰胺中在催化劑Bu4N +HSOf的存在下制各5-氟-1-甲 基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（I)
[0026]
[0027] 首先將19. 4g (IOOmmol) 5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（II)加 入120ml二甲基乙酰胺中。隨后加入6,84g(120mmol)噴霧干燥的氟化鉀和lg(3mol%) Bu4N+HS04_，加熱至150°C并隨后在此溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物的GC(氣相色譜）顯 示100%的轉(zhuǎn)化。隨后將該混合物用甲苯稀釋，過濾并在Imbar的真空和70°C下除去溶劑 得到18, 5g 5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛，其純度為90w. w. %。
[0028] 1H NMR (CD3CN) : δ = 9. 8 (1H, s)，6. 88 (1H, t)，3. 7 (3H, s) ppm。
[0029] 19F NMR (CD3CN) : δ = -114. 75 (2F, t)，-124. 06 (IF, s) ppm。
[0030] 實(shí)施例2:類似于實(shí)施例1進(jìn)行此反應(yīng)，但無催化劑Bu4N +HS04'在這些條件下，反 應(yīng)混合物的GC顯示在3小時(shí)后55 %的轉(zhuǎn)化，在6小時(shí)后65 %的轉(zhuǎn)化，在9小時(shí)后75 %的轉(zhuǎn) 化以及在15h后78%的轉(zhuǎn)化。
[0031] 實(shí)施例3:在二甲基甲酰胺中在催化劑Bu4N+HSOf的存在下制各5-氟-1-甲 基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（I)。
[0032] 首先將 19. 4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（II-I) 加入120ml二甲基甲酰胺中。隨后加入6,84g(120mmol)噴霧干燥的氟化鉀和lg(3mol%) Bu4N+HS04_，加熱至150°C并隨后在此溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物的GC顯示100%的轉(zhuǎn) 化。隨后將該混合物用甲苯稀釋，過濾并在0. 5mbar的真空和70°C下除去溶劑得到18, 3g 的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛，其純度為92w. w. %。
[0033] 實(shí)施例4:類似于實(shí)施例3進(jìn)行此反應(yīng)，但無催化劑Bu4N +HS04'在這些條件下，反 應(yīng)混合物的GC顯示在3小時(shí)后52 %的轉(zhuǎn)化，在6小時(shí)后73 %的轉(zhuǎn)化，在9小時(shí)后83 %的轉(zhuǎn) 化以及在15h后93%的轉(zhuǎn)化。
[0034] 實(shí)施例5:在二甲基甲酰胺中在催化劑Bu4N +HSOf的存在下制各5-氟-1-甲 基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（I)。
[0035] 首先將 19. 4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（II-I) 加入120ml二甲基甲酰胺中。隨后加入6,27g(110mmol)噴霧干燥的氟化鉀和lg(3mol%) 8114礦批04_，加熱至150°〇并隨后在此溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物的6(：顯示99%的轉(zhuǎn) 化。隨后將該混合物用甲苯稀釋，過濾并在Imbar的真空和70°C下除去溶劑得到18, Ig的 5_氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛，其純度為89w. w. %。
[0036] 實(shí)施例6:類似于實(shí)施例5進(jìn)行此反應(yīng)，但無催化劑Bu4N +HS04'在這些條件下，反 應(yīng)混合物的GC顯示在3小時(shí)后35%的轉(zhuǎn)化，在6小時(shí)后50%的轉(zhuǎn)化以及在15h后65%的 轉(zhuǎn)化。
[0037] 實(shí)施例7:在二甲基甲酰胺中在催化劑Bu4N +Br_的存在下制備5-氟-1-甲 基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（I)。
[0038] 首先將19. 4g (IOOmmol) 5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（II-I)加 入120ml二甲基甲酰胺中。隨后加入6, 27g (IlOmmol)噴霧干燥的氟化鉀和0, 96g(3mol % ) Bu4N+Br_，加熱至150°C并隨后在此溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物的GC顯示98%的轉(zhuǎn) 化。隨后將該混合物用甲苯稀釋，過濾并在〇.5mbar的真空和70°C下除去溶劑得到17, Sg 5_氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛，其純度為89w. w. %。
[0039] 實(shí)施例8:在二甲基乙酰胺中制各5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲 醛⑴
[0040] 首先將 19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-IH-吡唑-4-甲醛（II-I) 加入120ml二甲基乙酰胺中。隨后加入8,55g(150mm 〇l)噴霧干燥的氟化鉀，加熱至150°C 并隨后在此溫度下攪拌3小時(shí)。GC顯示僅55%的轉(zhuǎn)化。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于在作為溶劑的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在選自四丁基氯化銨、四 丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使式（II)的5-氯_3_(二氟甲 基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與式（III)的氟化鉀反應(yīng)K+F-(III)。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基硫酸氫銨。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)溫度為130°C至160°C。4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)時(shí)間為2至4小時(shí)。5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)每摩爾式（II)的5-氯-1-甲基-3-二氟 甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至1. 5mol的氟化鉀。6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)每摩爾式（II)的5-氯-1-甲基-3-二氟 甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至5mol%的催化劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其為殺菌劑生產(chǎn)中的一種有用的中間體。
【IPC分類】C07D231/16
【公開號(hào)】CN104918916
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480005100
【發(fā)明人】N·呂, S·帕森諾克
【申請(qǐng)人】拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司
【公開日】2015年9月16日
【申請(qǐng)日】2014年1月16日
【公告號(hào)】EP2945933A1, US20150353502, WO2014111449A1