Cgrp-活性化合物的片劑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含式I化合物或其鹽(API)在水溶性聚合物基質(zhì)中的擠出物或固體溶液的組合物，其中“Ra”獨立地是?H或?F，所述組合物進一步包含崩解系統(tǒng)，其允許由其制備的片劑在待釋放API的環(huán)境中快速崩解。
【專利說明】CGRP-活性化合物的片劑制劑
[0001 ] 發(fā)明背景
[0002] CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個氨基酸的肽，其通過降鈣素信使 RNA的組織特異性交替加工產(chǎn)生并且廣泛地分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。降鈣素基因相 關(guān)肽(CGRP)是一種據(jù)信在偏頭痛病理生理學中發(fā)揮關(guān)鍵作用的有效的血管舒張神經(jīng)遞質(zhì)。 CGRP靶標的初期人臨床驗證由Boehringer Ingelheim在2003年提供，報道稱包含 olcegepant的IV制劑在偏頭痛的急性治療中是有效的，并且其機理被使用在口服制劑中的 telcagepant (-種CGRP詰抗劑）的研究所證實了。
[0003] 新開發(fā)的CGRP拮抗劑化合物被描述在公開的國際申請中，公開號為W0 2012/ 064910,其基于式I的結(jié)構(gòu)：
[0005] 其中"Ra"是各種取代基(例如，其中"Ra"是氫：（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧 代_5_苯基_1_(2，2，2_二氣乙基）哌啶_3_基)_2 '-氧代_1 '，2 '，5，7_四氛螺[環(huán)戊并[b]P比 啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺，并且，例如，當三個"Ra"被選擇為氟時：（5)4- ((3S,5S，6R)-6_甲基_2_氧代_1_(2，2，2_二氣乙基)_5_(2，3，6_二氣苯基)哌啶_3_基)_2 氧代-Γ，2'，5,7_四氫螺[環(huán)戊并[b]吡啶_6,3'_吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺）。這些化 合物顯示出作為耐受良好的、有效的CGRP-拮抗劑的前景，具有副作用和代謝并發(fā)癥的低潛 力。然而，這些化合物具有低溶解度，并且通常不形成適合于制備穩(wěn)定的藥物制劑的鹽。
[0006] 對于初期的體內(nèi)研究，施用配制為液體制劑(例如，作為共溶劑或基于脂質(zhì)的溶液 (采用共溶劑諸如PEG400以及所需的其它組分））的難溶的"II類〃化合物以促進溶解和提高 口服吸收是常見的。盡管可用于臨床研究，但通常提供用于口服遞送藥物（用于治療急性或 慢性病癥或用于預防性治療慢性病癥)的液體制劑不是在商業(yè)上有吸引力的。合乎需要地， 這樣的藥物應當是用于口服施用的固體形式，例如，含有API的壓縮片劑或膠囊。然而，通 常，在沒有一些溶解度增強劑或滲透促進劑或兩者存在于吸收位點的情況下，具有差的水 溶解度的藥物難以在胃腸系統(tǒng)中遞送。
[0007] 固體分散體，并且特別是固體溶液，已經(jīng)被用于促進水難溶性活性藥物成分(API) 的口服吸收，參見，例如，F(xiàn)ord，Pharm Acta Helv，1986，61:69-88。固體分散體和固體溶液 是其中API分散于或溶解于固體基質(zhì)，通常是聚合物基質(zhì)中的組合物。固體溶液和固體分散 體(其中活性藥物成分在賦形劑基質(zhì)中形成均質(zhì)的或接近均質(zhì)的玻璃)在水難溶性化合物 的口服遞送中是特別感興趣的。據(jù)信這些物質(zhì)通過改善：（i)API的潤濕性質(zhì)；（ii)導致就更 低能量(例如結(jié)晶的）相API而言在API的吸收暫時過飽和的點；或（iii)兩種作用改善口服 施用API的吸收。通常，據(jù)信固體溶液通過增強溶出速率和/或藥物從基質(zhì)溶解的程度使藥 物能夠吸收。
[0008] 已經(jīng)被配制為固體溶液的II類藥物的一個實例是如公開于2009年10月22日的國 際專利申請公開號W02009/129300所述的泊沙康唑。泊沙康唑的這類組合物是通過形成泊 沙康唑在羥丙基甲基纖維素乙酸酯-琥珀酸酯-衍生的聚合物(HPMC-AS)中的擠出物而制備 的，隨后將固體分散體與微晶纖維素、額外的HPMC-AS、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合。將該 混合物壓片以提供具有合乎需要的PK和生物利用度的可口服生物利用的泊沙康唑制劑。
[0009] 聚合物用于提供聚合物和API的固體溶液的另一個例子由Goertz等人報道于U.S 專利號4,801，460，其描述了包含難溶性藥物（由茶堿例示)和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯共聚物(PVP共聚物)的固體分散體。該'460專利在測試中報道了最高達8小時的藥 物釋放時間，但沒有討論采用這樣的聚合物基質(zhì)固體溶液的立即釋放藥物。
[0010] 在另一個實例中，在1998年7月9日公開的國際申請公開號W0 98/029137('137公 開）中，Takagi等人描述了包含溶解在基質(zhì)中的API的組合物，所述基質(zhì)包含纖維質(zhì)聚合物， 例如，羥丙基甲基_、羥乙基-和羥丙基-纖維素和具有溶出吸熱的鹽，例如，碳酸氫鈉，其被 認為改善崩解的速率。所述'137公開鑒別了其中所教導的組合物，所述組合物類似于這樣 的混合物:其在有固體的、水溶性酸的存在下采用碳酸鹽或碳酸氫鹽，所述酸通過在暴露于 水性環(huán)境時的泡騰作用而輔助崩解。
[0011] 在另一個實施例中，F(xiàn)ry等人描述了分散于廣泛范圍的聚合物基質(zhì)(包括許多不同 的纖維質(zhì)聚合物的衍生物(包括摻入纖維質(zhì)基團的接枝共聚物）、聚乙烯醇聚合物和聚乙烯 吡咯烷酮聚合物）中的HER-2抑制劑的制劑。參見2013年4月18日公開的國際申請公開號 W02013/056108。這樣的組合物被認為降低患者間PK變化性。
[0012] 盡管它們的被越來越多地施用，設(shè)計固體溶液制劑以有效地促進口服藥物吸收仍 然在很大程度上是一件反復試驗的過程。用于促進口服吸收的作為固體分散體的親脂性化 合物的成功制劑可以受益于API和聚合物之間的強相互作用。這已經(jīng)導致對具有兩親性性 質(zhì)的部分水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的興趣，尤其是當用 于制備固體分散體的方法是噴霧干燥時。參見Friesen等人，Mol .Pharm.，2008,5:1003- 1019。盡管這一途徑已經(jīng)成功用于許多藥物候選物，但是已經(jīng)提示具有高熔點（或熔點與玻 璃轉(zhuǎn)化溫度的高比例）的化合物和/或特別親脂性的化合物(例如，具有高log P值的那些） 對于成功地配制固體溶液而言是特別困難的。Friesen等人提示具有高熔點性質(zhì)的化合物 的成功制劑將很可能會受限于API在固體分散體中的相對稀的濃度。
[0013] 從前述內(nèi)容中可以理解的是，盡管提供經(jīng)由GI道施用的口服劑量固體形式的式I 化合物是有利的，但是有必要的是，所提供的治療性質(zhì)要求所述藥物使式I化合物立即能夠 被給藥患者所利用。當今，基于II類API在聚合物基質(zhì)中的固體分散體或溶液的立即釋放制 劑鮮有報道。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 在一個方面，本發(fā)明提供了片劑，其包含：
[0016] (a)擠出物，其包含：
[0017] (i)7K溶性聚合物基質(zhì)；
[0018] (ii)分散劑;和
[0019] (iii)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽：
[0021] 并且其中分散劑和式I化合物分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)；和
[0022] (b)崩解系統(tǒng)，
[0023]其中所述片劑具有約12kP至約18kP的硬度，并且其中所述片劑在符合USP 31- NF26第701章的使用在37 °C的HC1水溶液(pH 1.8)的標準片劑崩解試驗中在小于約5分鐘內(nèi) 實現(xiàn)完全崩解。
[0024]在一些實施方案中，優(yōu)選所述擠出物的水溶性聚合物基質(zhì)為聚乙烯吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)基質(zhì)。
[0025] 在一些實施方案中，優(yōu)選崩解系統(tǒng)包含粉末狀的氯化鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，且 更優(yōu)選以1:1 wt.的比例。
[0026] 在一些實施方案中，優(yōu)選片劑具有約12kP至約16kP的硬度。在一些實施方案中，優(yōu) 選片劑具有約1.75MPa的拉伸強度。
[0027] 在一些實施方案中，優(yōu)選當進行符合USP 30NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的裝置#2中在37°C900ml模擬胃液(pH 1.8)中的溶出試驗時，本發(fā)明的片劑釋放至少約 90wt %的其中所包含的式I化合物。
[0028] 在一些實施方案中，優(yōu)選片劑包含崩解系統(tǒng)，其包含：
[0029] (a)粉末狀的氯化鈉，其中所述氯化鈉的特征在于：（i)小于約210微米的d5Q值； (i i)小于約50微米的dio值;和（i i i)小于約470微米的(?值;和
[0030] (b)交聯(lián)羧甲纖維素鈉，
[0031] 其中所述粉末狀的氯化鈉和所述交聯(lián)羧甲纖維素鈉以1:1重量比存在，并且其中 選擇存在于片劑中的擠出物的量以提供約9wt. %至約10wt. %的其中所分散的式I化合物。 [0032]在一些實施方案中，優(yōu)選崩解系統(tǒng)占片劑的約20wt. %。在一些實施方案中，片劑 包含約50wt.%的擠出物。
[0033] 在一些實施方案中，本發(fā)明的片劑制劑包含（i)擠出物；（ii)崩解系統(tǒng)；（ii i)一種 或多種稀釋劑，在一些實施方案中，優(yōu)選選擇甘露醇和微晶纖維素作為稀釋劑；（iv)助流 劑，在一些實施方案中，優(yōu)選使用膠體二氧化硅作為助流劑;和(v)，和一種或多種潤滑劑， 在一些實施方案中，優(yōu)選使用硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑。
[0034] 在一些實施方案中，優(yōu)選式I化合物為式la的化合物或其鹽：
[0036] 其中，每個"Rb"是_H或每個"Rb"是_F。
[0037] 在一些實施方案中，優(yōu)選所述擠出物的水溶性聚合物基質(zhì)是水溶性聚乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物，優(yōu)選由6:4比例的乙烯吡咯烷酮：乙酸乙烯酯單體的自由基聚合制 備的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
[0038] 在一些實施方案中，在式I化合物是式la的化合物的情況下，優(yōu)選，式la的化合物 約20wt%的擠出物至約22wt. %的擠出物存在于擠出物中。
[0039]在一些實施方案中，優(yōu)選擠出物包含-生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)作為分散 劑，其以占最終的擠出物的至少約5wt. %的量存在。
[0040] 在一些實施方案中，優(yōu)選擠出物包含可溶性的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚 物，其以占擠出物的約50wt. %至擠出物的約80wt. %，優(yōu)選擠出物的約70wt. %至擠出物的 約75wt.%的量存在。
[0041] 在一個方面，本發(fā)明提供了適合于提供壓縮片劑的制劑，所述制劑包含：
[0042] a)擠出物組合物，其包含水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚 物)基質(zhì)和分散于其中的：
[0043] (i)式la的活性化合物，或其藥學上可接受的鹽：
[0045]其中所有?是-!!或所有?是-?;和 [0046] (ii)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，
[0047] 其中所述式la的化合物占所述擠出物的約5wt%至約23wt. %且TPGS占所述擠出 物的至少約5wt. % ;和
[0048] b)崩解系統(tǒng)，其包含：（i)交聯(lián)羧甲纖維素鈉;和(ii)粉末狀的氯化鈉，
[0049]其中所述崩解系統(tǒng)占所述制劑的約20wt. %，并且其中所述制劑的特征進一步在 于提供具有約12kP至約18kP，優(yōu)選約12kP至約16kP的硬度的片劑，其中當進行符合USP 30 NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的槳攪拌裝置中在37°C900ml模擬胃液(pH 1.8) 中的溶出試驗時，所述片劑在小于約20分鐘內(nèi)釋放至少約90 %的其中所包含的式la的化合 物。
[0050]在一些實施方案中，除了擠出物和崩解系統(tǒng)之外，本發(fā)明的片劑制劑包含：（i)甘 露醇，優(yōu)選占制劑的約20wt. % (i i)微晶纖維素，優(yōu)選最多占制劑的約20wt. % (i i i)膠體 二氧化娃，優(yōu)選占制劑的約Ο . 2 5 w t. ;和（i v )硬脂酰富馬酸鈉，優(yōu)選占制劑的約 0.75wt. %。在一些實施方案中，優(yōu)選片劑制劑包含約50wt. %的所述擠出物。
[0051] 附圖的簡要說明
[0052] 圖1:說明本發(fā)明的分散體的一般制備的單元操作的流程圖 [0053]圖2:說明本發(fā)明的分散體的替代性一般制備的單元操作的流程圖 [0054]圖3:說明配制本發(fā)明的片劑中的單元操作的流程圖
[0055] 發(fā)明詳述
[0056] 本文中可使用的下面的術(shù)語根據(jù)下述定義來使用。
[0057] 除非明確地有相反指示，否則本文中引用的所有范圍都是包含性質(zhì)的；即，所述范 圍包括所述范圍的上限和下限的值以及在中間的所有值。例如，本文描述的溫度范圍、百分 比、當量范圍等包括所述范圍的上限和下限以及在其中間的連續(xù)區(qū)間的任何值。
[0058] 如本文所使用的術(shù)語"制劑"是指包括活性藥物成份(API)的物質(zhì)的混合物、聚集 體、溶液或其它組合，所述制劑適合于特定的施用途徑，例如，適合于壓縮成被設(shè)計用于在 患者的疾病狀態(tài)或病癥的治療、管理、預防等中口服施用的片劑的制劑。
[0059] 如本文所使用的術(shù)語"對象"是指作為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳 動物，最優(yōu)選人。當將患有待治療的病癥的人對象包括在所述活動中時，他們也可以在本文 中稱作"患者"。
[0060] 如上所述，本發(fā)明涉及一種擠出的組合物(擠出物），其包含可溶性聚合物基質(zhì)和 分散或溶解于其中的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽：
[0061 ]
其中"Ra"獨立地是-H或-F，和分散劑，例 如，維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，該擠出物被包括在包含崩解系統(tǒng)的藥物制劑中，該 制劑適合于提供最高達18kP，在一些實施方案中，優(yōu)選16kP的硬度的片劑，所述片劑在標準 崩解試驗中在約5分鐘內(nèi)崩解。
[0062] 適用于本發(fā)明的組合物的式I化合物可以根據(jù)W0 2012/064910中所述的合成來制 備。在一些實施方案中，優(yōu)選從乙醇/水溶劑結(jié)晶根據(jù)前述制備的粗制的式I化合物，由此提 供該化合物的結(jié)晶的三水合物形式，并將結(jié)晶的物質(zhì)碾磨成提供可以供料至在分散體的制 備中使用的擠出機設(shè)備的自由流動的粉末的粒度。將理解，當注明時，將針對在本文所述的 制劑和片劑中的式I化合物所述的重量和重量百分比關(guān)系調(diào)節(jié)成反映該化合物的100%無 活性基質(zhì)（沒有當使用具有小于100%活性的物質(zhì)制備制劑時將需要考慮進去的結(jié)晶溶劑 或惰性物質(zhì)）的當量的重量。
[0063]對于圖1和2,通常擠出物是通過熱熔擠出（HME)式la的化合物和各種賦形劑(其可 以或可以不接受額外的操作以使其適合于HME加工)而制備的。
[0064]發(fā)明人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與如上所述的通常分散于多種不同的聚合物中的II 類藥物化合物的常規(guī)經(jīng)驗相反，當試圖使用HME技術(shù)將其包含進包含某些商購可得的纖維 質(zhì)聚合物的基質(zhì)中時，式I化合物傾向于熱降解。例如，使用HPMCAS作為聚合物基質(zhì)導致在 所生產(chǎn)的分散體中過量的降解產(chǎn)物的形成。在某些實驗中，通過HME使用纖維質(zhì)聚合物作為 分散體基質(zhì)來制備式I化合物的分散體導致最高達當使單獨的API經(jīng)受相同的熱過程時生 成的API降解產(chǎn)物的量的25倍。
[0065]令人驚訝地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種類型的商購可得的聚合物材料，從該聚合物 材料可以制備式I化合物的分散體而不會加重該化合物的熱降解，該聚合物材料是商購可 得的水溶性聚合物，例如，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA聚合物）。令人驚 訝地發(fā)現(xiàn)，與使單獨的式I化合物原料經(jīng)歷相同的熱過程相比，通過HME技術(shù)使用水溶性聚 合物(例如PVP-VA聚合物)和式I化合物制備的分散體不會導致更大的熱降解。因此，將游離 堿化合物"Fla-H"（式la的化合物，其中所有"Rb"是-H)或游離堿化合物"Fla-F"（式la的化 合物，其中所有"Rb"是-F)和兩種潛在基質(zhì)聚合物中的一種的緊密混合物經(jīng)受2分鐘的在 TGA設(shè)備上加熱至170°C的階段，然后冷卻至室溫，并借助分光鏡的來評估已知的熱降解產(chǎn) 物的形成。這些數(shù)據(jù)綜述于I中。
[0066] 表1
[0067]
[0068] 如表1中所述，這些數(shù)據(jù)表明某些商購可得的纖維質(zhì)聚合物會加重Fla-H化合物和 Fla-F化合物的熱降解。此外，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常HME加工溫度可以到達180°C，這會導致 式I化合物向降解產(chǎn)物的甚至更大比例的損失。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)使用熱熔擠出（HME)加 工技術(shù)將式I化合物分散于聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚物）的可溶 性共聚物中經(jīng)歷與在采用導致擠出物產(chǎn)物中檢測到的降解產(chǎn)物減少的纖維質(zhì)聚合物時所 使用的相同的熱過程。通常，在這樣的擠出物中觀察到的降解產(chǎn)物的百分比增加不大于在 將相同的式I化合物的樣品經(jīng)歷在HME方法中經(jīng)歷的相同的熱過程時觀察到的降解產(chǎn)物的 百分比。
[0069]根據(jù)前述內(nèi)容，用于本發(fā)明組合物的合適的水溶性聚合物是由6:4比例的乙烯吡 咯烷酮：乙酸乙烯酯單體的自由基聚合制備的任何可溶性的PVP-VA共聚物。這一類型的商 購可得的共聚物的例子是在商品名Kollidoni) 64下銷售的聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯 共聚物，及其等價物。
[0070] 除了基質(zhì)聚合物和至少一種式I化合物以外，本發(fā)明的擠出物將包括一些量的作 為分散劑起作用的賦形劑。如本文所述的該術(shù)語分散劑可以降低將式I化合物驅(qū)動至在基 質(zhì)聚合物中的溶液所需的熱能，并促進在式I化合物分散于基質(zhì)中時具有甚至更低的降解 損失的分散體的形成。對于本發(fā)明的擠出物，在一些實施方案中，優(yōu)選采用其聚乙二醇琥珀 酸酯(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，或本文中的TPGS)形式的維生素 E。適合用于本發(fā)明的 擠出物的商購可得的TPGS的一個例子是提供具有聚乙二醇1000的酯化的d-α-生育酚琥珀 酸酯的任何種類，例如，但不限于來自Eastman Chemical Company的維生素 E d-TPGS NF〇 在一些實施方案中，優(yōu)選TPGS用作分散劑，并以占擠出的組合物至少約5wt.%的量存在于 最終的擠出物中。
[0071] 將理解，也可以使用其它分散劑，例如，聚乙氧基化的蓖麻油(例如，cremophor)。
[0072] 本發(fā)明的組合物中采用的式I化合物、基質(zhì)聚合物和分散劑的相對量（以擠出的組 合物(擠出物）的wt. %表達)可以發(fā)生變化，并且仍在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，基質(zhì)聚合物以 補足組合物的其余部分(在減去API和分散劑的wt. %之后）的量存在。通常，基質(zhì)聚合物的 量為最終的擠出物的約70wt. %至75wt. %。在本發(fā)明的組合物的一些實施方案中，優(yōu)選包 括如下量的式I化合物:相比于式I的100%純游離堿化合物而言就其相對活性進行校正之 后，其等于不超過在最終的擠出物組合物中所含有的100%游離堿化合物的25wt. %。在一 些實施方案中，優(yōu)選存在于最終的擠出物中的式I化合物的量在活性上等同于在最終的擠 出物中的100%純游離堿化合物的約5wt. %至約22wt. %，更優(yōu)選在活性上等同于在最終的 擠出物中的100%游離堿化合物的至少約20wt. %的量。
[0073]本發(fā)明的組合物可以通過適合于導致所選擇的API (例如，式la的化合物)在整個 聚合物基質(zhì)中形成分散體，使得所述藥物通常為在聚合物中的無定形均勻分散體或溶解在 聚合物中的方法制備。通常，這需要將期望的組合物的組分加熱和混合在一起并回收固體 形式的分散體或溶液的方法。盡管將理解，可以采用提供分散體的任何手段而不偏離本發(fā) 明，在一些實施方案中，優(yōu)選經(jīng)由熱熔擠出(HME)制備本發(fā)明的組合物。熱熔擠出(HME)是這 樣的技術(shù):其中采用擠出機，例如，27mm Leistritz雙螺桿擠出機來混合和加熱聚合物、藥 物和分散劑，同時將最終的組合物分散體或溶液成型成"面條狀"或其它常見的處理形狀， 其可以用于片劑制劑(擠出物)制備中的進一步加工。
[0074]在實施這樣的操作中，在將它們引入擠出機之前，可以例如通過混合干燥粉末或 濕磨或濕混將一些或所有組分預混合，在摻合、混合或制粒過程中在一起的組分確保緊密 混合的組分導致在將混合物進料至擠出機中時組分的均質(zhì)混合物。可替換地，可以使用獨 立的進料流將組分進料至擠出機中（參見Polymer Extrusion第4版，Chris Rauwendaal 2001，Hanser Gardner Publications，Inc ·，Cincinnati，OH或Schenck等人，（2010)， Achieving a Hot Melt Extrusion Design Space for the Production of Solid Solutions，Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry：R&D to Manufacturing(D. J.am Ende編），John Wiley&Sons，Inc.，Hoboken，NJ，USA)。盡管對于本 發(fā)明的一些組合物而言，優(yōu)選采用HME方法來制備它們，但是將理解本發(fā)明的組合物可以通 過可用于在其中可以加熱、混合和回收式I化合物、基質(zhì)聚合物和分散劑的混合物的任何方 便的裝置中制備熔化物的任何手段來制備。
[0075] 通常，當擠出物質(zhì)時，物質(zhì)通過擠出機的運輸作用導致對物質(zhì)賦予能量，其在運輸 的物質(zhì)中轉(zhuǎn)化為熱。當從在物質(zhì)運輸中消耗的擠出機功率轉(zhuǎn)移的熱本身不足以實現(xiàn)生產(chǎn)式 I化合物在聚合物基質(zhì)中的期望的分散體或溶液所需的溫度時，通常給擠出機的桶提供給 物質(zhì)賦予額外的熱的手段。以類似的方式，擠出機桶的不同部分可以根據(jù)需要被加熱或冷 卻，以在擠出機桶的部分內(nèi)維持特定溫度或甚至在擠出機桶的不同部分提取熱以冷卻流經(jīng) 的物質(zhì)。通常，設(shè)定擠出機的擠出機溫度、功率和運輸速度以提供最小的溫度漂移和所需的 停留時間，以確保制備出均質(zhì)的分散體或溶液，由此最小化在加工過程中經(jīng)歷降解的API的 量。
[0076] 通常，從擠出機排出的擠出物是處于塑化狀態(tài)，并且由于壓力釋放和冷卻的原因， 一旦從桶排出后立即固化。在該過渡階段，通常擠出物具有板形，例如面條狀、條狀、圓柱形 等，并且被"切割"成方便長度的塊。一旦獲得擠出物塊，可以例如通過碾磨、磨碎或篩分將 它們進一步機械加工以提供用于結(jié)合進劑型中的方便形式。如該術(shù)語在本文中所用的那 樣，從擠出機中排出的物質(zhì)，以及隨后通過機械方法，例如碾磨、磨碎、摻合篩分或制粒將物 質(zhì)做成的任何形式，被稱作"擠出物"。示例性的擠出機包括Le i s tr i tz提供的那些，例如 27mm Leistritz雙螺桿擠出機，以及Therm〇-Fisher提供的那些，例如，16mm雙螺桿Thermo- Fisher擠出機。該設(shè)備通常配備有允許將其用于"熱熔擠出"操作的加熱擠出機桶的部件。 [0077] 一旦將擠出物成型成用于進一步加工的方便形式時，可以將其結(jié)合進用于提供適 合于口服施用的劑型的制劑中，例如，適合于壓縮成片劑或填充進膠囊中的制劑。為了實現(xiàn) 在偏頭痛治療的提供中有效地施用式I化合物所需的溶出和崩解目標，制備這樣的制劑:其 包含最終的擠出物(優(yōu)選經(jīng)碾磨以提供與制劑的其它組分容易摻合的粉末狀的形式）、崩解 系統(tǒng)和可用于制備適合于壓片的制劑的其它賦形劑，例如稀釋劑和潤滑劑。為了用于本發(fā) 明的制劑，崩解系統(tǒng)包含方便的崩解劑，例如，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聚維酮和粉末狀的氯 化鈉，其中"粉末狀的氯化鈉"具有本文中所提供的含義。
[0078] 為了用于本發(fā)明的崩解系統(tǒng)，短語"粉末狀的氯化鈉"是指這樣的氯化鈉:其已經(jīng) 被加工以形成具有產(chǎn)生以下值得顆粒分布：（i)小于約210微米，例如，約195微米的d5Q;(ii) 小于約50微米，例如，43微米至44微米的dio; (iii)小于約470微米，例如，約460微米的d9〇， 并且其中該物質(zhì)顯示出小于約240微米，例如，約230微米的體積平均直徑。一種商購可得的 這樣類型的氯化鈉的實例是由Avantor?在產(chǎn)品名稱"氯化鈉，粉末，USPGenAR?產(chǎn)品號 7540"下提供的。
[0079] 表1I中所顯示的數(shù)據(jù)說明了在本發(fā)明的制劑中的崩解系統(tǒng)中采用粉末狀的氯化 鈉的需要。相應地，對包含本發(fā)明的擠出物（所述擠出物包含PVP-VA基質(zhì)，式I a的化合物 (Fla-H)和TPGS)、包含微晶纖維素的稀釋劑和由交聯(lián)羧甲基纖維素納和在表1I的左手欄所 示的鹽構(gòu)成的崩解系統(tǒng)的試驗片劑進行如下崩解試驗:其符合USP 31-NF26第701章，在標 準的崩解試驗裝置(Pharamatron DT50)中，使用在37°C的HC1水溶液(pH 1.8)作為崩解介 質(zhì)。如表1I中所反映的那樣，令人驚訝地，僅有在崩解系統(tǒng)中采用粉末狀的氯化鈉的片劑能 夠滿足小于5分鐘的崩解目標(控制片劑壓縮力，以提供所有制劑的一致的硬度和厚度的片 劑)。
[0080]表1I
[0082] 此外，當使用單獨的粉末狀的氯化鈉(無交聯(lián)羧甲纖維素鈉）制備當量片劑時，發(fā) 現(xiàn)片劑崩解時間也超過5分鐘。因此，在一些實施方案中，優(yōu)選崩解系統(tǒng)包含常規(guī)的崩解劑 以及粉末狀的氯化鈉，并且更優(yōu)選以1:1重量比的粉末狀的氯化鈉:崩解劑。不受理論所限 制，據(jù)信當本發(fā)明的片劑暴露于意圖的溶出環(huán)境(人GI道)時，粉末狀的氯化鈉顯示出與聚 合物基質(zhì)的膠凝速率相比而言快的溶出動力學。仍不受理論所限制，通過其微粒分布，據(jù)信 粉末狀的氯化鈉具有合乎需要的溶出動力學和足夠快速地（比聚合物基質(zhì)的膠凝速率更 快)形成具有足夠離子強度的局部屏障層以抑制基質(zhì)聚合物中的凝膠形成的能力的組合， 并由此促進式I化合物從壓片制劑中的釋放，而所述釋放以其它方式將會受到基質(zhì)聚合物 中的凝膠形成的抑制。應理解，在本發(fā)明的制劑中也可以采用其它鹽而不偏離本文中定義 的本發(fā)明的范圍，如果所述鹽以顯示出快速的溶出動力學和快速地形成具有足夠離子強度 的局部屏障層以抑制膠凝的能力的相同組合的形式提供的話。
[0083] 在本發(fā)明的制劑中，適合用于本發(fā)明的崩解系統(tǒng)中的崩解劑是，例如，交聯(lián)羧甲纖 維素鈉(交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉聚合物），例如，可獲得自FMC的AC-Di-Sol?系列的聚合 物。將理解，其它崩解劑也可以用于提供有效的崩解系統(tǒng)，例如，交聚維酮，如果它們根據(jù)本 文描述的崩解系統(tǒng)的其它方面使用并且不偏離本發(fā)明的范圍的話。
[0084] 式I化合物涉及偏頭疼的治療，并且由此，快速釋放制劑在提供對施用了這樣的片 劑的人患者的治療益處中被認為是重要的。
[0085] 已知的是，對于從其釋放活性藥物化合物而言重要的片劑和膠囊劑型的兩種性質(zhì) 可以使用標準試驗以測量所述劑型的崩解時間和/或溶出時間來證實。崩解試驗測量在標 準操作條件下劑型肉眼可見地崩解和從在標準裝置中所含的標準欄洗出所需要的時間的 量。在USP 31-NF26,第701章（從第266頁開始）中針對片劑和膠囊描述了標準崩解試驗。其 相當內(nèi)容描述描述于例如歐洲藥典和日本藥典，其標準試驗在大多數(shù)國家的管理機構(gòu)被一 般地接受。如該術(shù)語在本文中針對本發(fā)明的制劑和片劑所述，"崩解時間"表示:如根據(jù)符合 該標準的試驗(在37°C使用HC1水溶液(pH 1.8)作為崩解液體)確定的。
[0086] 意圖用于口服施用的劑型也可以在溶出試驗中測量，其中溶解在標準裝置中的標 準介質(zhì)中的治療性化合物的量的時間-速率釋放在將劑型引入試驗介質(zhì)中以后再測量。片 劑和膠囊的標準溶出試驗描述于，例如，USP 36,第711章。等價試驗描述于歐洲藥典和日本 藥典，以及來自US FDA的指南，例如U.S.Department of Health and Human Services， Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research的1997年8 月公開的 "Guidance for Industry,Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms"，第1-13頁和其中的參考文獻。如該術(shù)語在本文中針對本發(fā)明的制劑 和片劑所述的那樣，"崩解時間"表示:如根據(jù)符合該標準的試驗(在以50rpm運行的配有USP 2槳的標準溶出裝置中、在37 °C 900ml模擬胃液(pH 1.8)中）確定的。
[0087] 在一個方面，本發(fā)明提供了適合于制備片劑的制劑，其包含本發(fā)明的擠出物、包含 粉末狀的氯化鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的崩解系統(tǒng)和其它賦形劑，例如，稀釋劑、助流劑和潤 滑劑，其量使得一旦將所述制劑壓縮成具有約12kP至約16kP，并且在一些實施方案中，12kP 至約 18kP的硬度的片劑時，當根據(jù)在U.S.Department of Health and Human Services， Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research的1997年8 月公開的 "Guidance for Industry,Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms"第1-13頁和其中的參考文獻(其中片劑硬度超過的情況下）中概述的 程序在以50rpm運行的配有USP 2槳的標準溶出裝置中、在37°C900ml模擬胃液(pH 1.8)中 進行溶出試驗時在小于約20分鐘內(nèi)能夠提供超過90 %的其中所含有的API的片劑釋放。 [0088]當在本文中使用片劑硬度時，其是指具有500mg目標重量和錠形狀或652.2mg目標 重量成錠形狀的片劑。因此，如該術(shù)語在本文中所用，具有在12kPa至16kPa范圍內(nèi)的硬度的 片劑具有約1.75MPa的相應拉伸強度，且具有在19kPa至22kPa范圍內(nèi)的硬度的片劑具有約 2.75Mpa的拉伸強度。
[0089] 用于制備口服劑型（即，片劑或膠囊）的本發(fā)明的制劑可以進一步包含其它賦形 劑。例如:涉及壓縮片劑的制備的本發(fā)明的典型制劑可以含有稀釋劑(例如，甘露醇商品和/ 或微晶纖維素，例如Avicel?);助流劑（例如，膠體二氧化硅，例如Cab-O-Si〗⑧）；和潤滑 劑(例如，硬脂酰富馬酸鈉商品）。將理解，在配制本發(fā)明的組合物中，其它稀釋劑、助流劑和 潤滑劑可以被取代以進行類似的配制。
[0090] 下述定義適用于可以用于本發(fā)明的制劑的賦形劑，作為如本文中所用的術(shù)語：
[0091] 稀釋劑是增加劑型的體積的賦形劑，通常是在制劑中的活性藥物成分的效力太高 而不能允許方便的加工或不包括稀釋劑的劑型的施用的情況下或是在制劑本身(不具有稀 釋劑)使得劑型難以形成的情況下(例如，在不具有稀釋劑的制劑的等分部分的體積太小而 不能將所述等分部分形成于片劑中的情況下）；
[0092] 崩解劑是當置于水性環(huán)境(例如，胃腸道）中時膨脹和/或溶解的賦形劑，其輔助片 劑破碎分離和促進片劑中所含有的活性藥物成份的釋放；
[0093] "崩解系統(tǒng)"是常規(guī)崩解劑和快速溶解的鹽的組合，當置于其中包括崩解系統(tǒng)的劑 型放置于其中所述劑型崩解的環(huán)境(例如，模擬胃液、對象的胃腸道或pH 1.8的HC1水溶液） 中的環(huán)境中時其提供了有益的抗膠凝作用；
[0094]助流劑是通過降低顆粒間摩擦而增強顆粒狀的混合物的流動的賦形劑，例如膠體 二氧化硅。
[0095]意圖用于制備口服劑型（片劑和膠囊）的藥物制劑可以進一步含有一種或多種選 自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學上美觀和適口的制劑。
[0096] 適合用于提供包含本發(fā)明的組合物的固體口服劑型的本發(fā)明的制劑的制備可以 包括摻合、輥壓或濕法制粒以增稠和/或降低在隨后的處理(例如，壓縮成片劑）中組分分離 的風險。制粒步驟可以用于最小化原料性質(zhì)變異性(例如，賦形劑粒度)對后續(xù)加工(例如， 片劑壓縮)和最終的產(chǎn)品性能的影響。潤滑通常在輥壓和片劑壓縮之前進行，以降低物質(zhì)粘 附至壓縮表面(例如，壓片工具）的傾向。通常潤滑劑是硬脂酸的衍生物，例如，硬脂酸鎂或 硬脂酰富馬酸鈉。可以用于制備劑型的技術(shù)和方法是已知的，例如，描述于Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Seventh Edition，1999〇
[0097] 通常，從本發(fā)明的藥物制劑制備口服劑型要求將本發(fā)明的藥物制劑(賦形劑、崩解 系統(tǒng)和本發(fā)明的組合物的混合物)壓縮成片劑或填充至膠囊。片劑可以采用多種可能的形 狀(橢圓體、膠囊、兩面凸的圓形燈)來制備。也可將粉末包封進膠囊劑型(例如，使用硬明膠 膠囊）。適合于制備本發(fā)明的固體口服劑型的技術(shù)描述于Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 18 th版，A.R. Gennaro編，1990，第89章和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005,第45章。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選制備具有 16kP或更低硬度的片劑，其中片劑具有如下目標：通過將462.5至537.5mg制劑置于具有 Elizabeth Carbide Die Company?圖紙編號P-14305-B的壓片工具中并在Korsch?壓片機 中壓縮之提供50mg式la的化合物(100 %游離堿)的當量。
[0098] 參照圖3,通常，本發(fā)明的組合物通過干混各種賦形劑與碾磨的分散體(包含分散 于其中的API的可溶性聚合物基質(zhì)），并將摻合物壓縮成片劑來制備。
[0099]下面是在擠出物的制備、制備包含擠出物的片劑制劑和由其制備本發(fā)明的片劑中 采用的通用程序的描述。下述實施例僅用于舉例說明本發(fā)明及其實踐。所述實施例不應被 認為限制本發(fā)明的范圍或精神。
[0100] 實施例1-包含Kollidon ? 64、TPGS和（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧代-5-苯 基_1_(2，2，2_二氣乙基)哌啶_3_基)_2，_氧代_1，，2，，5，7-四氫螺[環(huán)戊并[b]P比啶_6，3，_ 吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺(Fla-H)的擠出物的制備、壓片制劑和由其制備的片劑：
[0101] 參考圖2,如下制備包含水溶性聚合物基質(zhì)和分散于其中的API的擠出物：
[0102] (i)通過干混一定量的結(jié)晶的Fla-H和聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(基質(zhì) 聚合物)形成Fla-H/基質(zhì)聚合物，以提供具有1:3.75的API:基質(zhì)聚合物的重量比的預混合 物；
[0103] (ii)供料一定量的API/基質(zhì)預混合物和一定量的熔化的α-生育酚/丙二醇琥珀酸 酯(TPGS)，將19:1重量比的API預混合物:TPGS提供至擠出機中；和
[0104] (iii)維持擠出機裝置在提供包含API在基質(zhì)（聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚 物/TPGS)中的固體溶液的擠出物(包含約20wt %的活性API)的桶溫度、進料速率和螺桿速 度。
[0105] 相應地，將1.318Kg的Fla-H(式la化合物，其中所有"Rb"是-H)三水合物與4.382Kg 的基質(zhì)聚合物摻合。將TPGS(0.300Kg)熔化并添加到在高剪切制粒機中的Fla-H和VA-64的 摻合物中。使用具有6L碗形槽、lOOOrpm的葉輪速度、（600)rpm斬波器速度的Diosna高剪切 制粒機，在8個單獨的摻合流水線上制備摻合的API、VA-64和TPGS。在每條流水線上，將混料 器運行1分鐘以混合Fla-H和基質(zhì)聚合物，然后歷經(jīng)5分鐘時間經(jīng)由吸量管添加熔化的TPGS (維持葉輪和斬波器速度）。在添加 TPGS之后，將摻合物混合額外的1分鐘(維持葉輪和斬波 器速度）。
[0106] 將慘合物物質(zhì)供料至Thermo-Fischer 16mm擠出，同時維持約146°C至約160°C的 產(chǎn)品溫度、約14bar至約16bar的模具壓力、30-52g/min.的粉末進料速率，以提供6. OKg的本 發(fā)明的擠出物。在配有篩子尺寸〇(〇.027"）的Fitzmill中并使用以下操作條件碾磨該物質(zhì)： 2000-4500prm的葉輪速度和沖擊t:前傾葉片方向。當通過用于制備用于壓縮成片劑的摻合 物(壓片摻合物)的QICPIC測量時，通過將其通過600微米篩調(diào)節(jié)碾磨的擠出物物質(zhì)的尺寸， 提供具有約195微米的VMD的粉末(擠出物中間體）。
[0107] 使用 3 · 6kg 包含 200mg/g 100 % 游離堿 Fla-H 當量、1 · 160kg 甘露醇 SD10、0 · 600kg 氯 化鈉粉末、〇. 600kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.01500kg膠體二氧化硅、0.09000kg硬脂酰富馬 酸鈉和0.5798kg Avicel PH102的擠出物中間體制備壓片摻合物（6kg)?；炝掀魉俣葹?25rpm且混料器時間為5分鐘。
[0108] 將壓片摻合物細分至1.250kg子部分中，并如下制備相應于12-16kP、19-22kP和 24-28kP的硬度范圍的片劑:將來自壓片摻合物的每個部分的等分試樣在配有具有平面圖 畫P14305-B(其為一種尺寸為14.68mm X 8.33mm的平面橢圓形工具）的上部和下部工具的 Korsch X1100上壓縮。
[0109] 將具有在12kP至16kP范圍內(nèi)的硬度的片劑根據(jù)符合USP 30NF25第711章的試驗 (以50rpm運行的配有USP 2槳的槳式攪拌器裝置，在37°C900ml模擬胃液(pH 1.8)中）進行 試驗，這些片劑滿足片劑中含有的90%FIa-F在小于20分鐘內(nèi)溶解的釋放分布目標。
[0110] 實施例11-包含]<:〇丨丨丨￡1〇11_$)64、丁?65和（5)-1((35,55,61〇-6-甲基-2-氧代-1- (2,2,2_二氣乙基)_5_(2,3,6_二氣苯基)哌啶_3_基)_2，_氧代_1，，2,，5,7-四氫螺[環(huán)戊并 [b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-13]吡啶]-3-甲酰胺）$1&4)的擠出物的制備、壓片制劑和由其 制備的片~齊1J:
[0111] 使用實施例1中所示的一般制備方法，在25.0L Fielder制粒機(葉輪速度設(shè)定為 '快速'，斬波器速度設(shè)定為'高'）中將1.421Kg的Fla-F(式la的化合物，其中所有"Rb"是-F) 與4.320Kg基質(zhì)聚合物摻合。歷經(jīng)5分鐘在制粒機中添加0.300Kg的TPGS，同時維持葉輪和斬 波器速度。將該摻合的物質(zhì)在Thermo-Fisher 16mm擠出機中熱恪擠出，所述擠出機被設(shè)定 為提供158°C的產(chǎn)物溫度、20g/分鐘的粉末進料速率，且模具壓力維持在2-4Bar，得到 4.52Kg擠出物。
[0112] 將由此制備的擠出物(3.3Kg)用篩子尺寸000(0,20"）的Fitzmill碾磨，其中沖擊 刀片設(shè)定在'前進'方向且葉輪速度設(shè)定至目標3000rpm(2000rpm至6000rpm)。將碾磨的擠 出物通過600微米篩過篩，得到3.01Kg過篩的擠出物。使用以24rpm運行的V形-混料器，將一 部分的過篩的物質(zhì)（3.0敁)與硬脂酰富馬酸鈉(0.05625敁）、二氧化硅(0.01875敁）、微晶纖 維素(0.9750Kg)、粉末狀的氯化鈉(0.750Kg)和甘露醇（1.950Kg)摻合。
[0113] 在配有具有平面圖畫？10165_8(平面/平面）橢圓形工具（尺寸為15.881111111 8.81mm)的上部和下部工具的Korsch XI100壓片機上將如上制備的壓片摻合物（1.957Kg) 的兩個等分試樣分別壓縮成相應于12kP-18kP和20kP-26kP的硬度范圍的片劑，片劑目標重 量為652 · 2mg。
[0114] 在符合USP 30 NF25第711章的試驗中，將片劑溶解在槳攪拌溶出裝置(使用37°C 模擬胃液、槳速度為50rpm)中，這些片劑滿足片劑中含有的90%的Fla-F在小于20分鐘內(nèi)溶 解的釋放分布目標，以及當使用符合USP 31-NF26第701章的崩解試驗(在標準崩解試驗裝 置(Pharamatron DT50)中，使用HC1水溶液(pH 1.8)作為崩解介質(zhì)，在7°CHC1水溶液(pH 1.8)中于37°C試驗)進行試驗時在小于5分鐘內(nèi)完全崩解的崩解目標。
[0115]盡管前述說明書教導了本發(fā)明的原理，并為了舉例說明的目的提供了實施例，但 是本發(fā)明的實踐包括在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有常見變化、適應和/或修飾。
【主權(quán)項】
1. 片劑，其包含： (a) 擠出物，其包含： (i) 水溶性聚合物基質(zhì)； (ii) 分散劑;和 (i i i)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中"Ra"獨立地是-H或-F， 并且其中所述分散劑和式I化合物分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)；和 (b) 崩解系統(tǒng)， 其中所述片劑具有約12kP至約18kP的硬度，并且其中所述片劑在符合USP 31-NF26第 701章的使用在37 °C的HC1水溶液(pH 1.8)的標準片劑崩解試驗中在小于約5分鐘內(nèi)實現(xiàn)完 全崩解。2. 片劑，其包含： (a) 擠出物，其包含： (i) 聚合物基質(zhì)，其是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物； (ii) 分散劑;和 (i i i)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中"Ra"獨立地是-H或-F， 并且其中所述分散劑和式I化合物分散在所述聚合物基質(zhì)內(nèi)；和 (b) 崩解系統(tǒng)，其包含粉末狀的氯化鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。3. 權(quán)利要求1的片劑，其中所述擠出物中的聚合物基質(zhì)是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物。4. 權(quán)利要求1的片劑，其中所述崩解系統(tǒng)包含粉末狀的氯化鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。5. 權(quán)利要求2的片劑，其中所述崩解系統(tǒng)包含1:1重量比的粉末狀的氯化鈉和交聯(lián)羧甲 纖維素鈉。6. 權(quán)利要求2的片劑，其中片劑具有約12kP至約18kP的硬度，并且其中當進行符合USP 30NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的槳攪拌裝置中在37°C 900ml模擬胃液(pH 1.8) 中的溶出試驗時，所述片劑在小于約20分鐘內(nèi)釋放至少約90%的其中所包含的式I化 合物。7. 權(quán)利要求2的片劑，其中所述片劑具有1.75MPa的拉伸強度，并且其中當進行符合USP 30NF25第711章、在50rpm運行的配有USP 2槳的槳攪拌裝置中在37°C 900ml模擬胃液(pH 1.8) 中的溶出試驗時，所述片劑在小于約20分鐘內(nèi)釋放至少約90%的其中所包含的式I化 合物。8. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的片劑，其中所述擠出物中的分散劑是d-α-生育酚聚乙 二醇琥珀酸酯(TPGS)。9. 權(quán)利要求1-8中任一項所述的片劑，其中所述式I化合物是式la的化合物，或其鹽：其中，每個"Rb"是-H或每個"R b"是-F。10. 權(quán)利要求1-8中任一項所述的片劑，其進一步包含：（a)甘露醇；（b)膠體二氧化硅； (c)微晶纖維素;和(d)硬脂酰富馬酸鈉。11. 權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的片劑，其中所述API是（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧 代_1 _(2，2，2-二氣乙基)-5-(2，3，6-二氣苯基）哌啶_3_基)_2 氧代-1 '，2'，5,7_四氫螺 [環(huán)戊并[b ]吡啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。12. 權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的片劑，其中所述API是（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧 代_5_苯基_1_(2，2，2_二氣乙基）哌啶_3_基)_2 '-氧代_1 '，2 '，5，7_四氛螺[環(huán)戊并[b]P比 啶-6，3 吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。13. 權(quán)利要求1 -12中任一項所述的片劑，其中所述擠出物占所述片劑的約50wt. %且所 述擠出物包含約5wt. %至約23wt. %的式I化合物。14. 權(quán)利要求1-12中任一項所述的片劑，其中所述粉末狀的氯化鈉具有：（i)小于約210 微米的d5〇值；（ii)小于約50微米的dio值;和（iii)小于約470微米的dgo值。15. 權(quán)利要求1-11中任一項所述的片劑，其中所述擠出物的水溶性聚合物基質(zhì)是具有 約6:4的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯單體單元比的共聚物。16. 適合于壓縮成片劑的制劑，所述制劑包含： a)擠出物組合物，其包含水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚物） 基質(zhì)和分散于其中的： (i)式la的活性化合物，或其藥學上可接受的鹽：其中所有0是巧或所有0是+;和 其中{^獨立地是-H或-F;和 (ii)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)， 其中所述式I a的化合物占所述擠出物的約5wt %至約23wt. %且TPGS占所述擠出物的 至少約5wt. % ;和 b)崩解系統(tǒng)，其包含：（i)交聯(lián)羧甲纖維素鈉;和(ii)粉末狀的氯化鈉， 其中所述崩解系統(tǒng)占所述制劑的約20wt. %。17. 權(quán)利要求16的制劑，其進一步包含(a)甘露醇；（b)膠體二氧化硅；（c)微晶纖維素； 和(d)硬脂酰富馬酸鈉，并且其中所述粉末狀的氯化鈉的特征在于：（i)小于約210微米的d 50 值；（ii)小于約50微米的cM直;和（iii)小于約470微米的cMt。18. 權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的制劑，其中式I a的化合物:粉末狀的氯化鈉:交聯(lián)羧甲 纖維素鈉的重量比是9:10:10。19. 權(quán)利要求16-18中任一項所述的制劑，其中所述式la的化合物是（S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基）哌啶-3-基)-2'-氧代_ Γ，2'，5,7_四氫螺[環(huán)戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯并[2,3-bM啶]-3-甲酰胺或⑶-N-((3S， 5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四 氫螺[環(huán)戊并[b ]吡啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。20. 權(quán)利要求16-19中任一項所述的制劑，其中所述擠出物以提供所述制劑的約 50wt. %的量存在。21. 片劑，其通過在壓片機中壓縮權(quán)利要求16-20中任一項所述的制劑以提供具有約 175Mpa的拉伸強度的片劑而制備。
【文檔編號】C07D221/02GK105960397SQ201580006288
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2015年1月30日
【發(fā)明人】M·A·約翰遜, L·R·阿蘭, W·M·艾克霍夫, C·B·艾克達, C·D·布朗, 小弗朗西斯·J·弗拉納根, R·諾夫辛格, M·馬羅塔, L·勒普頓, P·B·帕特爾, 席晗宓, W·許
【申請人】默沙東公司