專利名稱：：具有抗細(xì)胞增殖活性的咪唑并1，2-a吡啶的制作方法具有抗細(xì)胞增殖活性的咪唑并1,2-A吡啶本發(fā)明涉及嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其具有細(xì)胞周期抑制活性，并且據(jù)此具有抗細(xì)胞增殖(比如抗癌)活性和由此可以用于人類或者動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及制備所述嘧啶衍生物的方法，涉及含有它們的藥物組合物和它們在生產(chǎn)在溫血?jiǎng)游?比如人類)中產(chǎn)生抗細(xì)^9包增殖作用的藥物中的用途。細(xì)胞周期對細(xì)胞的存活、調(diào)整和增殖具有重要意義，并且為了以及時(shí)和有序的方式確保各個(gè)步驟進(jìn)展，被高度調(diào)整。細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞周期的發(fā)展源自于依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)家族的幾種成員的順序活化和失活。CDKs的活化取決于它們與稱為細(xì)胞周期蛋白的胞內(nèi)蛋白質(zhì)家族的相互作用。細(xì)胞周期蛋白結(jié)合CDKs，和該結(jié)合對細(xì)胞內(nèi)的CDK活性而言是必不可少的。不同的細(xì)胞周期蛋白在細(xì)胞周期的不同點(diǎn)表達(dá)和降解，從而確保CDKs的活化和失活以通過細(xì)胞周期發(fā)展的正確順序發(fā)生。此外，CDKs似乎還是多種致癌基因信號途徑的下游。通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白和/或刪除內(nèi)生抑制物來取消對CDK活性的調(diào)整似乎是促有絲分裂信號途徑和腫瘤細(xì)胞增殖之間的重要樞軸。據(jù)此，已經(jīng)i/v可，細(xì)胞周期激酶的抑制劑，特別是CDK1、CDK2、CDK4和CDK6抑制劑(分別在G2/M、Gl/S-S-G2/M和Gl-S狀態(tài)起作用)應(yīng)當(dāng)認(rèn)為具有作為細(xì)胞增殖(比如哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的生長)活性抑制劑的價(jià)值。還認(rèn)為腫瘤細(xì)胞高度取決于RNA聚合酶II的持續(xù)轉(zhuǎn)換活性，從而保持適當(dāng)水平的抗凋亡蛋白質(zhì)和確保肺瘤細(xì)胞存活。特別是，已知CDK1、CDK7、CDK8和CDK9通過石壽酸化蛋白質(zhì)的C-末端3或來調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。由此，通過這些CDKs抑制劑抑制RNA聚合酶II活性可以有助于腫瘤細(xì)胞中的前凋亡作用。預(yù)期對細(xì)胞周期激酶的抑制作用在與異常的細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病狀態(tài)的治療中具有價(jià)值，比如癌癥(實(shí)體肺瘤和血癌)、纖維增殖性和分化病癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤(atheroma)、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病。WO01/14375描述了某些抑制細(xì)月包周期激酶作用的咪唑并吡啶。WO02/66480描述了某些可用于GSK3-相關(guān)的病癥的治療中的咪唑并吡啶。本發(fā)明基于一組抑制細(xì)胞周期激酶(特別是CDK2)作用的新穎咪唑并吡咬的發(fā)現(xiàn)，并且由此這些化合物具有抗細(xì)胞增殖性能。本發(fā)明化合物在上述申請中并沒有被明確公開，我們根據(jù)它們的一種或者多種藥理學(xué)活性(特別是作為抑制CDK2的化合物)和/或藥物動(dòng)力學(xué)、有效性、新陳代謝和毒理學(xué)分布已經(jīng)確定這些化合物可能具有有益的性能，這使得它們特別適于體內(nèi)給藥至溫血?jiǎng)游?，比如人類。?jù)此，本發(fā)明提供了式(I)化合物#巾Ri選自卣素、氨基、d-3烷基、d-3烷氧基、N-(Cw烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基和任選含有另外的氮、氧或者硫原子的氮連接的4-7元飽和環(huán)；m為04;其中R^的^直可以相同或者不同；W選自氳、鹵素、氨基、3烷基和d—3烷氧基；W為氳或者卣素；W為氬、乙炔基、鹵素、氰基、羥基、氨基、甲磺?；⑷谆?、三氟曱氧基、曱基、乙基或者曱氧基；環(huán)A為任選含有另外的氮、氧或者硫原子的氮連接的4-7元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選被R6取代；W為碳上的取代基，并且選自卣素、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基曱?；?、胺磺?；?、C！—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d-6烷酰基、N-(d-6烷基)氨基曱酰基、N,N-(d—6烷基)2氨基甲?；-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、Cw烷氧基羰基、N-(d-6烷基)胺磺?；蚇,N-(d-6烷基)2胺磺?；?；其中R5可以獨(dú)立地在碳上一皮一個(gè)或者多個(gè)f任選取代；或者RS為-NHR8、-NR9R1Q或者-0-R11;n為0-4;其中115的4直可以相同或者不同；RS選自Cw烷基、Cw烷?；?、Cw烷基磺酰基、d—6烷氧基羰基、氨基甲?；-(d-6烷基)氨基甲?；蚇,N-(Cw烷基)氨基曱?；?；其中116可以任選在碳上被一個(gè)或者多個(gè)1112取代；R8、R9、R"和R"獨(dú)立地選自d—4烷基、Cw烷?；?、C!-4烷基磺酰基、(32-4烯基磺?；2-4炔基磺?；—4烷氧基羰基、氨基曱酰基、N-(d—4烷基)氨基曱?；,N-(d-4烷基)氨基曱?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基；其中R8、R9、R"和R"可以任選獨(dú)立地在碳上被選自R"的基團(tuán)取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么該氮可以任選被R14取代；1113選自鹵素、氰基、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、d-3烷基和Cw烷氧基；R"選自d.3烷基、d.3烷?；?、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基曱酰基、N-(d—3烷基)氨基曱?；蚇,N-(d-3烷基)氨基甲?；?；和R7和R^獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、胺磺?；?、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-曱基氨基曱?；?、N-乙基氨基曱?；?、N，N-二曱基氨基甲?；,N-二乙基氨基曱?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、N-甲基胺磺?；-乙基胺磺?；?、N,N-二甲基胺磺酰基、N，N-二乙基胺磺?；蚇-甲基-N-乙基胺磺?；换蛘咂渌帉W(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在該說明書中，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，但是涉及單個(gè)烷基"比如丙基"僅僅具體涉及直鏈形式。例如，"d-6烷基"和"Cw烷基"包括曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基和異丙基。然而，關(guān)于單個(gè)烷基，比如"丙基"明確僅僅是指支鏈形式，和關(guān)于支鏈烷基，比如"異丙基"明確僅僅是指支鏈形式。類似的規(guī)定適用于其它自由基。術(shù)語"囟素"是指氟、氯、溴和碘。其中選自"一個(gè)或者多個(gè)"基團(tuán)的任選取代基應(yīng)當(dāng)理解為，該定義包括所有選自一個(gè)指定基團(tuán)的取代基或者選自兩個(gè)或更多個(gè)指定基團(tuán)的取代基。"雜環(huán)基，，為含有4~12原子的飽和、部分飽和或者不飽和的單環(huán)或者雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或者氧，除非另作說明，它們可以經(jīng)碳或者氮原子進(jìn)行連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-取代，環(huán)氮原子可以任選帶有烷基基團(tuán)和形成季化合物或者環(huán)氮和/或硫原子可以任選被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。術(shù)語"雜環(huán)基"的實(shí)例和適宜值為嗎啉代、哌啶基、吡。定基、吡喃基、吡咯基、異p塞唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并二氧戊環(huán)、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3,5-二氧雜哌啶基、四氳吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡。秦基、噠。秦基、異^惡唑基、N-甲基p比咯基、4-吡咬酮、l-異唾啉酮、2-吡咯烷酮、4-塞哇烷酮、吡啶-N-氧化物和p奎啉-N-氧化物。在本發(fā)明的一方面中，"雜環(huán)基"為含有5或者6個(gè)原子的飽和、部分飽和或者不飽和單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或者氧，除非另作說明，它可以經(jīng)碳或者經(jīng)氮連接，-CH2-基團(tuán)可以任選被替換為-C(O)-和環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。"碳環(huán)基"為含有3~12個(gè)原子的飽和、部分飽和或者不飽和單環(huán)或者二環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(0)-替換。特別而言，"碳環(huán)基"為含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。適宜的"碳環(huán)基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氳化萘基(tetmlmyl)、茚滿基或者1-氧代茚滿基。"任選含有另外的氮、氧或者硫原子的經(jīng)氮連接的4-7元飽和環(huán)"是經(jīng)環(huán)中含有的氮連接在式(I)上的含有4-7個(gè)原子的飽和單環(huán)，該環(huán)任選含有另外的選自氮、硫和氧的雜原子，其中-CHr可以任選被-C(0)-替換，和任選的硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。"任選含有另外的氮、氧或者硫原子的經(jīng)氮連接的5或者6元飽和環(huán)"的定義如同"任選含有另外的氮、氧或者硫原子的經(jīng)氮連接的4-7元飽和環(huán)"，但是該環(huán)僅僅具有5或者6個(gè)原子。"任選含有另外的氮、氧或者硫原子的經(jīng)氮連接的4-7元飽和環(huán)"的適宜值包括哌啶基、嗎啉代、吡咯烷基和哌。秦基。其它適宜的實(shí)例為高艱。秦基。"Cm烷氧基羰基，，和"d-4烷氧基羰基，，的實(shí)例包括曱氧羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。"Cw烷氧基羰基"的實(shí)例包括曱氧羰基和乙氧羰基。"Cw烷氧基"的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。"其中a為0~2的Cw烷基S(O)a"的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、曱基亞磺?；?、乙基亞磺?；趸酋；鸵一酋；?。"d,6烷?；?、"d-4烷?；?，和"Cw烷?；?的實(shí)例包括丙?；鸵阴；?c2—6烯基"的實(shí)例為乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2—6炔基"的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"N-(Cw烷基)胺磺?；?的實(shí)例為N-(甲基)胺磺酰基和N-(乙基)胺磺酰基。"N，N-(d—6烷基)2胺磺?；?的實(shí)例為N,N-(二甲基)胺磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)胺磺?；?N-(d-6烷基)氨基曱?；?、"N-(Cw烷基)氨基甲?；?和"N-(Cw烷基)氨基曱?；?的實(shí)例為曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N,N-(d-6烷基)2氨基甲酰基"、"N,N-(d-4烷基)2氨基甲?；?和"N,N-(d—3烷基)2氨基甲?；?的實(shí)例為二曱基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。"d-4烷基磺酰基"的實(shí)例包括曱基磺?；惐酋；褪宥』酋；?。"Cm烷基磺酰基"的實(shí)例包括曱基磺酰基和異丙基磺?；Ｏ┗酋；?，，的實(shí)例包括乙烯基磺酰基和烯丙基磺?；?Cw炔基磺?；?的實(shí)例包括乙炔基磺?；捅不酋；?。"N-(d-3烷基)氨基"的實(shí)例包括曱基氨基和乙基氨基。"N,N-(Cw烷基)2氨基"的實(shí)例包括甲基乙基氨基和二甲基氨基。本發(fā)明化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為，例如充分堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，為與比如無才幾酸或者有機(jī)酸(例如氬氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或者馬來酸)形成的酸加成鹽。此外，充分酸性的本發(fā)明化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽(例如，鈉鹽或者鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如釣鹽或者鎂鹽)、銨鹽或者與提供生理學(xué)相容的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如，與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。含有羧基或者羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯為，例如，在人類或者動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或者醇的藥學(xué)上可接受的酯。羧基的適宜的藥學(xué)上可接受的酯包括C丄6烷氧基甲基酯(例如曱氧基曱基酯)、d—6烷酰氧基曱基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3—8環(huán)烷氧基羰基氧基C^烷基酯(例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基酯)、1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)和c^烷氧基羰基氧基乙基酯(例如l-曱氧基羰基氧基乙基酯)，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機(jī)酯(比如，磷酸酯)和a-酰氧基烷基醚和由于酯的體內(nèi)水解而裂解給出母體羥基的相關(guān)化合物。a-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二曱基丙酰氧基-甲氧基。羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)的選擇包括烷?；⒈綍貂；?、苯乙?；腿〈谋綍貂；捅揭阴；⑼檠趸驶?以給出碳酸烷基酯)、二烷基氨基曱?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以給出氨基曱酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯曱?；系娜〈膶?shí)例包括從環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基基團(tuán)連接在苯曱?；h(huán)3-或者4-位上的嗎啉代和哌啶子基。一些式(I)化合物可以具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，在此應(yīng)當(dāng)將本發(fā)明理解為包括所有具有CDK抑制活性的光學(xué)、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。部互變異構(gòu)形式。'"'口還應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物可以以溶劑化物以及未溶劑化形式(比如，例如為水合形式)存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有具有CDK抑制活性的上述溶劑化物形式。各個(gè)可變基團(tuán)的具體值如下。應(yīng)當(dāng)理解，這些值可以適當(dāng)?shù)嘏c上下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或者實(shí)施方案一起使用。m為0。R2選自氫或者Cw烷基。R3選自氫或者甲基。R為曱基。R2為氳。R3為氳。R3為卣素。R3為氟。W為氫、卣素或者曱基。w為氫、氟或者曱基。環(huán)A為任選含有另外的氮或者氧原子的經(jīng)氮連接的5-7元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選被116取代；其中R6為Cw烷基。環(huán)A為任選含有另外的氮或者氧原子的經(jīng)氮連接的5或者6元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選被116取代；其中R6為d-6烷基。環(huán)A為吡咯烷-l-基、哌。秦-l-基、高哌嗪-l-基或者嗎啉代；其中所述哌。秦-1-基或者高哌。秦-1-基可以任選在氮上被116取代；其中R"為曱基或者異丙基。環(huán)A為吡咯烷-l-基、哌。秦-l-基或者嗎啉代；其中所述哌嗪-l-基可以任選在氮上被RS取代；其中W為甲基。環(huán)A為吡咯烷-l-基、4-甲基哌漆-l-基、4-甲基高哌嗪-l-基或者4-異丙基高哌。秦-l-基或者嗎啉代。環(huán)A為吡咯烷-l-基、4-甲基哌。秦-l-基或者嗎啉代。W為碳上的取代基，并且選自-NR9R1C);其中119和R"獨(dú)立地選自RS為碳上的取代基，并且選自-NR9R1Q;其中R9和R1Q獨(dú)立地選自曱基。W為碳上的取代基，并且為二甲基氨基。n為0。n為1。n為0或者1。由此，在本發(fā)明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，其巾m為0;R2選自氫或者Cw烷基；R3為氫；W為氫、囟素或者甲基；環(huán)A為任選含有另外的氮或者氧原子的經(jīng)氮連"l妻的5-7元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選浮皮W取代；其中R6為Cw烷基。W為碳上的取代基，并且選自-NR9111^其中尺9和R^獨(dú)立地選自Ci-4坑基；n為0或者1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。由此，在本發(fā)明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，其巾m為0;R2為氫；R3為氬；W為氫、卣素或者甲基；環(huán)A為任選含有另外的氮或者氧原子的經(jīng)氮連接的5或者6元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選被116取代；其中116為Cw烷基；W為碳上的取代基，并且選自-NR9R1G;其中R9和R1G獨(dú)立地選自n為0或者1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。由此，在本發(fā)明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，其中m為0;W選自氫或者曱基；R3為氫；W為氳、氟或者甲基；環(huán)A為吡咯烷-l-基、4-甲基哌。秦-1-基、4-曱基高哌溱-l-基或者4-異丙基高哌。秦-l-基或者嗎啉代；Rs為碳上的取代基，并且為二甲基氨基；n為0或者1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。由此，在本發(fā)明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，其中m為0;R2為氬；R3為氫；R"為氫、氟或者曱基；環(huán)A為吡咯烷-l-基、4-曱基哌。秦-l-基或者嗎啉代；Rs為碳上的取代基，并且為二曱基氨基；n為0或者1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物為任何實(shí)施例化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。那些方面。本發(fā)明的另一方面提供了制備式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法(其中除非另作說明，各變量如式(I)所定義)包括方法a)使式(II)的嘧，定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中L為可取代的基團(tuán)；與式(III)的苯胺反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(m)方法b)使式(IV)化合物:其中T為O或者S;Rx可以相同或者不同，并且選自Cw烷基；或者方法c)使式(VI)的酸o或者其活化酸衍生物；與式(VII)的胺反應(yīng):方法d)對于式(I)化合物；使式(VIII)的嘧啶:與式(IX)化合物反應(yīng):(R5)n(IX)其中Y為可取代的基團(tuán)；和此后如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。L為可取代的基團(tuán)，L的適宜值例如為卣素或者磺酰氧基，例如氯、溴、曱磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基。Y為可取代的基團(tuán)，Y的適宜值例如為卣素或者磺酰氧基，例如溴、碘或者三氟曱磺酰氧基。優(yōu)選Y為碘。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。方法a)式(II)的嘧，定和式(III)的苯胺可以在以下條件下一起反應(yīng)i)在適宜的溶劑存在下，例如酮(比如丙酮)或者醇(比如乙醇或者丁醇)或者芳烴(比如曱苯或者N-曱基吡咯烷)，任選在適宜的酸存在下，例如無機(jī)酸(比如鹽酸或者硫酸)或者有機(jī)酸(比如乙酸或者曱酸)(或者適宜的^各易斯酸)，和在0°C~回流的溫度下，優(yōu)選回流溫度下；或者ii)在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件(例如參見J.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.，62，1568和6066)下，例如，在乙酸鈀存在下，在適宜的溶劑(例如芳香溶劑，比如曱苯、苯或者二曱苯)中，與適宜的堿(例如無機(jī)堿，比如碳酸銫，或者有機(jī)石成，比如叔丁氧鉀)，在適宜的配體(比如2,2，-二(二苯膦基)-i,r-聯(lián)萘)存在下和在25~8(TC的溫度范圍內(nèi)。其中L為氯的式(II)嘧啶可以根據(jù)方案1制備式(m)的苯胺是市售化合物，或者它們已知于文獻(xiàn)中或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法b)式(IV)化合物和式(V)化合物在以下條件下一起反應(yīng)，在適宜的溶劑(比如N-曱基吡咯烷酮或者丁醇)中，在100-200。C的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在150-170。C的范圍內(nèi)。該反應(yīng)優(yōu)選在適宜的石威存在下進(jìn)行，所述堿比如，例如為氫化鈉、甲醇鈉或者^灰酸鉀。式(V)化合物可以根據(jù)方案2制備躍02，HC1(aq)方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案2式(IV)和(Va)化合物是市售化合物，或者它們已知于文獻(xiàn)中或者可以才艮據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法c)酸和胺可以在適宜的偶聯(lián)劑存在下偶聯(lián)在一起?？梢詫⒈绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑用作適宜的偶聯(lián)試劑，或者例如為羰二咪唑和二環(huán)已基-碳二亞胺，任選在比如二曱基氨基吡啶或者4-吡咯烷子基吡啶的催化劑存在下，任選在堿存在下，所述堿例如為三乙胺、吡啶或者2,6-二烷基-吡啶(比如2,6-二甲基吡啶或者2,6-二叔丁基吡啶)。適宜的溶劑包括二曱基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氳呋喃和二甲基曱酰胺。上述偶聯(lián)反應(yīng)可以合意地在-40~4(TC的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。適宜的活化酸衍生物包括酸的卣化物(例如，酰基氯)和活性酯(例如，五氟苯基酯)。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)在本領(lǐng)域是熟知的，例如，它們可以在堿(比如，如上所述的那些堿)存在下和在適宜的溶劑(比如，如上所述的那些溶劑)中反應(yīng)。上述反應(yīng)可以合意地在-40~4(TC的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(VI)化合物可以通過改造的方法a)、b)或者c)進(jìn)行制備。式(VII)的胺是市售化合物，或者它們已知于文獻(xiàn)中或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法d)式(VIII)化合物和式(IX)的胺可以在如方法a所述的標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下一起反應(yīng)。式(VIII)化合物的合成描述在方案1中。式(IX)化合物是市售化合物，或者它們已知于文獻(xiàn)中或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到制備。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物中多種環(huán)取代基可以在進(jìn)行上述方法之前或者進(jìn)行之后立即通過標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)得到引入，或者可以通過常規(guī)官能團(tuán)變型得到形成，這同樣包括在本發(fā)明的方法方面中。所述反應(yīng)和變型包括，例如，通過芳香取代反應(yīng)引入取代基、還原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于上述方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。芳香取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括，利用濃硝酸引入硝基；利用例如?；栈锖吐芬姿顾?比如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入酰基；利用烷基卣化物和路易斯酸(比如三氯化鋁)在FnedelCrafts條件下引入烷基；和引入卣素基團(tuán)。所述變型的具體實(shí)例包括，通過用鎳催化劑催化氳化或者在加熱的同時(shí)在鹽酸存在下用鐵處理，將硝基還原為氨基；將烷基硫基氧化為烷基亞磺?；蛘咄榛酋；?。還應(yīng)當(dāng)理解，在本文記載的一些反應(yīng)中可能需要/可以合意地保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。在需要或者合意地進(jìn)行保護(hù)的情形和進(jìn)行保護(hù)的適宜方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐j吏用(例如參見，T.W.Green，ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis,JohnWiley和Sons,1991)。由此，如果反應(yīng)物含有比如氨基、羧基或者羥基的基團(tuán)，那么可以合意地在本文記載的一些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。適宜的氨基或者烷基氨基保護(hù)基團(tuán)為，例如?；?例如烷?；?，比如乙酰基)、烷氧基羰基(例如曱氧羰基、乙氧羰基或者叔丁氧羰基)、芳基曱氧羰基(例如，芐氧羰基)或者芳?；?例如，苯甲?；?。上述保護(hù)基團(tuán)所需要的脫保護(hù)條件將隨選擇的保護(hù)基團(tuán)的變化而變化。由此，例如，?；?比如烷?；?或者烷氧基羰基或者芳酰基可以通過以下方式得到除去，例如，通過用適宜的堿(比如堿金屬氫氧化物，例如氬氧化鋰或者氬氧化鈉)進(jìn)行水解。另外，?；?比如叔丁氧羰基)可以通過以下方式得到消除，例如，通過用適宜的酸(例如，氫氯酸、石克酸或者磷酸或者三氟乙酸)進(jìn)行處理得到消除，和芳基甲氧羰基(比如千氧羰基)可以通過以下方式得到消除，例如，通過用比如碳載把的催化劑進(jìn)行氬化或者通過用例如三(三氟乙酸)化硼的路易斯酸進(jìn)行處理得到消除。伯胺的另一種適宜的保護(hù)基團(tuán)為，例如，可以通過用烷基胺(例如二曱基氨基丙胺)或者用肼進(jìn)行處理而得到消除的鄰苯二甲?；?。適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)為，例如，?；?例如烷?；?比如乙酰基)、芳?；?例如苯甲?；?)或者芳基曱基(例如千基)。上述保護(hù)基團(tuán)所需要的脫保護(hù)條件將隨選擇的保護(hù)基團(tuán)的變化而變化。由此，例如，酰基(比如烷?；蛘叻减；?可以通過以下方式得到消除，例如，通過用適宜的堿(比如堿金屬氬氧化物，例如氫氧化鋰或者氬氧化鈉)水解得到消除。另外，比如千基的芳基甲基可以通過以下方式得到消除，例如，通過用比如碳載鈀的催化劑進(jìn)行氳化得到消除。適宜的羧基保護(hù)基團(tuán)為，例如，酯化基團(tuán)，例如可以通過例如用石咸(比如氳氧化鈉)進(jìn)行水解而得到消除的曱基或者乙基，或者可以通過例如用酸(例如有機(jī)酸，比如三氟乙酸)處理而得到消除的叔丁基，或者例如可以通過例如用比如碳載鈀的催化劑進(jìn)行氳化而得到消除的千基。所述保護(hù)基團(tuán)可以在合成的任何適宜階段，利用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法進(jìn)行消除。如上所述，本發(fā)明限定的化合物具有源于化合物的CDK抑制活性的抗細(xì)胞增殖活性(比如抗癌活性)。可以對這些性能進(jìn)^t評1^介，例如，用以下所列方法進(jìn)4亍評丫介測定4吏用以下縮w各語HEPES為N-[2-輕乙基]哌。秦-N，-[2-乙石黃酸]DTT為二;克蘇沖唐醇PMSF為苯基曱磺酰氟所述化合物在96孔形式的體外激酶測定中進(jìn)行測試，使用測量合并入測試基質(zhì)(GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白；GST-Rb)中的[33-P]-腺苷三磷酸的閃爍親近測定法(得自于Amersham的SPA)。在各個(gè)孔中置入意欲進(jìn)行測試的化合物(在DMSO和水中稀釋至恰當(dāng)?shù)臐舛?，和在對照孔中，將roscovitme用作抑制劑對照或者DMSO作為陽性對照。將在25iul培養(yǎng)緩沖液中稀釋的大約0.2|iilCDK2/細(xì)胞周期蛋白E部分-純化酶(量取決于酶活性)加入到各個(gè)孔中，然后將20|^1GST-Rb/ATP/ATP33混合物(在培養(yǎng)緩沖液中含有0.5|ugGST-Rb和0.2pMATP和0.14(iiCi["33-P]-腺苷三磷酸)加入其中，并且對所得混合物進(jìn)行溫和地振搖，然后在室溫下培養(yǎng)60分鐘。然后，向各個(gè)孔中加入150jiL終止溶液，(含有0.8mg/孔蛋白A-PVTSPA珠粒(Amersham)、20pM/孔抗谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、兔IgG(得自于MolecularProbes)、61mMEDTA和50mM含有0.05%疊氮化鈉的HEPESpH7.5)。所述板用T叩seal-S板密封物密封，放置兩小時(shí)，然后在2500rpm,1124xg.下使其自旋5分鐘。在Topcount上對板上的每個(gè)孔進(jìn)行讀數(shù)30秒。用于稀釋酶和基質(zhì)混合物的培養(yǎng)緩沖液含有50mMHEPESpH7.5，10mMMnCl2,lmMDTT，lOO)uM釩酸鈉，100|tiMNaF，lOmM甘油磷酸鈉，BSA(最終lmg/ml)。測試基質(zhì)在該測定中，僅僅使用部分成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Science1987Marl3;235(4794):1394-1399;LeeW.H.,BooksteinR.,HongF.,YoungL丄，ShewJ.Y.,LeeE.Y),將其融合至GST標(biāo)簽上。進(jìn)行編碼氨基酸379-928的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因(得自于成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤質(zhì)粒ATCCpLRbRNL)的PCR,和將序列克隆入pGEx2T融合J某介物(SmithD.B.和Johnson,K.S.Gene67，31(1988);其含有用于誘導(dǎo)型表達(dá)的tac啟動(dòng)子、用于任何E.Coli宿主中的內(nèi)部laciq基因和凝血酶裂解的編碼區(qū)-得自于PharmaciaBiotech),用于力丈大氨基酸792-928。再次將該序列克隆入pGEx2T中。使用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)型表達(dá)工藝，將如此獲得的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤792-928序列表達(dá)在E.Coli(BL21(DE3)pLysS細(xì)胞)中，和純化如下。將E.coli漿料以10ml/g再懸浮在NETN緩沖液(50mMTrispH7.5，120mMNaCl，ImMEDTA,0.5%v/vNP-40,ImMPMSF，lug/ml亮肽素，lug/ml抑肽酶和lug/ml抑胃肽)中和對于每100ml勻漿，超聲處理2x45秒。在離心之后，將上清液負(fù)載在lOml谷胱甘肽瓊脂糖凝膠柱(PharmaciaBiotech,Herts，UK)上，和用NETN緩沖液進(jìn)行洗滌。在用激酶緩沖液(50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2，lmMDTT,ImMPMSF,lug/ml亮肽素，lug/ml抑肽酶和lug/ml抑胃肽)洗滌之后，蛋白質(zhì)用50mM還原谷胱甘肽的激酶緩沖液溶液洗脫。收集含有GST-Rb(792-927)的組分，并且將透析激酶緩沖液過夜。最終產(chǎn)品使用8-16%Tris-甘氨酸凝膠劑(Novex,SanDiego,USA),通過十二烷基石危酸鈉(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝膠)進(jìn)行分析。CDK2和細(xì)月包周期蛋白E使用海拉細(xì)胞和活化的T細(xì)胞mRNA作為才莫板，通過逆轉(zhuǎn)錄酶-PCR將CDK2和細(xì)胞周期蛋白E的開放讀框分離，并且將它們克隆入昆蟲表達(dá)載體pVL1393(得自于Invitrogen1995產(chǎn)品樣本號:V1392-20)中。然后，在昆蟲SF21細(xì)胞系統(tǒng)(來源于市售草地夜蛾的卵巢組織的SpodopteraFrugiperda細(xì)胞)中，使CDK2和細(xì)胞周期蛋白E進(jìn)行雙重表達(dá)[利用標(biāo)準(zhǔn)病毒Baculogold協(xié)同感染工藝]。生產(chǎn)細(xì)胞周期蛋白E/CDK2的實(shí)例以下實(shí)施例提供了在對于各個(gè)細(xì)胞周期蛋白E&CDK2病毒具有雙重感染MOI3的SF21細(xì)胞中生產(chǎn)細(xì)胞周期蛋白E/CDK2的細(xì)節(jié)(在TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Plu讓c中)。將在滾瓶培養(yǎng)中生長至2.33x106細(xì)胞/ml的SF21細(xì)胞用于以0.2x10E6細(xì)胞/ml接種10x500ml滾瓶。在28。C下，在滾軸裝備上對滾瓶進(jìn)行培養(yǎng)。3天(72小時(shí))之后，對細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，并且2瓶的平均值發(fā)現(xiàn)是1.86x10E6細(xì)胞/ml.(99%存活)。然后，在MOI3上，對各個(gè)病毒，培養(yǎng)物用二元病毒進(jìn)^亍感染。在加入到培養(yǎng)物中之前，將病毒混合在一起，和將培養(yǎng)物返回到28。C的滾軸裝置中。在感染后，2天(48小時(shí))之后，收集5升培養(yǎng)物。采集時(shí)的總細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.58x10E6細(xì)胞/ml。(99%存活)。在HeraeusOmnifuge2.0RS中，以250ml份額使細(xì)胞在2500rpm,4。C下自旋30分鐘。將上清液除去。Cdk2和細(xì)胞周期蛋白E的部分共純化將Sf21細(xì)胞再懸浮在雷瑟緩沖液(50mMTrispH8.2，10mMMgCl2,lmMDTT,lOmM甘油磷酸酯，O.lmM原釩酸鈉，O.lmMNaF，lmMPMSF,lug/ml亮肽素和lug/ml抑肽酶)中，并且在10mlDounce均質(zhì)器中均質(zhì)2分鐘。離心之后，將上清液負(fù)載在PorosHQ/M1.4/100陰離子交換柱(PEBiosystems,Hertford,UK)上。Cdk2和細(xì)胞周期蛋白E進(jìn)行共洗脫，以0-1MNaCl梯度(在雷瑟緩沖液少量(minus)蛋白酶抑制劑中運(yùn)行)開始運(yùn)行20柱體積。利用抗Cdk2和抗細(xì)胞周期蛋白E抗體(SantaCruzBiotechnology,California,US),通過Western印跡對共洗脫進(jìn)行檢查。照此類推，可以構(gòu)造用于評〗介CDK1和CDK4抑制作用的測定。CDK2(EMBLAccessionNo.X62071)可以與細(xì)胞周期蛋白A或者細(xì)胞周期蛋白E(參見EMBLAccessionNo.M73812)—起使用，和所述測定的其它細(xì)節(jié)包含于PCT國際公開No.W099/21845中，其中的相關(guān)生物化學(xué)和生物學(xué)評價(jià)部分在此引入作為參考。雖然式(I)化合物的藥理學(xué)性能隨著結(jié)構(gòu)改變而變化，但是，式(I)化合物通常具有的活性可以以IC5o濃度或者250)iM~lnM的劑量范圍來表達(dá)。當(dāng)在上述體外測定中測試時(shí)，實(shí)施例2的CDK2酶的CDK2抑制活性為0.09^M。體內(nèi)活性本發(fā)明化合物體內(nèi)活性可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行評^介，例如通過測量對細(xì)胞生長的抑制作用和評價(jià)細(xì)胞毒性。對細(xì)胞生長的抑制作用可以通過用為著色蛋白質(zhì)的熒光染料的磺酰羅丹明B(SRB)著色細(xì)胞進(jìn)行測量，并且由此給出孔中的蛋白質(zhì)(即細(xì)胞)的估計(jì)量(參見Boyd，M.R.(1989)StatusoftheNCIpreclinicalantitumourdrugdiscoveryscreen.Prin.PracOncol10:1-12)。由jt匕,提供測量抑制細(xì)月包生長的以下細(xì)節(jié)可以將細(xì)胞置于在96孔板中的100ml體積的適當(dāng)介質(zhì)中；介質(zhì)可以是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基?？梢允辜?xì)胞連接過夜，然后將抑制劑化合物以多種濃度加入其中，最高濃度為l%DMSO(v/v)。可以對對照板進(jìn)行測定，從而給出劑量給藥之前的細(xì)胞值?？梢栽?7。C下(5%C02)將細(xì)胞培養(yǎng)三天。在三天結(jié)束時(shí)，可以將TCA加入到板中，至最終濃度為16%(v/v)。在4。C下可以將板培養(yǎng)1小時(shí)，將上清液除去和用自來水洗滌板。干燥之后，可以在37。C下，加入100mlSRB染料(0.4%SRB,在1%乙酸中)30分鐘?？梢詫⑦^量SRB除去和用1%乙酸洗滌板。與蛋白質(zhì)結(jié)合的SRB可以溶解于10mMTrispH7.5中，在室溫下將其振搖30分鐘。ODs可以在540nm下讀取，和導(dǎo)致50%生長抑制作用的抑制劑濃度根據(jù)抑制劑濃度與吸光度的半對數(shù)坐標(biāo)圖進(jìn)行確定。對將光密度降低至低于開始試驗(yàn)時(shí)將細(xì)胞置于板中時(shí)獲得的光密度的化合物濃度，應(yīng)當(dāng)給出毒性值。當(dāng)在SRB測定中進(jìn)行測試時(shí)，本發(fā)明化合物的一般IC50值應(yīng)當(dāng)在lmM~InM的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體一起使用的如上所定義的式(I)嘧啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。所述組合物可以為適用于口月l給藥的形式(例如，為片劑或者月交嚢)，為無菌液劑、混懸劑或者乳劑的適用于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或者輸注)的形式，為膏劑或者乳膏劑的適用于局部給藥的形式，或者為栓劑的適用于直腸給藥的形式。通常，式(I)化合物以5-5000mg/平方米動(dòng)物體面積的單元?jiǎng)┝浚创蠹s0.1-100mg/kg的單元?jiǎng)┝拷o藥至恒溫動(dòng)物，和這通常能夠提供治療有效量。比如片劑或者膠嚢的單元?jiǎng)┝客ǔ⒑?，例?-250mg活性成分。優(yōu)選使用的日劑量為l~50mg/kg。然而，所述日劑量必然將取決于治療主體、具體給藥途徑和進(jìn)行治療的疾病的嚴(yán)重程度的變化而變化。據(jù)此，最優(yōu)劑量可以由治療任何具體患者的醫(yī)師進(jìn)行確定。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于通過療法進(jìn)行的人類或者動(dòng)物體治療方法中的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。我們發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中限定的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯是有效的細(xì)胞周期抑制劑(抗細(xì)胞增殖試劑)，認(rèn)為該性能源于它們的CDK抑制性能。據(jù)此，預(yù)期本發(fā)明化合物可以用于單獨(dú)或者部分由CDK酶介導(dǎo)的疾病或者醫(yī)療癥狀的治療中，即所述化合物可以在需要所述治療的恒溫動(dòng)物中產(chǎn)生CDK抑制作用。由此，本發(fā)明化合物提供了特征在于通過抑制CDK酶治療惡性細(xì)胞增殖的方法，即本發(fā)明化合物可以用于產(chǎn)生單獨(dú)或者部分通過抑制CDKs而導(dǎo)致的抗增殖和潛在地凋亡作用。特別地，抑制作用通過抑制CDK2、CDK4和/或CDK6(特別是CDK2)預(yù)防進(jìn)入S狀態(tài)的入口或者通過S狀態(tài)的發(fā)展，和通過抑制CDK1預(yù)防進(jìn)入M狀態(tài)或者通過M狀態(tài)發(fā)展而產(chǎn)生。通過抑制CDK1、CDK7、CDK8和特別是CDK9下調(diào)RNA聚合酶II活性，還可以預(yù)期凋亡作用。預(yù)期本發(fā)明所述化合物具有多種抗癌性能，因?yàn)镃DKs與多種常規(guī)的人類癌癥具有復(fù)雜的聯(lián)系，比如血癌和乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。由此，預(yù)期本發(fā)明化合物將對這些癌癥具有抗癌活性。此外，預(yù)期本發(fā)明化合物將具有抗多種白血病、淋巴樣惡性胂瘤和實(shí)體腫瘤(比如組織(比如肝、腎、前列腺和胰腺)癌癥和肉瘤)的活性。特別是，預(yù)期本發(fā)明所述化合物將有利地減慢始發(fā)性和再發(fā)性實(shí)體胂瘤，例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺和皮膚腫瘤的生長。更特別而言，預(yù)期本發(fā)明所述化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯抑制與CDKs相關(guān)的那些始發(fā)性和再發(fā)性實(shí)體腫瘤的生長，特別是生長和蔓延顯著取決于CDKs的那些肺瘤，包括，例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。此外，預(yù)期本發(fā)明化合物將對寬泛疾病狀態(tài)范圍內(nèi)的其它細(xì)胞增殖疾病具有活性，所述疾病狀態(tài)包括血癌、纖維增殖性和分化病癥、牛皮褲、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有一見黃醛血管增殖的眼部疾病。由此，根據(jù)本發(fā)明的此方面，提供了用作藥物的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用的藥物中的用途。在本發(fā)明的一方面中，其中涉及的細(xì)胞周期抑制作用是指對CDK1的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK2的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK4的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK5的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK6的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK7的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK8的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，這是指對CDK9的抑制作用。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于產(chǎn)生CDK2抑制作用的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療血癌或者淋巴樣惡性腫瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卯巢癌的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療癌癥、纖維增殖性和分化病癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生CDK2抑制作用的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委熝┗蛘吡馨蜆訍盒阅[瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卵巢癌的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y、纖維增殖性和分化病癥、牛皮痺、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面中，提供了藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用作藥物的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于產(chǎn)生CDK2抑制作用的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于癌癥治療中的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療血癌或者淋巴樣惡性腫瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卵巢癌的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療癌癥、纖維增殖性和分化病癥、牛皮痺、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤(atheroma)、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病的藥物組合物，其包含如先前所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制作用中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生CDK2抑制作用中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在癌癥治療中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在治療血癌或者淋巴樣惡性腫瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卵巢癌中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在治療癌癥、纖維增殖性和分化病癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有岸見黃醛血管增殖的眼部疾病中的用途。通過抑制主要的S-狀態(tài)引發(fā)活性(比如CDK2抑制作用)預(yù)防細(xì)胞進(jìn)入DNA合成過程還可以用于保護(hù)體內(nèi)的正常細(xì)胞免受周期特異性藥物試劑的周期毒性。對CDK2或者4的抑制作用將防止正常細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的發(fā)展，這可以限制在S-狀態(tài)、G2或者有絲分裂中發(fā)揮作用的具體藥物試劑的周期毒性。所述保護(hù)可以防止通常與這些試劑相關(guān)的毛發(fā)脫落。由此，在本發(fā)明的另一方面中，提供了用作細(xì)胞防護(hù)劑的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。由此，在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于防止由于用藥物試劑治療惡性狀況產(chǎn)生的毛發(fā)脫落中使用的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。已知導(dǎo)致毛發(fā)脫落的治療惡性狀況的藥物試劑的實(shí)例包括烷基化試劑，比如異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，比如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱和阿糖胞苷；長春花生物堿和類似物，比如長春新堿、長春鹼、去乙酰長春酰胺、長春瑞賓；紫杉烷，比如紫杉醇和多烯紫衫醇；局部異構(gòu)酶I抑制劑，比如伊立替康和托泊替康；細(xì)胞毒素抗生素，比如阿霉素、道諾紅菌素、米托蒽醌、放線菌素-D和絲裂霉素；和其它物質(zhì)，比如鬼臼亞乙苷和維甲酸。在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯可以與一種或者多種上述藥物試劑結(jié)合給藥。在這種情況下，式(I)化合物可以通過系統(tǒng)或者非系統(tǒng)方法進(jìn)行給藥。特別地，式(I)化合物可以通過非系統(tǒng)方法進(jìn)行給藥，例如局部給藥。由此，在本發(fā)明的另一特征中，提供了在溫血?jiǎng)游?比如人類)中，在用藥物試劑治療一種或者多種惡性狀況期間預(yù)防毛發(fā)脫落的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。由此，在本發(fā)明的另一特征中，提供了在溫血?jiǎng)游?比如人類)中，在用藥物試劑治療一種或者多種惡性狀況期間預(yù)防毛發(fā)脫落的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，并同時(shí)、順序或者分離給藥有效量的所述藥物試劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于預(yù)防在用藥物試劑治療惡性狀況時(shí)產(chǎn)生毛發(fā)脫落的藥物組合物，其中包含結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和所述藥物試劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了試劑盒，其包含式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和已知導(dǎo)致毛發(fā)脫落的治療惡性狀況的藥物試劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其包括a)式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，在第一單元?jiǎng)┬椭校籦)已知導(dǎo)致毛發(fā)脫落的用于治療惡性狀況的藥物試劑；在第二單元?jiǎng)┬椭?；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于防止用藥物試劑治療惡性狀況期間毛發(fā)脫落的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了防止毛發(fā)脫落的聯(lián)合治療，包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體一起將有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯給藥至溫血?jiǎng)游?比如人類)，并且同時(shí)、順序或者分離給藥有效量的用于治療惡性狀況的藥物試劑。大小必定將取決于治療的宿主、給藥途徑和進(jìn)行治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。預(yù)期的單元?jiǎng)┝吭诶?-100mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選1-50mg/kg?？梢詫⒁陨隙x的CDK抑制活性用作單獨(dú)治療法，或者除了本發(fā)明化合物之外，還可能涉及一種或者多種其它物質(zhì)和/或治療。所述聯(lián)合治療可以通過個(gè)別治療組分的同時(shí)、順序或者分離給藥得到實(shí)現(xiàn)。在醫(yī)療腫瘤學(xué)領(lǐng)域，通?？梢允褂貌煌委熜问降慕M合治療各個(gè)癌癥患者。在醫(yī)療腫瘤學(xué)中，除了以上定義的細(xì)胞周期抑制治療之外，所述聯(lián)合治療的其它組成可以是手術(shù)、放射療法或者化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可以覆蓋三種主要類別的治療劑(i)通過與上述限定的相同或者不同的機(jī)制工作的其它細(xì)胞周期抑制劑；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，比如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、孕激素(例如甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他米特、尼魯米特、比卡魯胺和乙酸賽普龍)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸性瑞林、luprolide)、睪丸激素抑制劑)、testosterone5a-二氬還原酶抑制劑(比如非那甾胺)、抗侵入試劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，比如馬立馬司他，和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(所述生長因子包括，例如源于凝血細(xì)胞的生長因子和肝細(xì)胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)如醫(yī)藥肺瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗肺瘤藥及其組合，比如抗代謝物(例如抗葉酸物，比如曱氨蝶呤，氟代嘧咬，比如5-氟尿嘧，定，噤呤和腺苷類似物，cytosine阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類，比如阿霉素、道諾霉素、表柔比星和依達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素、光神霉素)；鈿衍生物(例如順氯氨鉑，卡柏)；烷基化試劑(例如，氮芥、米爾法蘭、苯丁酸氮芥、白血福恩、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、硫替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，比如長春新堿和紫杉烷，比如紫杉酚、泰素帝)；局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，比如鬼臼亞乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷、安吖啶、托泊替康)。根據(jù)本發(fā)明的此方面，提供了一種用于癌癥聯(lián)合治療的藥物產(chǎn)品，其包含如上所定義的式(I)化合物和如上所定義的其它抗肺瘤物質(zhì)。除了它們在治療學(xué)藥物中的用途之外，式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽還可以在開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)中作為有效的藥理學(xué)工具，所述試驗(yàn)系統(tǒng)用于評價(jià)細(xì)胞周期活性抑制劑在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(比如貓、狗、兔、猴子、大鼠和鼠)中的作用，作為新治療劑開發(fā)的一部分。在上述其它藥物組合物、工藝、方法、用途和藥物制造特征中，還實(shí)施例現(xiàn)在，本發(fā)明將通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行說明，其中除非另有說明(i)溫度以攝氏溫度給出(。C);操作在室溫或者環(huán)境溫度下進(jìn)行，即，在1825。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液都用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，浴溫高達(dá)60。C;(iii)色譜法是指在硅膠上進(jìn)行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)通常，反應(yīng)過程由TLC進(jìn)行監(jiān)測，和反應(yīng)時(shí)間僅僅作為示例給出；(v)最終產(chǎn)品具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)產(chǎn)率僅僅用于例證說明，并不必定是那些值，這可以通過努力進(jìn)行工藝開發(fā)得到；如果需要更多的材料，則重復(fù)進(jìn)行制備；(vii)當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)為主要測定質(zhì)子的5值，相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以百萬分之一(ppm)給出，除非另有陳述，使用六氘代二曱基亞砜(二曱亞砜-d6)作為溶劑在300MHz下進(jìn)行確定；(viii)化學(xué)符號具有它們的常用含義，使用SI單位和符號；(ix)溶劑比例以體積:體積(v/v)給出；和(x)使用直接曝置探針以化學(xué)離子化(CI)模式在70電子伏特的電子能量下進(jìn)行質(zhì)譜；其中表明的離子化受電子碰撞(EI)、快速原子轟擊(FAB)或者電噴射(ESP)影響；m/z值是給定值；通常僅僅記錄表示母體質(zhì)量的離子；和除非另有說明，質(zhì)量離子表示為(MH)+;(xi)除非另有說明，含有不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未進(jìn)行拆分；(xii)其中在稱作類似于先前實(shí)施例中所述的合成中，使用的量是相當(dāng)于先前實(shí)施例使用量的毫摩爾比例；和(xvi)4吏用以下縮略語MeOH曱醇；DCM二氯甲烷；DMSO二甲亞石風(fēng)；EDTA乙二胺四乙酸；HBTUO-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸鹽；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；RPHPLC反相高效液相色譜法；和Xanthphos9,9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)B'占噸。實(shí)施例1[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-曱酮在惰性氣氛下，將4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺(Bioorgamc&MedicmalChemistryLetters2004,14(9),2245-2248)(0.20g,0.95mmol)、乙酸^巴(9mg,0.038mmol)、Xanthphos(33mg,0.057mmol)、碳酸銫(0.46g，1.4mmol)和(4-碘-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮(WO05/044814中的方法16a)(330mg,1.05mmol)加入到二氧六環(huán)(7ml)中，并且將其加熱回流6小時(shí)。<吏用0-10%MeOH的DCM溶液作為洗脫液在二氧化硅上進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的標(biāo)題化合物。使用RPHPLC實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步純化，從而給出無色泡沫(239mg,63%);&NMR(400.132MHz)10.13(d,1H),9.89(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,1H),7.85(d,2H),7.79(d，1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.43(d,2H),7.16(t,1H),3.65-3.60(m，4H),3.58-3.51(m，4H);MH+401.實(shí)施例2-17以下化合物利用適當(dāng)?shù)脑?，通過實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例化合物NMRM/zSM(原料)12((R)-3-二甲基-1陽基)隱[4-(4-咪峻并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮麗R(400.132MHz)10.10(d,1H)，9.72(s,1H),8.62(s,1H)，8.47(d,1H),7.78(d,1H)，7.67-7.60(m,2H),7.51(t，1H),7.43(d,1H),7.19(t,1H),7.13(t,1H),3.77-3.63(m,1H),3.47-3.00(m，3H)，2.71(septet,1H),2.25(d,3H),2.19(s,3H),2.08-1.95(m,4H),1.81-1.67(m,m)4434-。米峻并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法813[4-(4-。米唑并[1,2-a]吡咬-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯基]-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)陽甲酮NMR(499.803MHz)9.99(d，1H),9.45(s,1H)，8.49(s,1H),8.45(d，1H),7.78(d,2H),7.72(d，1H)，7.46(t,1H),7.37-7.34(m,3H)，7.07(t，1H),3.60-3.54(m,4H)，2.62(t,2H),2.58(t,2H)，2.31(s,3H),1.81(q腿tet，2H)4284-咪哇并[1,2-a]吡。定-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法1114{4-[4-(2-曱基-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)-嘧咬-2-基絲]-苯基}-(4-甲基-哌嗪小基)-甲酮NMR(400.132MHz)9.87(s,1H),9.78(d,1H)，8.57(d，1H),7.84(m,2H)，7.65(d,1H),7.45(m,1H),7.37(d，2H),7.16(d,1H),7.04(m,1H),3.52(m，4H),2.67(s,3H),2.33(m,4H),2.210,3H)4284-(2-甲基-咪哇并[l，2-a]外匕咬-3-基)-嘧啶WO03/004472的實(shí)施例5915(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶基}-甲酮(499.803MHz，373K)9.65(d,1H),9.44(s，1H),8.54(d,1H),7.40(m,1H),7.79(m,2H),7.59(d,1H)，7.33(d,2H)，7.12(d，1H),6.97(t,1H),3.56(m,4H)，2.66(s,3H),2.62(m，2H),2.57(m，2H)，2.31(s,3H),1.81(m，2H)4424-(2-甲基-咪哇并[l，2-a]口比啶-3-基)-嘧啶-2-基胺\方法11<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>1Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2004,14(9),2245-2248原料的制備方法1(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮將4-溴-2-曱基苯曱酸(10g,46.5mmol)和HBTU(23g,60.5mmol)溶于DMF(150mL)中，然后將N-甲基哌。秦(6.0g,60.5mmol)和DIPEA(21mL,121mmol)加入其中。在真空除去DMF之前將反應(yīng)攪拌過夜，2.0NNaOH(lOOmL)將所得膠狀物捽滅、用乙醚(3x200mL)提取、進(jìn)行干燥(MgSOj并且在真空中將溶劑除去，從而得到粘性膠狀物。使用0-10%MeOH在DCM中的溶液作為洗脫液在二氧化珪上進(jìn)行純化，從而得到為粘性油的標(biāo)題化合物。將油溶于少量乙醚中，將異己烷加入其中，給出無色固體，過濾和干燥(11.8g,86%);^NMR(CDC13)7.40(s,1H),7.36(d,1H),7.04(d,1H),3.86-3.79(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.51-2.45(m,2H),2.32-2.29(m,8H);MH+298.方法2-8利用對于方法1所述的工藝，以下方法2-8以類似的方式進(jìn)行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>方法化合物NMRM/zSM(原料)7(3R)-1誦(4-溴-2-氟苯甲?；?-N,N-二曱基吡咯烷-3-胺(CDC13)7.38-7.27(m,3H),3.97-3.81(m，1H),3.63-3.17(m,3H),2.84-2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H)，2.17-2.02(m,1H),1.90-1.77(m,1H)316(3R)-N,N-二曱基吡咯烷-3-胺和4-溴-2-氟苯曱酸8(3R)-l-(4-溴-2-曱基苯曱?；?-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺300.072MHz,CDC13)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.07(dd,1H),4.00-3.84(m，1H),3.61-3.35(m,1H),3.31-2.95(m，2H),2.81-2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.19-2.02(m,4H),1.90-1.76(m,1H)312(3R)-N,N-二曱基吡咯烷陽3畫胺和4-溴-2-甲基苯甲酸方法9((S)-3-二曱基氨基-p比咯烷-l-基)-(4-碘-苯基)-曱酮將4-石典苯曱酰氯(5g,0.019mol)和三乙胺(6.6ml，0.048mol)加入到DCM(100ml)中，并且將其冷卻至0。C。向該溶液中H緩加入(S)-二曱基氨基-他咯烷(2.2g,0.019mol)，將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，然后在真空中將溶劑除去至90%體積。獲得的漿液用2.0MNaOH(50ml)捽滅、用乙醚(3x200mL)提取、進(jìn)行干燥(MgS〇4)并且在真空中將溶劑除去，從而得到黃色固體。將乙醚加入其中，將系統(tǒng)聲處理10分鐘并且進(jìn)行過濾，從而給出為灰白色固體的標(biāo)題化合物(3.9g,60%);!H畫R(300.072MHz,CDC13)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94-3.78(m,1H),3.66-3.25(m,3H)，2.81-2.62(m，1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16-2.02(m,IH)，1.97-1.76(m,1H);MH+345.方法10-12利用對于方法9所述的工藝，以下方法10-12以類似的方式進(jìn)4亍制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>方法131-異丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷將1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(17g)和丙酮(10g)加入到MeOH(150mL)中，并且在0°C下將其攪拌20分鐘。在20分鐘時(shí)間內(nèi)，將NaCNBH3(6.4g)《爰緩加入其中，保持溫度在0°C以下。加入完成之后，使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度并且將其攪拌56小時(shí)。在真空中對上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮，從而得到黃色殘余物。用水(100mL)將其猝滅、用醚(3x100mL)提取、進(jìn)行干燥和在真空中將溶劑除去，從而得到粘性透明油(20g)。將該油加入到TFA(50mL)和DCM(50mL)中，將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后在真空中將其濃縮。反應(yīng)用水(30mL)猝滅，向其中加入-l酸鉀，直至水溶液完全飽和，然后，用EtOAc(3x200mL)對此進(jìn)行提取、進(jìn)行干燥和在真空中小心地將溶劑除去，從而得到為黃色油的標(biāo)題化合物(5.2g);NMR(400.132MHz,CDC13)2.94-2.86(m,5H),2.68-2.63(m,4H),1.74-1.68(m，2H),1.01(d,6H).實(shí)施例18以下例證了用于人類治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)應(yīng)用的代表性藥物劑型，其中含有式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯(以下稱為化合物X):(a):片劑Img/片劑化合物X100乳糖Ph.Eur182.75交聯(lián)羥甲纖維素鈉12.0玉米淀粉漿料(5%w/v漿料)2.25硬脂酸鎂3.0(b):片劑IImg/片劑化合物X50乳糖Ph.Eur223.75交聯(lián)羥甲纖維素鈉6,0玉米淀粉15.0聚乙烯吡咯烷酮(5%w/v漿料)2.25硬脂酸鎂3.0(c):片劑IIImg/片劑化合物X1.0乳糖Ph.Eur93.25交聯(lián)羥曱纖維素鈉4.0玉米淀粉漿料(5%w/v漿料)0.75硬脂酸鎂1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>注釋上述制劑可以通過藥物領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可以借助常規(guī)手段包腸溶衣，例如提供苯二甲酸醋酸纖維素的包衣。權(quán)利要求1、式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800361639C00011.gif"wi="100"he="42"top="52"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自鹵素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基和任選含有另外的氮、氧或者硫原子的氮連接的4-7元飽和環(huán)；m為0～4；其中R1的值可以相同或者不同；R2選自氫、鹵素、氨基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R3為氫或者鹵素；R4為氫、乙炔基、鹵素、氰基、羥基、氨基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基或者甲氧基；環(huán)A為任選含有另外的氮、氧或者硫原子的氮連接的4-7元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，該氮可以任選被R6取代；R5為碳上的取代基，并且選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；坊酋；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0～2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2胺磺?；?；其中R5可以獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或者多個(gè)R7任選取代；或者R5為-NHR8、-NR9R10或者-O-R11；n為0～4；其中R5的值可以相同或者不同；R6選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?；其中R6可以任選在碳上被一個(gè)或者多個(gè)R12取代；R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C2-4烯基磺酰基、C2-4炔基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；其中R8、R9、R10和R11可以任選獨(dú)立地在碳上被選自R13的基團(tuán)取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么該氮可以任選被R14取代；R13選自鹵素、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R14選自C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-3烷基)氨基甲酰基；和R7和R12獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、胺磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺?；-乙基胺磺?；?、N，N-二甲基胺磺?；?、N，N-二乙基胺磺?；蚇-甲基-N-乙基胺磺?；换蛘咂渌帉W(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。2、如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中m為0。3、如權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中R3選自氫或者Cw烷基。4、如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中W為氬。5、如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中W為氫、鹵素或者甲基。6、如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A為任選含有另外的氮或者氧原子的經(jīng)氮連接的5-7元飽和環(huán)；其中如果所述環(huán)含有另外的氮原子，那么該氮可以任選被116取代；其中RS為C!-6烷基。7、如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中R5為碳上的取代基，和選自NR9R10;其中W和R化獨(dú)立地選自Cw烷基。8、如權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，其中n為0或者l。9、式(I)化合物其中m為0;W選自氫或者甲基；R3為氳；W為氫、氟或者曱基；環(huán)A為吡咯烷-l-基、4-曱基哌。秦-l-基、4-曱基高哌療-l-基或者4-異丙基高哌嗪-l-基或者嗎啉代；Rs為碳上的取代基，并且為二甲基氨基；n為0或者1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。10、式(I)化合物選自[4-(4-咪唑并[]，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-曱酉同;[4-(4-咪唑并[1,2^]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-曱酮；[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-曱基-苯基]-(4-曱基-哌嗪-l-基)-甲酮；[2-氟-4-(4-咪唑并[1,2-3]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-曱基-哌嗪-1-基)-甲酮;[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-嗎啉-4-基-曱酮；[2-氟-4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-曱酮;((S)-3-二曱基氨基-p比咯烷-l-基)-[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-曱酮；((S)-3-二曱基氨基-p比咯烷-l-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；((S)-3-二曱基氨基-p比咯烷-l-基)-[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮；((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-[4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-曱酮；((R)-3-二甲基氨基-p比咯烷-l-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-曱酮；((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-[4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-曱基-苯基]-甲酮；[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；(4-[4-(2-甲基-咪唑并[l,2-a]口比啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基H4-甲基-哌漆小基)-甲酮;(4-甲基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(4-[4-(2-曱基-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱酮；((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-(4-[4-(2-曱基-咪唑并[1，2^]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；和(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1,2^]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。11、制備如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法包括方法a)使式(II)的嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中L為可取代的基團(tuán)；與式(III)的苯胺反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或者方法b)使式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與式(V)化合物反應(yīng)(V)其中T為O或者S;Rx可以相同或者不同，并且選自Cw烷基；或者方法c)使式(VI)的酸(vi)或者其活化酸衍生物；與式(VII)的胺反應(yīng)(vu)或者方法d)對于式(I)化合物；使式(VIII)的嘧啶:與式(IX)化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IX)其中Y為可取代的基團(tuán)；和此后如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；m)形成藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。12、一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所要求的式U)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或者載體。13、如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯，用作藥物。14、如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的藥物中的用途。15、如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于產(chǎn)生CDK2抑制作用的藥物中的用途。16、如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。17、如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療血癌或者淋巴樣惡性腫瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卵巢癌的藥物中的用途。18、如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯在制造用于治療癌癥、纖維增殖性和分化病癥、牛皮痺、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有視黃醛血管增殖的眼部疾病的藥物中的用途。19、一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求l-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。20.一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。21、一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，包括:給藥所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。22、一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委熝┗蛘吡馨蜆訍盒阅[瘤或者乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或者卵巢癌的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。23、一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y、纖維增殖性和分化病癥、牛皮痺、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化癥、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨骼疾病和具有岸見黃醛血管增殖的眼部疾病的方法，包括給藥所述動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者體內(nèi)可水解的酯。全文摘要描述了具有細(xì)胞周期抑制活性的式(I)化合物。文檔編號C07D471/04GK101277956SQ200680036163公開日2008年10月1日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者A·J·巴克,C·格倫,C·瓊斯,D·安德魯斯,M·R·芬利申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司