專利名稱：包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物的水性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含硼酸類化合物_多元醇絡(luò)合物的藥物組合物，其用于改善組合物 的防腐。更特別的是，本發(fā)明涉及包含兩種或多種不同的多元醇以及硼酸類化合物、防腐劑 或兩者的藥物組合物(例如多劑量眼用組合物)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及藥物組合物，其被配制為具有足夠的抗菌活性，以滿足美國藥典 (“USP”)和其它國家的類似準(zhǔn)則的防腐效力要求。這種獲得防腐的能力是基于制劑成分 的獨(dú)特組合，并且特別是應(yīng)用兩種或多種不同的多元醇以及硼酸類化合物。許多藥物組合物需要是無菌的(即基本上不含細(xì)菌、真菌和其它病原性微生物)。 這類組合物的實(shí)例包括注射到人或其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)的溶液劑和混懸劑；局部應(yīng)用于傷 口、擦傷、燒傷、疹、外科切口或其它皮膚受損病癥的乳膏劑、洗劑、溶液劑或其它制劑；以及 多種類型的直接用于眼(例如人工淚液、灌洗液和藥品)或應(yīng)用于與眼接觸的裝置(例如 隱形眼鏡)的組合物。上述類型的組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在無菌條件下制備。但 是，一旦打開產(chǎn)品包裝，內(nèi)含的組合物即暴露在空氣和其它可能的微生物污染源(例如人 類患者的手)中，產(chǎn)品的無菌性可能受到影響。這類產(chǎn)品典型地被患者多次應(yīng)用，因此經(jīng)常 被認(rèn)為具有“多劑量”的性質(zhì)。由于多劑量產(chǎn)品頻繁、重復(fù)地暴露于微生物污染風(fēng)險(xiǎn)下，需要應(yīng)用某種方法來防 止污染的發(fā)生。所用的方法可以是(i)防止組合物中微生物增殖的化學(xué)試劑，其在本文中 稱為“抗菌性防腐劑”；或(ii)預(yù)防或減少微生物到達(dá)容器內(nèi)的藥物組合物的風(fēng)險(xiǎn)的包裝系 統(tǒng)?，F(xiàn)有的多劑量眼用組合物通常含有一種或多種抗菌性防腐劑，以防止細(xì)菌、真菌 和其它微生物的增殖。所述組合物可以與角膜直接或間接接觸。角膜對(duì)于外源性化學(xué)試劑 極為敏感。因此，為了使可能對(duì)角膜有害的影響最小化，優(yōu)選應(yīng)用對(duì)角膜相對(duì)無毒的抗菌性 防腐劑，并且在相對(duì)低的濃度下應(yīng)用該防腐劑?？咕苑栏瘎┑目咕Я蜐撛诙拘宰饔玫钠胶庥袝r(shí)很難獲得。更特別的是，用 于防止眼用制劑被微生物污染的必需的抗菌劑濃度可能會(huì)造成對(duì)角膜和/或其它眼組織 的潛在毒性作用。應(yīng)用更低濃度的抗菌劑通常有助于減少可能的毒性作用，但所述的更低 濃度對(duì)于獲得需要的殺菌效力(即抗菌防腐)水平可能是不夠的。應(yīng)用的抗菌防腐水平不足可以造成可能的微生物污染。這種污染典型地對(duì)于大多 數(shù)生物系統(tǒng)并且特別是對(duì)于人眼是不希望的。因此，需要能提高抗菌劑活性的方法，這樣可以應(yīng)用低濃度的試劑，而不增加可能 的毒性作用或使患者承擔(dān)不可接受的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)和由其導(dǎo)致的眼感染。
眼用組合物通常配制成等滲的緩沖溶液劑。特別需要的眼用組合物是那些包含硼 酸類化合物或硼酸類化合物_多元醇絡(luò)合物的組合物。這些組合物的實(shí)例在美國專利號(hào) 6，503，497,6, 011，062,6, 849，253,5, 603，929,5, 653，972,5, 849，792 和 5，631，287 中有公 開，為了所有目的，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。硼酸類化合物_多元醇絡(luò)合物可以用于眼用組合物是公知的，在防腐劑(例如 聚季銨)的存在下增強(qiáng)抗菌活性；參見美國專利號(hào)5, 505,953,5,811,466,6, 143，799和 6，365，636，為了所有目的，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。同時(shí)顯示出增加多元醇(例 如山梨醇或甘露醇)的量能夠顯著增強(qiáng)抗菌活性，即使應(yīng)用相對(duì)少量的硼酸類化合物。但 是，山梨醇和甘露醇還能夠影響組合物滴注入眼后對(duì)正?；蹨IPH的抵抗能力。通常，這些絡(luò)合物的硼酸類化合物組分(例如硼酸)能夠提供對(duì)正?；蹨IPH具 有顯著抵抗能力的眼用組合物。通常需要這些眼用組合物至少顯示出一定程度的緩沖，以 便組合物的天然PH不會(huì)隨時(shí)間顯著變化。但是，組合物顯示出不需要的高度緩沖，這也是 可能的，當(dāng)應(yīng)用時(shí)，它們會(huì)導(dǎo)致眼流淚和眼不適，因?yàn)檠墼噲D維持其自身的PH。因此，需要將 組合物在應(yīng)用后對(duì)正?；蹨IPH的抵抗能力最小化。上述多元醇、特別是甘露醇、山梨醇 或兩者能顯著地增強(qiáng)硼酸類化合物組分對(duì)正常化眼淚PH的抵抗能力。因此，對(duì)于維持所需 水平的緩沖的目的，典型地需要在硼酸類化合物的存在下維持相對(duì)低濃度的這些多元醇。 但是，較低濃度可以限制或降低眼用組合物的抗菌活性。鑒于上述內(nèi)容，特別需要提供一種眼用組合物，其包含硼酸類化合物-多元醇絡(luò) 合物并且其具有改善的緩沖、抗菌活性、防腐效力或其任何組合。發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物組合物(例如多劑量眼用組合物)。該組合物典型地包含兩種或 多種不同的多元醇，其包括第一種多元醇和第二種多元醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種多 元醇選自甘露醇或山梨醇或兩者的組合，并且第二種多元醇選自甘油或丙二醇或其組合。 該組合物典型地還包含有效量的硼酸類化合物，有效量是小于總組合物的約0. 5w/v%。該 組合物典型地是水性的，并且優(yōu)選滿足歐洲藥典A或歐洲藥典B。該組合物典型地還包含聚 季銨化合物或其它抗菌性防腐劑。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于在硼酸類化合物的存在下提供兩種或多種不同的多元醇，以提供藥 物組合物并且特別是眼用組合物，其具有所需的緩沖和所需的抗菌活性。因此，眼用組合物 典型地包含第一種多元醇、與第一種多元醇不同的第二種多元醇和硼酸類化合物。藥物組 合物典型地還包含防腐劑并且也可以包含多種其它成分。應(yīng)當(dāng)注意的是眼用組合物可以是 隱形眼鏡溶液劑(例如隱形眼鏡貯存或清洗溶液劑)或其它類型的眼用組合物。在優(yōu)選的 實(shí)施方案中，眼用組合物是單或多劑量眼用組合物，其包含治療劑和/或配制用于局部應(yīng) 用于眼(例如直接滴入眼)。除非另外說明，本發(fā)明的眼用組合物的成分所給出的百分?jǐn)?shù)是重量/體積(w/v) 百分?jǐn)?shù)。本文所用的術(shù)語“硼酸類化合物”應(yīng)當(dāng)指的是硼酸、硼酸的鹽、硼酸類化合物衍生 物和其它可藥用硼酸類化合物或其組合。最適合的是硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸 鎂、硼酸錳和其它此類硼酸鹽。硼酸類化合物與多元醇(例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇)相互作用，以形成硼酸類化合物-多元醇絡(luò)合物。此類絡(luò)合物的類型和比例取決于彼 此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上的多元醇OH數(shù)量。應(yīng)當(dāng)理解的是成分多元醇和硼酸類化 合物的重量/體積百分?jǐn)?shù)包括那些無論是否作為絡(luò)合物的部分的量。本文所用的術(shù)語“多元醇”包括任何在兩個(gè)彼此不為反式構(gòu)型的相鄰碳原子上各 具有至少一個(gè)羥基的任何化合物。多元醇可以是線性或環(huán)狀的、取代或未取代的，或其混合 物，只要所得絡(luò)合物為水溶性和可藥用的即可。此類化合物的實(shí)例包括糖類、糖醇類、糖酸 類和糖醛酸類。優(yōu)選的多元醇為糖類、糖醇類和糖酸類，包括但不限于甘露醇、甘油、木糖 醇、山梨醇和丙二醇。與特別濃度(例如)有關(guān)的本文所用的短語“低于”表示特別組分(例如 抗菌性防腐劑)在組合物中完全不存在或以低于特別限度(例如)的濃度存在。本 文所用的短語“有效量的”表示特別組分在組合物中的存在量足以對(duì)組合物的治療能力、緩 沖能力、防腐能力和/或抗菌能力產(chǎn)生影響。本發(fā)明組合物典型地包含防腐劑。可能的防腐劑包括但不限于過氧化氫、含氯的 防腐劑，例如苯扎氯銨或其它。但是，根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的眼用組合物基本上不含任 何含氯的防腐劑，并且特別的是基本上不含苯扎氯銨。眼用組合物中包含的最優(yōu)選的防腐 劑是聚季銨化合物。本文所用的短語“基本上不含”，當(dāng)其表示眼用組合物成分時(shí)，表示眼用溶液劑可 以是完全沒有特別成分或僅包含微量的特別成分。本發(fā)明組合物中所用的聚季銨化合物是那些具有抗菌作用并且是可眼用的化合 物。該類型的優(yōu)選化合物在美國專利號(hào)3，931，319、4，027，020、4，407，791、4，525，346、 4，836，986,5, 037，647 和 5，300，287，以及 PCT 申請(qǐng) WO 91/09523 (Dziabo 等人)中有描述。 最優(yōu)選的聚銨化合物是聚季銨鹽1，也稱為POLYQUAD. RTM或ONAMERM. RTM,數(shù)均分子量在 2，000至30，000之間。優(yōu)選地，數(shù)均分子量在3，000至14，000之間。聚季銨化合物通常以一定量應(yīng)用于本發(fā)明的組合物中，該量大于眼用組合物的約 0. 00001w/v%、更典型地大于約0. 0003w/v%并且甚至更典型地大于約0. 0007w/v%。另 外，聚季銨化合物通常以一定量應(yīng)用于本發(fā)明的組合物中，該量小于眼用組合物的約3w/
、更典型地小于約0. 003w/v%并且甚至更典型地小于約0. 0015w/v%。如上面所建議的，眼用組合物將包含兩種或多種多元醇的組合，第一種多元醇不 同于第二種多元醇。第一種多元醇優(yōu)選是將眼用組合物滴注入眼后顯著增強(qiáng)硼酸類化合物 組分對(duì)正常化眼淚PH的抵抗能力的多元醇。相反，第二種多元醇優(yōu)選是不能或僅最低限度 增強(qiáng)眼用組合物的硼酸類化合物組分的這種抵抗能力的多元醇。第一種多元醇可以是單個(gè)多元醇或一組多元醇。第一種多元醇的每種多元醇優(yōu)選 是糖醇，其包括具有連接在烷基鏈的碳的重要部分(即大于50、70或90%或全部)的羥基 (-0H)的烷基鏈。第一種多元醇的每種多元醇的烷基鏈典型地包含5個(gè)碳(戊烷)、6個(gè)碳 (己烷)、7個(gè)碳(庚烷)或其任何組合。對(duì)于第一種多元醇，適合的多元醇的實(shí)例包括但 不限于甘露醇((2R，3R，4R，5R)_ 己烷 _1，2，3，4，5，6-六醇)、山梨醇((2R，3S，4S，5S)-己 烷-1，2，3，4，5，6-六醇)、它們的組合等。對(duì)于第一種多元醇，另一種可能適合的多元醇是 木糖醇((2R，3r，4S)_戊烷-1，2，3，4，5-五醇)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種多元醇完全 或基本上完全(即至少95%重量)是甘露醇或山梨醇或兩者。其中，典型地優(yōu)選第一種多元醇基本上完全是甘露醇。本文所用的術(shù)語“基本上完全”，當(dāng)用于描述成分是眼用組合物的組分的部分時(shí)， 表示該組分形成完整的一種或多種特別成分或形成基本上完整的那些一種或多種特別成 分，僅微量的組分形成除那些一種或多種特別成分之外的成分。第一種多元醇典型地是眼用組合物的至少約0. 01w/v%、更典型地至少約0. 15w/ 并且甚至更典型地至少約0. 25w/v%。第一種多元醇還典型地是眼用組合物的小于約
5w/v%、更典型地小于約1. 6w/v%并且甚至更典型地小于約0. 5w/v%。第二種多元醇也可以是單個(gè)多元醇或一組多元醇。第二種多元醇的每種多元醇， 如第一種多元醇，優(yōu)選是糖醇，其包括具有連接在烷基鏈碳的重要部分(即大于50、70或 90%或全部)的羥基(-0H)的烷基鏈。第二種多元醇的每種多元醇的烷基鏈典型地包含2 個(gè)碳(乙烷)、3個(gè)碳(丙烷)或4個(gè)碳(丁烷)。對(duì)于第二種多元醇，適合的多元醇的實(shí)例 包括但不限于甘油(丙烷-1，2，3-三醇)、丙二醇(丙烷-1，2-二醇)、它們的組合等。在 優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二種多元醇完全或基本上完全(即至少95%重量)是甘油或丙二醇 或兩者。其中，典型地優(yōu)選第二種多元醇基本上完全是丙二醇。第二種多元醇典型地是眼用組合物的至少約0. 015w/v%、更典型地至少約0. 2w/ 并且甚至更典型地至少約0.3w/v%。第一種多元醇還典型地是眼用組合物的小于約
7w/v%、更典型地小于約5w/v%、甚至更典型地小于約1. 8w/v%并且甚至更典型地小于約 1. 2w/v%0通常認(rèn)為本發(fā)明的眼用組合物中可以包含多種量的硼酸類化合物。但是，發(fā)現(xiàn)當(dāng) 與兩種或多種不同的多元醇組合時(shí)，更低濃度的硼酸類化合物可以產(chǎn)生出乎意料地優(yōu)良的 抗菌活性、防腐效力、所需的緩沖或其組合。典型的是，對(duì)于本發(fā)明，硼酸類化合物是眼用組 合物的至少約0. 05w/v%、更典型地至少約0. lw/v%并且仍然更典型地至少約0. 25w/v%0 另外，硼酸類化合物可以有利地是眼用組合物的小于約0. 75w/v%、更典型地小于約0. 5w/
并且仍然更典型地小于約0. 4w/v%并且甚至可能小于約0. 35w/v%。特別是這種情況， 其中在防腐劑(例如聚季銨化合物(例如聚季銨鹽-1))的存在下應(yīng)用多元醇和硼酸類化 合物的組合。眼用組合物在眼中對(duì)正?；蹨IpH的抵抗能力典型地是在所需的范圍內(nèi)。該抵 抗能力可以通過每量或體積的眼用組合物所需的堿或酸的量或體積來定量，該堿或酸用于 將組合物的PH調(diào)至預(yù)定的pH。為了將組合物的天然pH調(diào)至眼淚pH(7. 5)，每量或體積的眼 用組合物所需的堿或酸的量是明顯的，因?yàn)槠浔硎窘M合物滴注入眼后組合物所提供的對(duì)正 常化眼淚PH的抵抗能力。特別的是，對(duì)于本發(fā)明，為了將組合物的天然pH調(diào)至pH 7.5，對(duì) 正?；蹨IPH的抵抗能力可以用每體積的眼用組合物所需的lNNaOH(l當(dāng)量的NaOH)或IN HCl (1當(dāng)量的HCl)的體積來定量。例如，加入10微升(μ L)的IN NaOH能將1毫升(mL) 的眼用組合物的天然PH(例如pH小于7.0)調(diào)至pH 7.5。本發(fā)明的眼用組合物可能無需任 何NaOH或HCl以獲得pH 7.5。本發(fā)明的典型的眼用組合物典型地需要至少0. 5 μ L、更典 型地需要至少1. 0 μ L并且仍然更典型地需要至少2. 0 μ L的INNaOH，以將ImL的眼用組合 物調(diào)至PH 7.5。少于20 μ L、更典型地少于15 μ L，仍然更典型地少于10 μ L并且甚至可能 少于6yL的IN NaOH能將ImL的眼用組合物調(diào)至pH 7.5，這也是典型的。下面提供了幾 個(gè)實(shí)施例，其中對(duì)正?；蹨IPH的抵抗能力是以將ImL的眼用組合物調(diào)至pH7. 5所需IN
6NaOH的微升給出的。本發(fā)明特別涉及提供多劑量的眼用組合物，其具有足夠的抗菌活性，以使組合物 滿足美國藥典的防腐效力要求以及水性藥物組合物的其它防腐效力標(biāo)準(zhǔn)。下表中給出了美國和其它國家/地區(qū)的多劑量眼用溶液劑的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)防腐效力試驗(yàn)(“PET”)標(biāo)準(zhǔn)(相對(duì)于時(shí)間的微牛物接種物的對(duì)數(shù)級(jí)下降)
權(quán)利要求
多劑量眼用組合物，包含第一種多元醇，第一種多元醇選自甘露醇、山梨醇或其組合；第二種多元醇，第二種多元醇選自丙二醇、甘油或其組合；有效量的硼酸類化合物，有效量是小于總組合物的約0.5w/v％；抗菌防腐劑；和水。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物符合歐洲藥典A、歐洲藥典B或兩者。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中防腐劑選自聚季銨化合物、過氧化氫或其組合。
4.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中防腐劑包括聚季銨鹽-1。
5.權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)的組合物，其中防腐劑至少是組合物的約0.0003w/v%，但 小于約 0. 003w/v%。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的組合物，其中第一種多元醇至少是組合物的約0.Olw/ ，但小于約0. 5w/v%。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的組合物，其中第二種多元醇至少是組合物的約0.Iw/ ，但小于約5w/v%。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物基本上沒有任何含氯的試劑。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物基本上不含任何苯扎氯銨。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步包含表面活性劑。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中表面活性劑是HC0-40。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中HC0-40至少是組合物的約0.03w/v%,但小于約0. 5w/v%。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物滴注入眼后所提供的對(duì)正?；?淚PH的抵抗能力小于15 μ L IM NaOH/mL組合物。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物滴注入眼后所提供的對(duì)正?；?淚PH的抵抗能力小于10 μ L IM NaOH/mL組合物。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的組合物，其中第一種多元醇是甘露醇。
16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的組合物，其中第二種多元醇是丙二醇。
17.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步包含氯化鈉。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物的pH為約6.4至約7. 2。
19.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步包含治療劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中治療劑是曲伏前列素。
21.方法，包括將權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的組合物提供給人類的眼。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供多劑量眼用組合物。該組合物具有足夠的抗菌活性，能滿足美國藥典防腐效力要求以及類似的防腐標(biāo)準(zhǔn)(例如EP和JP)。該組合物包含兩種不同的多元醇以及硼酸類化合物、防腐劑或兩者。
文檔編號(hào)A61K47/02GK101959500SQ200980108108
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月17日
發(fā)明者B·P·卡布拉, R·賈尼 申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司