專利名稱：苯基四唑化合物的制備方法
苯基四唑化合物的制備方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及制備奧美沙坦酯(ohnesartan medoxomil)、其衍生物和用作 制備中間體的新的苯基四唑化合物的新方法。
背景技術：
奧美沙坦酯，即式(A)的(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基 -4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-4-12-(四唑-5-基)苯基-苯基}曱基咪唑-5-甲酸酯，記載于EP 0503785中。奧美沙坦酯是作為血管緊張素II抑制劑的活性藥劑奧美沙坦的前藥， 用于治療高血壓、焦慮、青光眼和心臟病發(fā)作?？紤]到其治療的重要性， 需要可選的提供高純度和高生物利用度而生產成本較低的奧美沙坦的合成 方法。發(fā)明概述現在已發(fā)現一種特別有效的制備奧美沙坦酯的可選的方法，其包括將 文中所定義的式(III)化合物與式(II)或(IV)化合物進行反應，和從合成的中 間體除去四唑的氮保護基團。本發(fā)明的方法令人驚奇的允許選擇性地除去 <formula>formula see original document page 7</formula>四唑的氮保護基團而不會誘導medoxomil基團同時水解，其在根據本文描 述的方法選擇a)的偶合反應期間出乎意料地未受影響。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是式(I)化合物的制備方法<formula>formula see original document page 7</formula>其中P是氫原子或l-甲基-l-苯基乙基基團，其包括: a)將式(II)化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 7</formula>其中X為離去基團，與式(III)的合成子或其鹽在催化劑、有機配基和堿性 試劑的存在下進行反應，<formula>formula see original document page 7</formula>(III)其中，M是-B(ORiOR2)基團，其中R!和R2各自獨立的是氫、d-Q烷基、芳基、芳基-C,-Cs烷基或R！和R2合在一起構成-(CH2)m-V-(CH2)n基團，其中m
和n可以相同也可不同地是O或l，且V是NR3或C(R3)2,其中議3是氫、 d-Cs烷基、芳基或芳基-d-Q烷基；或者M是鋰或銅原子或卣化的金屬; 或b)將如上所定義的式(III)的合成子或其鹽與式(IV)化合物或其鹽，x (IV)其中X是離去基團，且R4是d-Cs烷基、芳基或芳基-CrQ烷基， 在催化劑、有機配基和堿性試劑的存在下進行反應，以獲得式(V)化合物，OH(V)其中P!是l-甲基-l-苯基乙基基團且R4如上所定義；b')隨后將如上所定義的式(V)化合物中的雜環(huán)酯基團水解，以獲得式 (vi)化合物或其鹽，(VI)其中h如上所定義；b")隨后將如上所定義的式(VI)化合物或其鹽與式(VII)化合物進行反應， 其中Y是鹵素;并且，如果需要的話，將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。式(II)、 (III)、 (IV)或(VI)的化合物的鹽是，例如可藥用鹽，通常是鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或氫卣酸如鹽酸或氫溴酸的鹽，特別是鈉或鉀鹽。離去基團X通常是面原子，例如氯、溴或碘，特別是溴；或者與例如鏈烷磺酸酯基團，通常為甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟代磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基或九氟丁烷磺酰氧J^發(fā)生酯化而活化的羥基基團。離去基團X優(yōu)選溴。M作為卣化的金屬是例如鋅、鎂、鎳、銅或硼的閨化物；優(yōu)選-ZnCl、 -MgCl、 -NiCl、 -CuCl、 -BC12、畫ZnBr、 -MgBr、 -CuBr和-BBr2;更優(yōu)選 ZnCl。R2、 &和/或R4作為CVCs烷基基團或殘基，其可以是直鏈的 或支鏈的，優(yōu)選C1-C4烷基；特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 仲丁基或叔丁基。RhR2，R3和/或R4作為芳香基團是例如苯基或萘基，優(yōu)選苯基。 Rj、 R2、 R3和/或R4作為芳基-d-Q烷基基團優(yōu)選是節(jié)基或苯乙基基團。M優(yōu)選是-B(ORiOR2)基團，其中&和Rz各自獨立的是氫或d-C4 烷基，特別是氫。催化劑通常是鈀、鉑或鎳的鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、乙 酸鹽、乙酰丙酮化物、碳酸鹽、氫氧化物；優(yōu)選鈀鹽，更優(yōu)選二價鈀(II) 鹽，特別優(yōu)選乙酸鈀(II)。有機配基通常是膦，例如三環(huán)己基膦、三苯基膦、三-(3-羥基丙基)-膦、三丁基膦、dppb (l+雙(二苯膦基)-丁烷)或dppf (二苯基膦二茂鐵)， 優(yōu)選三苯基膦。
堿性試劑可以是有機喊，例如直鏈或支鏈的叔胺，通常是三乙基胺； 或者無機堿，例如鉀、鈉或銫的碳酸鹽、鈉或鉀的乙酸鹽、氫氧化鈉或鉀、 鈉或鉀的磷酸鹽和鈉或鉀的磷酸氬鹽；優(yōu)選碳酸鉀。Y是例如氯、溴或碘，特別是氯。堿性試劑與式(II)或(IV)化合物或其鹽的摩爾比的范圍約從1:1到 4:1，優(yōu)選約1:1到2:1。式(IH)化合物或其鹽與式(II)化合物或其鹽或式(I V)化合物或其鹽之 間的反應可以在一種有機溶劑中或者在二或三種有機溶劑的混合物中，或 者在它們中的一種、兩種或三種溶劑與水的混合物中進行。有機溶劑通常 是芳香族的烴，例如甲苯、二甲苯；或者是醚，例如四氫呋喃、甲基四氫 呋喃、二氧雜環(huán)己烷；或者是酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯；或者偶極非 質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯 烷酮；或者鏈烷醇，例如d-C4鏈烷醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇。該反應優(yōu)選在四氫呋喃-水混合物中進行。該反應可以在大約從0。C到反應混合物回流溫度范圍內的溫度下進 行，優(yōu)選大約從30。C到回流溫度，更優(yōu)選從50到80。C。根據一個特別優(yōu)選的方面，反應在乙酸釔(II)、三苯基膦、碳酸鉀的 存在下，在四氫呋喃-水混合物中，在其中X是溴的式(II)或(IV)化合物和 其中M是-B(OI^OR2)基團并且其中的&和R2各自是氬的式(III)的合成子 之間進行。式(V)化合物中的酯基團水解以獲得式(VI)的酸和通過式(VI)化合物 與(VII)的化合物的反應引入medoxomil基團，可以根據已知方法進行。式 (I)化合物可以根據已知方法轉化為另一種式(I)化合物。例如，除去其中P 是1-甲基-l-苯基乙基基團的式(I)化合物中的保護基團以獲得相應的其中P 是氫的式(I)化合物(奧美沙坦酯)，可以按照EP 1555260來進行。按照該方 法，例如在大約37%的鹽酸水溶液中進行操作，選擇性的除去異丙苯基基 團，而medoxomil基團令人驚奇的和出乎意料的在方法選擇a)的偶合反應 期間未受影響。式(III)的合成子是已知的或可根據已知方法獲得的，例如根據在WO 2005/014560中所披露的方法獲得。如本文所定義的其中P是1-曱基-l-苯乙基基團的式(I)化合物、式(II)、 (V)和(VI)的化合物或其鹽是新化合物，并且是本發(fā)明的另 一個目的。優(yōu)選的化合物是式(II)和(IV)的化合物，其中X是囟素，特別是溴。 這些化合物可根據已知方法獲得，例如其中X是離去基團的式(II)或式(IV) 的化合物，可以通過在堿性試劑的存在下，將式(VIII)或(IX)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>分別與式(x)的化合物反應來獲得，x (X)其中，X和Z可以相同也可不同，各自是如上所定義的離去基團。 堿性試劑可以是如上所例證的有機或無機堿，優(yōu)選碳酸鉀。 該反應可以在有機溶劑中進行，通常是芳香族的烴，例如曱苯、二甲苯；或者醚，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷；或者酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；或者氯代溶劑，例如二氯甲烷；或者鏈烷醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；或者偶極非質子溶劑，例如二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，優(yōu)選二甲基乙酰胺。該反應可以在大約從0。C到反應混合物回流溫度范圍內的溫度下進行，優(yōu)選從20到30。C。或者，式(II)化合物可從式(IV)化合物或其鹽開始，通過一個過程來制備，其包含所述化合物的酯水解以獲得式(XI)化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 12</formula>其中X如上所定義，以及根據上面報道的方法與如上定義的式(VII)化合物的后續(xù)反應。如本文所定義的式(IV)和式(XI)的化合物，可以用式(XII)化合物來表其中R3和X如上所定義。式(XII)的化合物和其鹽是新化合物并且是本發(fā) 明的另一個目的。式(XII)化合物的鹽是例如如上所定義的可藥用鹽。式(VII)、 (VIII)、 (IX)和(X)的化合物或者是已知的，或者可以用已知方法獲得或從商業(yè)上購得。由此獲得的式(I)化合物，特別是其中P是氫原子的式(I)化合物，具有等于或高于99.5%的純度，通常高于99.9%;任何根據常規(guī)分析技術可檢 測到的雜質均等于或低于0.1%。所述化合物常常具有D[4，3平均粒徑約從 40到250 pm范圍內的微粒，通常為50到150 pm。如果需要，可以根據 已知方法來減小平均粒徑，通常是通過精細研磨，由此獲得平均粒徑低于 40nm的產品，優(yōu)選范圍l到20pm。 以下實施例例證了本發(fā)明。實施例1:3-(4-溴-千基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-丙基-3H-咪唑斗甲酸乙酯(IV; X=Br) 將NaH (228 mg， 9.53 mmol)預先放置在氮氣中，用戊烷洗滌以除去石 蠟，使其在0。C下與溶于二甲基甲酰胺(5mL)中的其中Rt是乙基的式(IX) 化合物(1.76 g， 7.33 mmol)溶液反應。加入后IO分鐘，再加入溶于二甲基 甲酰胺(IO mL)中的其中X-Z-Br的式(X)化合物(2.02 g， 8.06 mmol)溶液。 混合物維持攪拌放置1小時，接著用乙酸乙酯和水稀釋。將有機相分離、 干燥并蒸發(fā)至殘渣。粗產物用50mm直徑柱的快速色譜進行純化，用己烷 /乙酸乙酯hl的混合物洗脫。獲得2.15g標題化合物；產率45%。iH-匪R (CDC13) 0.96 (3H， t, /=7.4 Hz) 1.18 (3H， t， /=7.1 Hz) 1.65 (6H， s) 1.70 (2H， sx， /=7.5 Hz) 2.62 (2H， t， /=7.7 Hz) 4.23 (2H， q， /=7.1 Hz) 5.41 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.81 (2H， d， /=8.3 Hz) 7.46 (2H， d， /-8.3 Hz)。實施例2:3-(4-溴-爺基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-丙基-311-咪唑-4-甲酸乙酯(IV; X=Br)將R4為乙基的式(IX)化合物(IOO g， 0.417 mol)、 X-Z=Br的式(X)化合 物(107.5 g， 1.03 mol)和K2C03 (71 g， 0.516 mol)在二甲基乙酰胺(400 mL)中的混合物在室溫下攪拌反應18小時。繼而反應混合物用7jC稀釋，過濾析出的固體，在靜態(tài)千燥器中真空干燥。獲得152g標題化合物；產率89%。 實施例3:5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-{2-2-(1-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-聯苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑-4-曱酸乙酯(V)將2-(2-異丙苯基四唑基)苯硼酸(1，13 g， 3.66 mmol)在氮氣下懸浮于甲 苯中；加入水(60 nL)，混合物在室溫下維持攪拌放置30分鐘，之后加入 更多的水(60 nL)，接著加入K2C03 (776 mg， 5.612 mmol)和從實施例1獲 得的式(IV)化合物(l.O g， 2.44 mmol)?；旌衔镌谑覝叵戮S持攪拌放置30分 鐘，接著加入根據下面的步驟預先制備好的催化劑溶液，
催化劑的制備:將三苯基膦(409 mg， 1.562 mmol)在惰性氮氣下溶于 四氫呋喃，接著加入Pd(OAc)2 (48.85 mg， 0.219 mmol),所得溶液調節(jié)至 60。C，在此溫度下放置30分鐘，繼而冷卻至室溫。當觀察到式(IV)的起始 化合物完全消失時，該反應混合物在室溫下維持約5小時。在那之后，溶 劑通過減壓蒸發(fā)，向殘余物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04 干燥、過濾并通過減壓蒸發(fā)除去溶劑。反應粗產物用50mm直徑柱的快速 色譜進行純化，依次用己烷/乙酸乙酯6:4的混合物和己烷/乙酸乙酯1:1的 混合物洗脫。獲得l,30g粗產物，用lMNaOH洗滌。反應產物用乙醚萃 取，有機相用Na2S04干燥并通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，獲得954mg標題化合物；產率66%,^-畫R (CDC13) 0.96 (3H， t， J=7.4 Hz) 1.18 (犯，t， J=7.1 Hz) 1.66 (6H， s) 1.72 (2H， sx， J-7.5 Hz) 2.03 (6H， s) 2.64 (2H， br) 4.23 (2H， q， J=7.1 Hz) 5.45 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.81 (2H， d， J=8.3 Hz) 7.46 (2H， d， J-8.3 Hz) 7.87-6.83 (13H， m)。實施例4:5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-{2-[2-(1-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-聯苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑-4.甲酸乙酯(V)實施例1的式(IV)產物(30 g， 73.5 mmol)、 2-(2-異丙苯基四峻基)苯硼 酸(26 g， 84.5 mmol)、 K2C03 (20.32 g， 147 mmol)、四氫呋喃(120 mL)和水 (20 mL)在氮氣中混合。在攪拌的同時將P(Ph)3 (1.157 g， 4.41 mmol)和 Pd(OAc)2 (0.33 g. 1.47 mmol)加入混合物中，接著攪拌回流20小時。反應 完成后將混合物冷卻到40°C，加入水，將各相分離。將有機相千燥、過濾 并蒸發(fā)至稠密的油狀物，其可以直接用于后續(xù)步驟。獲得44g粗的標題化合物；定量的產率。
實施例5:5-(l-羥基-l-甲基-乙基)-3-口-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-聯苯 -4-基-甲基}-2-丙基-311-咪唑-4-甲酸(VI)將實施例3的式(V)化合物(0.954 g， 1.72 mmol)溶于曱醇(5 mL)并向所 得溶液中加入2 M的NaOH水溶液(4.5 mL)。 5小時后反應完成。通過減 壓蒸發(fā)除去甲醇，殘余物用乙醚萃取以除去原料的任何殘留。水相用稀鹽 酸酸化至pH 2并用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04干燥，通過減壓蒸發(fā) 除去溶劑。獲得610mg標題化合物；產率67%。1H-NMR (CDCI3) 1.02 (3H， br) 1.85 (6H， s) 2.08-1.93 (8H， m) 3,14 (2H， br) 5.73 (2H， s) 8.2-6.90 (l犯，m)。實施例6:5-(l-羥基-l-甲基-乙基)-3-(2-[2-(l-曱基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基-聯苯 -4-基-甲基}-2-丙基-311-咪唑-4-曱酸(VI)將實施例3的式(V)化合物(44 g， 73.5 mmol)溶于四氫呋喃(120 mL)， 向所得溶液中加入NaOH (5.9 g， 147 mmol)和H20 (11.8 mL)，攪拌回流直 到原料消失，接著加入乙酸(9.7g， 161.7 mmol)和水(15mL)。在攪拌15分 鐘后，將各相分離。有機相加入庚烷(120 mL)。過濾析出的固體并在靜態(tài) 干燥器中真空干燥。獲得32g標題化合物，產率77%。遵循相同的操作，從其中Rt為乙基的式(IV)化合物起始，獲得了相應 的羧酸。實施例7:5-(l-羥基-l-甲基-乙基)-3-(2-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基l-聯苯 -4-基-甲基}-2-丙基-3H-咪唑斗甲酸5-甲基-2-氧代-1 ，3二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲酯(I;P-異丙苯基) 將實施例5的式(VI)化合物(610 mg， 1.081 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (4.2 mL)。加入Na2C03 (294 mg， 2.13 mmol)，混合物反應30分鐘，之后 在其中滴入medoxomil的氯化物(320^iL)。反應在室溫下攪拌14小時，接 著用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次。有才M目用Na2S04干燥，通過減壓蒸 發(fā)除去溶劑。粗產品用30 mm直徑柱的快速色語純化，以己烷/乙酸乙酯 1:1的混合物洗脫。獲得253mg標題化合物；產率35%遵循相同的操作，從式(IV)化合物的羧^始，獲得了相應的式(II)化 合物。實施例8:(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基 -1-[4-12-[2-(1-曱基-1-苯基-乙基)-211-四唑-5-基1苯基1-苯基1甲基咪唑-5-曱 酸酯(I; P-異丙苯基)將其中X為溴的式(II)化合物(36.2g,73.5mmo1)、 2-(2-異丙苯基四唑 基)苯硼酸(26 g， 84.5 mmol)、 K2C03 (20.32 g， 147 mmol)、四氫吹喃(120 mL) 和水(3 mL)在氮氣中混合。在攪拌的同時將三苯基膦(1.157 g， 4.41 mmol) 和Pd(OAc)2 (0.33 g. 1.47 mmol)加入混合物中，接著攪拌回流20小時。反 應完成后將混合物冷卻到25°C，加入水，將各相分離。將有機相干燥、過 濾并蒸發(fā)。獲得稠密油狀的標題化合物(50g)。該粗品直接用于后續(xù)步驟。實施例9:(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-4-(l-羥基-l-甲基乙基)-2-丙基 _1-4-[2-(四唑-5-基)苯基1-苯基}甲基咪唑-5-甲酸酯(1; P-H)(奧美沙坦酯)將實施例7的化合物(55 mg， 0.08 mmol)溶于甲醇(l mL);將反應混合 物冷卻至0°C并加入37% HC1 (2 mL)。反應混合物在室溫下維持攪拌4 小時，接著減壓蒸發(fā)至殘渣，加入乙酸鈉的水溶液至pH為4.5-5。過濾所 形成的白色沉淀。
獲得40mg標題化合物；產率89%。 !H-NMR (MD3OD) 0.95 (3H， t， J=7.4 Hz) 1.61 (6H， s) 1.64 (2H， sx) 2.03 (3H s) 2.75 (2H， t J=7.7，) 5.03 (2H， s) 5.52 (2H， s) 5.76 (1H， s) 6.88 (2H， d， J=8.0 Hz) 7.09 (2H， d， J-8.0 Hz) 7.71-7.51 (4H， m)。
權利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法，其中P是氫原子或1-甲基-1-苯基乙基基團，包括a)將式(II)化合物或其鹽，其中X為離去基團，與式(III)的合成子或其鹽在催化劑、有機配基和堿性試劑的存在下進行反應，其中，M是-B(OR1OR2)基團，其中R1和R2各自獨立的是氫、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基或R1和R2合在一起構成-(CH2)m-V-(CH2)n基團，其中m和n可以相同也可不同地是0或1，且V是NR3或C(R3)2，其中R3是氫、C1-C8烷基、芳基或芳基-C1-C8烷基；或者M是鋰或銅原子或鹵化的金屬；或b)將如上所定義的式(III)的合成子或其鹽與式(IV)化合物或其鹽，其中X是離去基團，且R4是C1-C8烷基、芳基或芳基-C1-C8烷基，在催化劑、有機配基和堿性試劑的存在下進行反應，以獲得式(V)化合物，其中P1是1-甲基-1-苯基乙基基團且R4如上所定義；b′)隨后將如上所定義的式(V)化合物中的雜環(huán)酯基團水解，以獲得式(VI)化合物或其鹽，其中P1如上所定義；b″)隨后將如上所定義的式(VI)化合物或其鹽與式(VII)化合物進行反應，其中Y是鹵素；并且，如果需要的話，將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。
2. 如權利要求1中所述的方法，其中在式(III)化合物中M是 -8(01^0112)基團，其中R！和R2各自獨立的是氫或C1-C4烷基。
3. 如權利要求l中所述的方法，其中催化劑是釔、鉑或鎳的鹽。
4. 如權利要求3中所述的方法，其中催化劑是二價鈀(II)鹽。
5. 如權利要求l中所述的方法，其中有機配基是膦，
6. 如權利要求l中所述的方法，其中有機堿是直鏈或支鏈的叔胺， 無機堿是鉀、鈉或銫的碳酸鹽，鈉或鉀的乙酸鹽，鈉或鉀的氫氧化物，鈉 或鉀的磷酸鹽，或者鈉或鉀的磷酸氬鹽。
7. 如權利要求1中所述的方法，其中堿性試劑與式(1I)或(IV)化合物 或其鹽的摩爾比的范圍約從l:l到4:1。
8. 如權利要求1中所述的方法，其中式(III)化合物或其鹽與式(II) 化合物或其鹽或者式(IV)化合物或其鹽之間的反應在一種有機溶劑中、或 者在二或三種有機溶劑的混合物中、或者在它們中的一種、兩種或三種溶 劑與水的混合物中進行。
9. 如權利要求1中所述的方法，其中的反應在乙酸鉭(II)、三苯基 膦、碳酸鉀的存在下、在四氬呋喃-水混合物中，在其中X是溴的式(II)或 (IV)化合物和其中M是-B(ORtOR2)基團并且其中的R!和R2各自是氬的式 (III)的合成子之間進行。
10. 式(I)化合物，其中P是異丙苯基<formula>formula see original document page 4</formula>V (I)。ii.式(ii)、 (vi)或(xn)的化合物或其鹽，或式(v)的化合物，其中r3是氫、d-Cs烷基、芳基或芳基-C廣Qj烷基；X是離去基團；且P,是異丙 <formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及苯基四唑化合物的制備方法。本發(fā)明尤其涉及通過使用新的苯基四唑中間體來制備奧美沙坦酯和其衍生物的方法。
文檔編號C07D407/14GK101153038SQ20071016192
公開日2008年4月2日 申請日期2007年9月26日 優(yōu)先權日2006年9月27日
發(fā)明者G·拉澤蒂, L·科隆博, P·羅塔, P·阿萊格里尼 申請人:迪法瑪弗朗西斯有限公司