專(zhuān)利名稱(chēng)：：新型氮唑類(lèi)抗真菌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是新型氮唑類(lèi)抗真菌化合物一1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[^-垸基-從(1//-1，2,3-三唑-4-基-1-取代芐基)甲基氨基〗-2-醇類(lèi)化合物和其鹽類(lèi)，以及它們的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，腹膜透析、器官移植、承射治療的普遍開(kāi)展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉菌等機(jī)會(huì)性深部真菌感染的發(fā)病率急劇上升。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生命健康。目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物，大多存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足需要。現(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類(lèi)，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類(lèi)，以及作用于細(xì)胞壁和-l,3W葡聚糖合成酶的脂肽類(lèi)等。但至今未見(jiàn)具有抗真菌活性的氮唑類(lèi)化合物1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[7^-烷基-AT-(l/M，2,3-三唑-4-基-1-取代芐基)甲基氨基]-2-醇或其鹽類(lèi)的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效、低毒、廣譜的新型氮唑類(lèi)抗真菌化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明新型氮唑類(lèi)抗真菌化合物l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[7^烷基#(1樂(lè)1,2,3-三唑-4-基-1-取代芐基)甲基氨基]-2-醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，X為羥基；Ar為2,4-二氟苯基；&為氫或l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和低級(jí)烷基；R2選自氫、烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基，可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代或多取代；其中，烷基為l-4個(gè)碳原子的烷基；鹵素選自F、Cl、Br、I;垸氧基選自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。本發(fā)明1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[^-烷基-叢(1界1,2,3-三唑-4-基-l-取代芐基)甲基氨基]-2-醇類(lèi)化合物或其鹽類(lèi)可以為消旋體，也可以為v型或5型異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的制備方法如下1.制備中間體1-(1樂(lè)1,2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(^-垸基氨基)-2-醇(5)，反應(yīng)路線(xiàn)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>2.制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)路線(xiàn)如下;<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>3.制備本發(fā)明化合物的鹽類(lèi)，反應(yīng)路線(xiàn)如下<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>其中的HX分別表示鹽酸、硝酸、氫溴酸或甲烷磺酸。具體步驟為1.制備2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮，簡(jiǎn)稱(chēng)中間體(2)2,4-二氟苯(1)與氯乙酰氯在無(wú)水三氯化鋁存在的條件下發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2，，4，二氟苯乙酮(2);2.制備2-(l好-l，2，4-三唑-l-基)-2，，4，-二氟苯乙酮，簡(jiǎn)稱(chēng)中間體(3)中間體(2)與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH2Cl2中0-5'C反應(yīng)5小時(shí)，接著在室溫反應(yīng)12小時(shí)，生成2-(1樂(lè)1,2,4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮(3);3.制備l-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基-l樂(lè)l，2，4-三唑甲磺酸鹽，簡(jiǎn)稱(chēng)中間體(4).中間體(3)與碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1//-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(4);4.制備l-(l好-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-烷基氨基)-2-醇，簡(jiǎn)稱(chēng)中間體(5)中間體(4)與各種伯胺，三乙胺在乙醇中回流反應(yīng)生成中間體(5);5.制備1-(1仔-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(^-烷基_^-炔丙基氨基)-2-醇，簡(jiǎn)稱(chēng)中間體(6)中間體(5)與溴丙炔在乙腈，碳酸鉀中反應(yīng)，生成中間體(6);6.制備目標(biāo)化合物(7)中間體(6)與疊氮鈉、取代溴芐在二甲亞砜、五水硫酸銅和抗壞血酸鈉中反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物(7)。7.制備目標(biāo)化合物的鹽目標(biāo)化合物(7)和過(guò)量的鹽酸、硝酸、氫溴酸或甲垸磺酸在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，生成目標(biāo)化合物的鹽類(lèi)。本發(fā)明部分目標(biāo)化合物的A、R2基團(tuán)搭配、產(chǎn)率和核磁氫譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。表l.本發(fā)明部分化合物的R,、R2基團(tuán)搭配、產(chǎn)率和核磁氫譜數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>8.04(1H,s,tri咖le-H),7.66(1H,s,triazole-H),7.21-7.24(1H,m,triazole-H),28-CH(CH2)23-N0259.56.63-8.15(7H,Ar-H)，S.58(2H，s,Ar-CH2-),4.36"4.47(2H,dd,triazole-CH2-),3.47-3.72(2H,dd,-triazole-CHr),2.84-3.41(2H,dd,CH2)，1.93-1.96(lH,mCH),0.06-0.29(4H,m,2XCH2)8.07(1H,s,tri咖le-H),7.73(1H,s,triazole-H),7.47-7.50(lH,m,triazole-H)'29-CH(CH2)22,6-Cl53.66.62-7.40(6H，11%Ar-H),5.78(2H,s,Ar-CH2-),4.42-4.71(2H,dd,triazole-CH2-),3.42-3.71(2H,dd,-triazole-CHr),2.85-3.35(2H,dd,CH2),1.99-2.02(1H,m,CH),0.14-0.34(4H,nv2XCH2)S.09(1H,s,triazole-H),7.76(1H，s,triazole-H),7.65-7.69(lH,wtriazole-H),30-CH2CH=CH22-N0260.86.74-8.17(7H,m，Ar-H),5.92(2H,s,Ar-CH2-)，5.58-5.64(lH,m,CH*=CH2),4.98-5.09(2H,m,CH=CH*2),4.41-4.56(2H,dd,triazole-CHr),3.55-3.72(2H,dd,-triazole-CHr),2.74-3.18(2H,dd,CH》本發(fā)明化合物通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)，表明對(duì)深部真菌抗真菌活性強(qiáng)，特別是表1中所列的化合物具有一定的代表性，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒、抗真菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，因此可用于制備抗真菌藥物。本發(fā)明制備方法產(chǎn)率高，化合物抗真菌效果好，且具有高效、低毒、抗真菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明為制備抗真菌藥物提供了新的氮唑類(lèi)化合物。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1:制備中間體l-(l及-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(7V-烷基氨基)曙2國(guó)醇(1)制備2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮無(wú)水三氯化鋁200g(1.494mol)和間二氟苯150g(1.30mol)置于lOOOmL三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mo1)，滴加完畢后繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘，慢慢升溫至45'C，在此溫度下繼續(xù)攪拌4.5小時(shí)，按常規(guī)將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，過(guò)濾；濾液用二氯甲烷800mL分兩次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，回收溶劑后得固體，合并兩次所得固體用乙醇重結(jié)晶，得2-氯2，，4，-二氟苯乙酮215g，收率88.2%，熔點(diǎn)46-48°C。(2)制備2-(lH-l,2,4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮將三氮唑54g(0.4mo1)、TEBA0.8g、無(wú)水碳酸鉀82g(0.3mo1)加入400mLCH2Cl2中得懸浮液；將2-氯-2，，4，-h氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mLiiCH2CI2中，于冰浴條件下將其滴加入上述400rnL懸浮液中，約2小時(shí)滴完，滴畢后在05t:反應(yīng)5小時(shí)，常溫反應(yīng)24小時(shí)。然后過(guò)濾，濾餅用CH2C12洗數(shù)次，收集濾液，濾液用水洗3次，每次200mL，無(wú)水Na2S04干燥，蒸出CH2C12。將殘留物溶于200mL無(wú)水乙酸乙酯中，攪拌下滴加濃硝酸，至黃色固體不再析出為止;過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗數(shù)次，千燥，將其溶于200mL水，用30X的NaOH水溶液(w/w)調(diào)pH值為9,析出固體，過(guò)濾，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯(V/V)1:l重結(jié)晶，得化合物76g，收率41.7%，熔點(diǎn)104105°C。(3)制備1-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基-1好-1，2，4-三唑甲磺酸鹽2-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮58g(0,23mo1)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol),三甲基十六垸基溴化銨3.2g，放入1000mL三頸瓶中，加入甲苯400mL和20%氫氧化鈉水溶液450mL，6(TC加熱3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，分離出甲苯層，水層再用甲苯萃取(200mLx2)，合并甲苯層，水洗至中性，回收絕大部分甲苯后，殘留液加240mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)?'C下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黃色固體，過(guò)濾，按常規(guī)用乙醇重結(jié)晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-l/M，2，4-三唑甲磺酸鹽44g，產(chǎn)率57.6%，熔點(diǎn)128129°C。(4)制備l-(l好-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(M正丙基氨基)-2-醇1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1//-1，2,4-三唑甲磺酸鹽21g,與正丙胺10mL，三乙胺20mL,在300mL乙醇中加熱回流6-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLx2水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀1-(1樂(lè)1，2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(7V-正丙基氨基)-2-醇13.6g,收率68.0%。(5)制備l-(l好-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(;V-異丙基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1#-1，2，4-三唑甲磺酸鹽21g,與異丙胺10mL，三乙胺20mL，在300mL乙醇中加熱回流6-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLx2水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀1-(1//-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(7^-異丙基氨基)-2-醇15.6g，收率72.0%。(6)制備l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-;氟苯基)-3-(7V-環(huán)丙基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-liZ-l，2,4-三唑甲磺酸鹽21g,與環(huán)丙12胺10iiiL，三乙胺20mL,在300mL乙醇中加熱回流6-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLx2水洗，無(wú)7jC硫酸鈉千燥，過(guò)濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(W-環(huán)丙基氨基)-2-醇14.4g，收率70.0%。(7)制備l-(lH-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-烯丙基氨基)-2-醇1-[2_(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-l/M，2，4-三唑甲磺酸鹽21g，與烯丙胺10mL，三乙胺20mL,在300mL乙醇中加熱回流6-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLx2水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀l-(l/Z-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-烯丙基氨基)-2-醇12.9g，收率64.0%。實(shí)施例2:制備中間體l-(liZ-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(^-烷基-^-炔丙基氨基)-2-醇(1)制備l-(l及-l,2，4-三唑-l-基)-2-(2，'4-二氟苯基)-3-(7V-異丙基-iV-炔丙基氨基)-2-醇50mL的茄形瓶中加入l-(liZ-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(W-異丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmo1)，溴丙炔1.2g(10mmo1),無(wú)水碳酸鈉2.76g(20mmol),乙腈20mL,油浴加熱回流8小時(shí)，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過(guò)濾，乙酸乙酯柱層析[展開(kāi)劑氯仿甲醇(V/V，下同)60:1〗，最后得l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(A^-異丙基-W-炔丙基氨基)-2-醇130g，收率62.2%。(2)制備l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(7V-正丙基-7V-炔丙基氨基)-2-醇50mL的茄形瓶中加入l-(l/M,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4'-二氟苯基)-3-(M正丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmo1),溴丙炔1.2g(10mmo1),無(wú)水碳酸鈉2.76g(20mmol),乙腈20mL，油浴加熱回流8小時(shí)，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過(guò)濾，乙酸乙酯柱層析(展開(kāi)劑氯仿甲醇/60:l)，最后得l-(l界l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(W-正丙基-W-炔丙基氮基)-2-醇1.20g，收率59.0%。(3)制備l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(iV-環(huán)丙基-iV-炔丙基氨基)-2-醇50mL的茄形瓶中加入l-(l/Z-l，2，4-三fe-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(W-環(huán)13丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmo1)，溴丙炔1.2g(10mmo1),無(wú)水碳酸鈉2.76g(20mmol),乙腈20mL,油浴加熱回流8小時(shí)，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過(guò)濾，乙酸乙酯柱層析(展開(kāi)劑氯仿甲醇/60:l)，最后得l-(l仏l,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(A^-環(huán)丙基-iV-炔丙基氨基)-2-醇1.35g，收率64.2%。(4)制備l-(l樂(lè)l，2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(7V-烯丙基-7V-炔丙基氨基)-2哩醇50mL的茄形瓶中加入2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-烯丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmo1)，溴丙炔1.2g(10mmo1),無(wú)水碳酸鈉2.76g(20mmol),乙腈20mL,油浴加熱回流8小時(shí)，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過(guò)濾，乙酸乙酯柱層析(展開(kāi)劑氯仿甲醇/60:1)，最后得1-(1/M,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(A^烯丙基-A^-炔丙基氨基)-2-醇1.30g，收率61.0%。實(shí)施例3:制備l-(l樂(lè)l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(7V-異丙基-A41仏l，2，3-三唑-4-基-l-(2-氟芐基)甲基氨基卜2-醇(表1中化合物1)于25mL茄形瓶中加入疊氮鈉100mg(1.4mmo1),鄰氟溴芐200mg(1.2mmo1)，二甲亞砜15mL，室溫下磁力攪拌反應(yīng)6h。然后加入2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(叢異丙基-^-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmo1),抗壞血酸鈉20mg，CuS045H2025mg，水lmL,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min,將反應(yīng)液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用稀鹽酸酸化(20mLx2)，分出水層，水層用Na2C03調(diào)PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，減壓抽取溶劑得產(chǎn)物Hl仏l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-^-異丙基-W-[lH-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇187mg,收率65.5%。(光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1)。表1中化合物2，3,4，5，6,7，8,9,10，11制備時(shí)采用相應(yīng)112基團(tuán)的取代溴芐作為原料，方法同上。.實(shí)施例4:制備l-(l樂(lè)l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(7V-正丙基-7\41樂(lè)1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基}-2-醇(表1中化合物12)于25mL茄形瓶中加入疊氮鈉100mg(1.4mmo1),鄰氟溴節(jié)200mg(12mmo1)，二甲亞砜15mL，室溫下磁力攪拌反應(yīng)6h。然后加入l-(17Z-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(JV-正丙基W-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmo1),抗壞血酸鈉20mg,CuS04'5H2025mg，水lmL,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min，將反應(yīng)液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用稀鹽酸酸化(20mLx2)，分出水層，水層用Na2C03調(diào)PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，減壓抽取溶劑得產(chǎn)物l-(l界l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-^-正丙基-A41樂(lè)l,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇177mg，收率62.1%。(光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表1)。表1中化合物13,14，15，16,17，18,19，20,21,22制備時(shí)采用相應(yīng)&基團(tuán)的取代溴芐作為原料，方法同上。實(shí)施例5:制備l-(liM，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-環(huán)丙基-A41樂(lè)l，2，3-三唑-4-基-l-(2-氯芐基)甲基氨基U-2-醇(表l中化合物23)于25mL茄形瓶中加入疊氮鈉100mg(1.4mmo1)，鄰氯溴節(jié)247mg(1.2mmo1)，二甲亞砜15mL，室溫下磁力攪拌反應(yīng)6h。然后加入2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(W-環(huán)丙基-7V-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmo1),抗壞血酸鈉20mg，CuS045H2025mg，水lmL,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min，將反應(yīng)液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mLx2),乙酸乙酯層用稀鹽酸酸化(20mLx2),分出水層，水層用Na2C03調(diào)PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，減壓抽取溶劑得產(chǎn)物l-(li7-l,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(iV-環(huán)丙基-A41i/-1，2，3-三唑-4-基誦1-(2-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇186mg,收率62.9%。(光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表l)表1中化合物24,25，26,27,28，29制備時(shí)采用相應(yīng)112基團(tuán)的取代溴芐作為原料，方法同上。實(shí)施例6:制備l-(l好-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(A^烯丙基-^[1好-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-硝基芐基)甲基氨基1}-2-醇(表l中化合物30)于25mL茄形瓶中加入疊氮鈉100mg(1.4mmol),鄰硝基溴節(jié)260mg(1.2mmo1)，二甲亞砜15mL，室溫下磁力攪拌反應(yīng)6h。然后加入l-(l/f-l，2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(AT-烯丙基-AT-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0,6mmo1)，抗壞血酸鈉20mg,CuS045H2025mg，水lmL,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min，將反應(yīng)液倒入稀氮水中，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用稀鹽酸酸化(20mLx2),分出水層，水層用Na2C03調(diào)PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，減壓抽取溶劑得產(chǎn)物1-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{^-烯丙基-^-[1//-1,2,3-三唑-4-基15-1-(2-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇183mg，收率60.8%。(光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表l)。實(shí)施例7:制備l-(l樂(lè)l，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-異丙基-^-11好-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基}-2-醇鹽酸鹽(表1中化合物1的鹽酸鹽)取上述制備的化合物197mg(0.2mmo1),用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加濃鹽酸lmL,滴加完畢后室溫反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢后過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，最后得白色晶體68mg，收率65.0%。若選用硝酸、氫溴酸或甲垸磺酸，則得化合物1的硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽，制備方法相同。本發(fā)明的實(shí)施不限于以上實(shí)施例，其余目標(biāo)化合物制備時(shí)，采用相應(yīng)^基團(tuán)的伯胺，相應(yīng)R2基團(tuán)的取代溴芐作為原料，方法同上。實(shí)施例中所用試劑均為市售分析純。本發(fā)明化合物的藥理實(shí)驗(yàn)(一)實(shí)驗(yàn)方法采用常規(guī)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法(詳見(jiàn)AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)(1)實(shí)驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)選用了以下8種常見(jiàn)的人體致病標(biāo)準(zhǔn)真菌菌株作為篩選對(duì)象深部真菌:白色念珠菌，新生隱球菌，熱帶念珠菌，近平滑念珠菌；淺部真菌:紅色毛癬菌；皮下真菌:羊毛狀小孢子絲菌，克魯氏念珠菌，熏煙曲霉菌。C2)試驗(yàn)方法菌懸液配制上述真菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35。C培養(yǎng)16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1X1041X105個(gè)/mL。藥液配制取本發(fā)明待測(cè)化合物溶于二甲亞砜，配成8.0mg/mL的藥物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)前用RPM1640稀釋成640pg/mL。接種96孔板1號(hào)孔加RPM1640100pl作空白對(duì)照，3-12號(hào)孔各加菌懸液100W，2號(hào)孔加菌懸液18(^1和藥液20^，2-11號(hào)孔的藥物濃度10級(jí)倍比稀釋?zhuān)骺姿幬餄舛确謩e為64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125pl/mL。12號(hào)孔不加藥液，作陽(yáng)性對(duì)照。藥，物對(duì)照為氟康唑(FCZ.)、伊曲康唑(ICZ.)、酮康唑(KCZ.)、活力康唑(VCZ.)和特比萘酚(TRB.)。培養(yǎng)及檢測(cè)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照孔光密度值(OD值)為100%，以光密度值比陽(yáng)性對(duì)照孔低于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIQo)。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2部分目標(biāo)化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC柳，fil/mL)眾會(huì)激C.a/6.d仏7>w6.1〈0.1250.01560.0625〈0.125<0.12520.25〉642<0.1250.01560.0625<0.125<0.12540.25〉6430.250.250.252184〉644<0.1250.00390.25<0.1251162>645<0.1250.01560.2522324〉646<0.1250.06250.250.50.542〉647<0.1250.01560.0156〈0.125〈0.1251<0.125168<0.1250.06250.251184〉64910.062510.250.2582〉6410<0.1250.00390.2521164〉641110.01560.25<0.125〈0.125160.5>6412<0.1250.00390.0156〈0.125<0.1251〈0.125321340.01560.25〈0.125484〉641420.06250.250.58644〉64150.50.06250.251884〉641610.06251618164〉64170.250.0625118324〉641820.06250.25216328〉64190.250.01560.06250.54164〉64200.50.250.06254184>6421〈0.1250.01560.06250.250.2581〉6422<0.1250.250.250.54644〉6423〈0.1250.06250.0156〈0.125<0.12540.25〉642410.01560.015644648〉64250.250.250.01560.5162>64260.250.01560.015610.5161〉6427160.06250.062544644〉642840.06250.01560.254648〉642940.06250.2514644〉64300.50.06250.062518642〉64ICZ〈0.06250.6250.06250.0625<0.06250.1250.06252■1620.0625〈0.125〈0.1258〈0.1250.25KCZ<0.125<0.1250.0625〈0.125〈0.1250.5〈0.1250.125VCZ32<0.1250.00390.25<0.125<0.125〈0.125〈0.125FCZ0.50.51〈0.125<0.12582〉64注C."ft.白色念珠菌，C."eo.新生隱球菌，C./w/:近平滑念珠菌熱帶念珠菌，7>W.紅色毛癬菌，C.Arw.克魯氏念珠菌，M.幻弘羊毛狀小孢子菌，A/wm.薰煙曲霉菌，KCZ.酮康唑，F(xiàn)CZ.氟康唑，VCZ.活力康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚?；衔?:l-(l界l,2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基-Aql樂(lè)1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物2:1-(1/7-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基-7\41界1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物3:1-(17/-1，2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基-7\41^1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物4:l-(liiM，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基-,[1#-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物5:l-(l界l,2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基-^[1//-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物6:1-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基-^-[1//-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物7:1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基,2,3-三唑-4-基-1-(2-溴芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物8:l畫(huà)(l界l，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4-二l界1,2，3-三唑-4-基-1-(4-溴芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物9:1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二-7\41樂(lè)1，2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物10:1-(1//-1,2，4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基[1//-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物11:l-(l/M,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基-^-[1//-1，2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物12:1-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基l樂(lè)1，2,3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物13:1-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基-^-[1界1,2，3-三唑-4-基-1-(4-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物14:1-(1//-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基-^-[1仏1，2,3-三唑-4-基-1-(2-溴芐基)甲基氨^]}-2-醇-3-{叢異丙基-3-{1異丙基-3-{iV-異丙基-3-{,異丙基-3-{7^-異丙基-3-{^-異丙基-3-{7V-異丙基-3-^-異丙基-3-{^-異丙基-3-{^-異丙基_3_{AT—異丙基-3-^-正丙基-3-^-正丙基-3-{^-正丙基化合物15:1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{7^-正丙基l界1,2，3-三唑-4-基-1-(4-溴芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物16:1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{^/-正丙基-^-[1樂(lè)1，2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物17;l-(LfM,2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-^-正丙基-//-[1樂(lè)1,2，3-三唑-4-基-1_(2-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物18:1-(1//-1,2,4-三唑小基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-正丙基-^-[1//-1，2,3-三唑-4-基小(3-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物19:1-(1仏1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{,正丙基#[1//-1，2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物20:1-(1界1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{,正丙基-^-[1//-1，2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物21:l-(l/M,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[iV-正丙基-7^(1界1,2，3-三唑-4-基-1-芐基甲基氨基)]-2-醇化合物22:1-(1界1,2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{1正丙基-#-[1樂(lè)1,2,3-三唑-4-基-1-(2，6-二氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物23:l-(l樂(lè)l,2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(iV-環(huán)丙基-1[1//-1，2,3-三唑-4-基-1-(2-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物24:1-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{1環(huán)丙基-1[1樂(lè)1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物25:l-(lH-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(W-環(huán)丙基-1[1//—1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯節(jié)基)甲基氨基]}-2-醇化合物26:l-(li^l,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-^-環(huán)丙基-^-[1//-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-溴芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物27:l-(l/M,2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-^-環(huán)丙基1，2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物28:l-(li7-l,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{,環(huán)丙基#[1//-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇化合物29:l-(l/Z-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(iV-環(huán)丙基1,2,3-三唑-4-基-1-(2,6-二氯芐基)甲考氨基]}-2-醇化合物30:HlH-l,2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-^-烯丙基-^-[1樂(lè)1,2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基芐基)甲基氨基]}-2-醇由表2可見(jiàn)，本發(fā)明化合物具有很好的抗真菌活性，其中多個(gè)化合物對(duì)所選真菌的體外抑制活性遠(yuǎn)強(qiáng)于氟康唑，因此本發(fā)明化合物及其鹽類(lèi)可用于制備抗真菌藥物。權(quán)利要求1、一類(lèi)新型的氮唑類(lèi)化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下其中，X為羥基；Ar為2，4-二氟苯基；R1為氫或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和低級(jí)烷基；R2選自氫，烷基，鹵素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代或多取代；其中，烷基為1-4個(gè)碳原子的烷基；鹵素選自F、Cl、Br、I；烷氧基選自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮唑類(lèi)化合物，其特征在于所說(shuō)化合物的R,和R:基團(tuán)搭配分別如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>10-CH(CH3)24-NO211-CH(CH3)24-CN12-CH2CH2CH32-F13-CH2CH2CH34-C114-CH2CH2CH32-Br15-CH2CH2CH34-Br16-CH2CH2CH34-CH317-CH2CH2CH32-N0218-CH2CH2CH33-N0219-CH2CH2CH34-N0220-CH2CH2CH34-CN21-CH2CH2CH3-H22-CH2CH2CH32,6-Cl23-CH(CH2)22-C124-CH(CH2)23-C125-CH(CH2)24-C126-CH(CH2)24-Br27-CH(CH2)22-N0228-CH(CH2)23-N0229-CH(CH2)22,6-Cl30-CH2CH=CH22-NO23、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氮唑類(lèi)化合物，其特征在于化合物為消旋體，或?yàn)榧靶突騍型異構(gòu)體。4、權(quán)利要求1或2所述的氮唑類(lèi)化合物的鹽類(lèi)，其特征在于所說(shuō)的鹽類(lèi)為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。5、權(quán)利要求3所述的氮唑類(lèi)化合物的鹽類(lèi)，其特征在于所說(shuō)的鹽類(lèi)為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲垸磺酸鹽。6、權(quán)利要求1或2或5所述氮唑類(lèi)化合物及其鹽類(lèi)在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。'7、權(quán)利要求3所述氮唑類(lèi)化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。8、權(quán)利要求4所述氮唑類(lèi)化合物的鹽類(lèi)在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一類(lèi)新型氮唑類(lèi)抗真菌化合物和其鹽類(lèi)，及其制備方法和用途。化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如右上。其中，X為羥基；Ar為2，4-二氟苯基；R₁為氫或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和低級(jí)烷基；R₂選自氫，烷基，鹵素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代或多取代。其鹽類(lèi)為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物抗真菌活性強(qiáng)，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒、抗真菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，因此可用于制備抗真菌藥物。文檔編號(hào)C07D249/08GK101602738SQ20091005505公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月20日優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日發(fā)明者俞世沖,吳秋業(yè),姜遠(yuǎn)英,孫青龑,柴曉云,王保剛,管忠俊,胡宏崗,薛云云,燕鄒,鄒敏輝申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)