專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動(dòng)劑及其在藥物組合物制備中作為活性成 份的用途。本發(fā)明亦涉及相關(guān)方面，其包括制備該種化合物的方法、含有式(I)化合物的藥 物組合物、及其單獨(dú)或與其它活性化合物或治療組合作為改善血管功能的化合物及作為免 疫調(diào)節(jié)劑的用途。
背景技術(shù)：
人類(lèi)免疫系統(tǒng)用來(lái)保護(hù)人體以對(duì)抗可引起感染或疾病的外來(lái)微生物及物質(zhì)。復(fù)雜 的調(diào)節(jié)機(jī)制可確保免疫應(yīng)答靶向?qū)谷肭治镔|(zhì)或有機(jī)體而并非對(duì)抗宿主。于某些情形下， 這些控制機(jī)制未經(jīng)調(diào)節(jié)且可產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答。若不控制炎性應(yīng)答則可造成嚴(yán)重的器官、 細(xì)胞、組織或關(guān)節(jié)損傷。使用目前的治療，通常會(huì)抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)且亦會(huì)嚴(yán)重危害身體對(duì) 感染的反應(yīng)能力。屬于此類(lèi)的典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺 甲喋呤。當(dāng)在長(zhǎng)期治療中使用可減輕炎癥并抑制該免疫應(yīng)答的腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)，其可 引起副作用。盡管非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎癥，然而其呈現(xiàn)出相當(dāng)大的 副作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑。具有免疫調(diào)節(jié)特性、不會(huì)危害免疫應(yīng)答且具有減輕的副作用的口服活性化合物會(huì) 顯著改良目前對(duì)非受控炎性疾病的治療。在器官移植領(lǐng)域，必須抑制宿主的免疫應(yīng)答以防止器官排斥反應(yīng)。即使在器官移 植接受者服用免疫抑制藥物時(shí)，其亦會(huì)經(jīng)歷某一排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)最常發(fā)生在器官移植 后的前幾周，但移植后數(shù)月或甚至數(shù)年內(nèi)亦可出現(xiàn)排斥反應(yīng)發(fā)作。通常使用多達(dá)三或四種 藥物的組合來(lái)提供最大程度的保護(hù)抑制排斥反應(yīng)，同時(shí)使副作用降至最小。目前用于治療 移植器官排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)藥物在T-型或B-型白血球激活中會(huì)干擾各個(gè)細(xì)胞內(nèi)通路。此等 藥物的實(shí)例為干擾細(xì)胞因子釋放或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的環(huán)孢素、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、巴利昔 單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或來(lái)氟 米特(leflimomide)；或15-脫氧精胍菌素(一種白細(xì)胞分化的抑制劑)。廣譜免疫抑制療法的有益效果可體現(xiàn)出其效果；然而，這些藥物產(chǎn)生的全身免疫 抑制可降低免疫系統(tǒng)對(duì)感染及惡性腫瘤的防御。此外，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物通常以高劑量使 用且可能造成或加速器官損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)的新穎化合物，其為G蛋白偶合受體S1P1/EDG1的激動(dòng)劑且具 有強(qiáng)力且持久免疫調(diào)節(jié)效果，此效果通過(guò)減少循環(huán)及浸潤(rùn)T-及B-淋巴細(xì)胞的數(shù)目而達(dá)成， 此并不影響其成熟、記憶或擴(kuò)增。由S1P1/EDG1激動(dòng)引起的循環(huán)T-/B-淋巴細(xì)胞的減少(以 及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1激活的內(nèi)皮細(xì)胞層功能的改良)使此等化合物可用于治療 非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與抑制T-細(xì)胞激活的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合使用以提供一種與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法相比具有降低的感染傾向的新穎免疫調(diào)節(jié)療法。此外，本發(fā)明化合物 可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法組合使用，以一方面提供有效免疫調(diào)節(jié)活性，同時(shí)另一 方面減少與較高劑量標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物相關(guān)的終末器官損傷。與S1P1/EDG1激活有關(guān)的經(jīng) 改良內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀察結(jié)果提供化合物改良血管功能的額外益處。人類(lèi)S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及胺基酸序列已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 習(xí)知且公布于(例如):Hla, Τ.及 Maciag, Τ. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； W091/15583 (1991 年 10 月 I7 日公開(kāi))；WO 99/46277 (1999 年 9 月 I6 日公開(kāi))中。式(I) 化合物的效力及功效使用GTP y S分析測(cè)定EC5tl值及通過(guò)測(cè)量口服施用后大鼠體內(nèi)循環(huán)淋 巴細(xì)胞分別來(lái)評(píng)價(jià)(參見(jiàn)實(shí)例)。i)本發(fā)明涉及式(I)的新穎吡啶化合物，
權(quán)利要求
一種式(I)化合物，式(I)其中A代表其中星號(hào)表示連接至式(I)的吡啶基團(tuán)的鍵結(jié)；R1代表C1 4 烷基；R2代表氫或C1 3 烷基；或R1與R2連同其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷或吡咯啶環(huán)；R3代表C1 3 烷基；R4代表氫、甲氧基或甲基；R5代表氫、C1 3 烷基或甲氧基；R6代表 CH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 CH2 CONR61R62、1 (3 羧基 氮雜環(huán)丁基) 3 丙?；?、1 (2 羧基 吡咯啶基) 3 丙?；?、1 (3 羧基 吡咯啶基) 3 丙?；?、羥基、羥基 C2 4 烷氧基、二 (羥基 C1 2 烷基) C1 2 烷氧基、2，3 二羥基丙氧基、 OCH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 (CH2)n NHCOR63、2 [(氮雜環(huán)丁烷 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 乙氧基、 OCH2 CH(OH) CH2 NR61R62、 OCH2 CH(OH) CH2 NHCOR63、3 [(氮雜環(huán)丁烷 3 甲酸) 1 基] 2 羥基丙氧基、2 羥基 3 [(吡咯啶 2 甲酸) 1 基] 丙氧基或2 羥基 3 [(吡咯啶 3 甲酸) 1 基] 丙氧基；R61代表氫、甲基、2 羥基乙基、2 氨乙基、2 (C1 4 烷氨基)乙基、2 (二 (C1 4 烷基)胺基)乙基、羧基甲基、(C1 4 烷基羧基)甲基、2 羧基乙基或2 (C1 4 烷基羧基)乙基；R62代表氫或甲基；R63代表羥基甲基、2 羥基乙基、氨甲基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基或2 甲氨基 乙基；n代表整數(shù)1或2；且R7代表氫、甲基或氯；或該化合物的鹽。FPA00001214270700011.tif,FPA00001214270700012.tif
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中A代表
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表Cu-烷基； 或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表氫； 或該化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表氫，R5代表乙基，且R7代表甲基； 或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-CONR6iR62U-(3-羧 基_氮雜環(huán)丁基)-3_丙?；?-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙?；?、1-(3_羧基-吡咯啶 基)-3-丙?；?、羥基-C2_4-烷氧基、二 -(羥基-C"-烷基)-CV2-烷氧基、2，3- 二羥基丙氧 基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、-OCH2-(CH2)n-NHC0R63、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸)_1_ 基]-乙氧 基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH 2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR63、3_ [(氮雜環(huán)丁烷 _3_ 甲酸)-ι-基]-2-羥 基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲 酸)-1_基]-丙氧基；或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表-CH2-CH2-C0NR61R62、2，3-二羥基 丙氧基或-OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR63 ；或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R61代表2-羥基乙基或羧基甲基；R62代 表氫；且R63代表羥基甲基；或該化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR63； 或該化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1的式⑴化合物，其選自由下列組成的群N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(乙基-甲基-氨基)_5_ 甲基-吡啶 _3_ 基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- [ (S) -3- (2-乙基-4- {5- [6-(異丙基-甲基-氨基)-5-甲基-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；(S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基} _丙烷-1，2- 二醇；N- ((R) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_ 乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)_丙烷-1，2-二醇；N- [ (R) -3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；N-[⑶-3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2， 4]噁二唑-3-基} -6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙酰胺；(3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]_2_ 乙 基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)_乙酸；3-(2-乙基-4-{5-[5-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基} -6-甲基-苯基)-N- (2-羥基-乙基)-丙酰胺；及[3- (2-乙基-4- {5- [5-乙基-6-(異丙基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-6_甲基-苯基)_丙酰氨基]-乙酸； 或該化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1的式⑴化合物，其選自由下列組成的群N- ((S) -3- {2-乙基-4- [5- (5-乙基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N- ((S) -3- {4- [5- (6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲 氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(6-二乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲 基-苯氧基} -2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇；及(S)-3-{2-氯-4-[5-(6- 二 乙氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}_丙烷-1，2-二醇； 或該化合物的鹽。
12.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽、及醫(yī)藥上可接受的載劑。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或如權(quán)利要求12的 藥物組合物，其用作藥劑。
14.一種如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其為用 以制備用于預(yù)防或治療與激活的免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物。
15.如權(quán)利要求14的用途，其用于預(yù)防或治療選自由下列組成的群的疾病或病癥諸 如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜、及皮膚等移植器官的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引起的移植物 抗宿主疾病；自身免疫綜合癥，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、諸如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸疾病、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、諸如橋本氏甲狀腺炎等甲狀腺炎、葡萄膜 視網(wǎng)膜炎；諸如鼻炎、結(jié)膜炎、皮炎等特應(yīng)性疾?。幌?；I型糖尿?。桓腥竞笞陨砻庖呒膊?， 包括風(fēng)濕熱及感染后腎小球腎炎；實(shí)體癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。
16.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療 權(quán)利要求15中所列示的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡啶化合物、其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物尤其可發(fā)揮作為免疫調(diào)節(jié)劑的功用。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101965345SQ200980107966
公開(kāi)日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日
發(fā)明者克勞斯·米勒, 塞利亞·萊斯高普, 奧利弗·內(nèi)勒, 比特·施泰納, 馬丁·博利, 鮑里斯·馬泰斯 申請(qǐng)人:埃科特萊茵藥品有限公司