專(zhuān)利名稱(chēng)：可用于制備(1h－四唑－5－基)－聯(lián)苯衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備中間體的方法，所述中間體可用于制備包含四唑環(huán)作為共同結(jié)構(gòu)特征的ARB(也稱(chēng)作血管緊張素II受體拮抗劑或AT1受體拮抗劑)。ARB能夠例如用于治療高血壓和相關(guān)的疾病和病癥。
例如，可以提及的ARB選自纈沙坦(參見(jiàn)EP 443983)、氯沙坦(參見(jiàn)EP 253310)、坎地沙坦(參見(jiàn)EP 459136)、依普沙坦(參見(jiàn)EP 403159)、依貝沙坦(參見(jiàn)EP 454511)、奧美沙坦(參見(jiàn)EP 503785)和他索沙坦(參見(jiàn)EP539086)或者其各自的可藥用鹽。
更具體而言，所有這些ARB均包含下列式(A)的共同結(jié)構(gòu)元素 相當(dāng)于所述式(A)的元素的式(IA)的醛的制備是制備上述血管緊張素II受體拮抗劑的關(guān)鍵步驟。在本領(lǐng)域中已經(jīng)推薦了各種芳基-芳基偶聯(lián)反應(yīng)用以形成式(IA)的醛中的聯(lián)苯部分。
EP 550313描述了被保護(hù)的2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的制備，包括過(guò)渡金屬催化的被保護(hù)的5-(2-碘苯基)-2H-四唑與有機(jī)鋅試劑或芳基硼酸的偶聯(lián)。在第一種情況下，形成化學(xué)計(jì)量的鋅鹽廢物，在第二種情況下，要求幾個(gè)化學(xué)步驟來(lái)制備芳基硼酸，并且在兩種情況下均形成化學(xué)計(jì)量的碘化物廢物被認(rèn)為是缺點(diǎn)。
US 5468867公開(kāi)了被保護(hù)的2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的制備，包括用有機(jī)金屬堿例如烷基鋰試劑對(duì)芳基鹵化物進(jìn)行金屬化，隨后進(jìn)行偶聯(lián)，例如與被保護(hù)的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑偶聯(lián)。此方法的缺點(diǎn)是形成化學(xué)計(jì)量的反應(yīng)性的含鹵素廢物。
本發(fā)明的目的是提供一種合成式(I)和(IC)化合物的新方法 其中Y為四唑保護(hù)基，R1和R2彼此獨(dú)立地表示C1-C10-烷基，或R1和R2共同形成C2-C10-亞烷基，且R3表示羥基保護(hù)基；該方法(1)不具有上述的缺點(diǎn)，(2)使得可使用在布朗斯臺(tái)德酸存在下易于除去的四唑保護(hù)基，(3)不需要大量過(guò)量的試劑，(4)具有高產(chǎn)率，(5)產(chǎn)生最少量的廢物，尤其是沒(méi)有化學(xué)計(jì)量的反應(yīng)性的或有環(huán)境問(wèn)題的廢物，且(6)經(jīng)濟(jì)上費(fèi)用低廉。
式(I)和(IC)的化合物可以容易地轉(zhuǎn)化為式(IA)的化合物，因此，它們是用于制備具有式(A)的結(jié)構(gòu)特征的ARB的重要中間體，參見(jiàn)例如國(guó)際PCT申請(qǐng)WO 04/026847。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法至少可達(dá)到上述目的。
一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，R1和R2彼此獨(dú)立地表示C1-C10-烷基，或R1和R2共同形成C2-C10-亞烷基；該方法包括(a)使其中Hal為氯、溴或碘的式(IIa)的化合物
與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b)使所得的式(IIb)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑和催化有效量的金屬鹽添加劑存在下與式(IIc)的化合物反應(yīng)， 其中X為取代基，當(dāng)與苯基環(huán)鍵合時(shí)，在不存在催化劑的情況下其在室溫下不能被式(IIb)的芳基鹵化鎂試劑容易地置換；和，如果必要，分離出所得的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式(IC)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，且R3表示羥基保護(hù)基；該方法包括(a’)使其中Hal為氯、溴或碘的式(IIIa)的化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b’)使所得的式(IIIb)的芳基鹵化鎂化合物
在過(guò)渡金屬催化劑和催化有效量的金屬鹽添加劑的存在下與式(IIc)的化合物反應(yīng)， 其中X為取代基，當(dāng)與苯基環(huán)鍵合時(shí)，在不存在催化劑的情況下其在室溫下不能被式(IIIb)的芳基鹵化鎂試劑容易地置換；和，如果必要，分離出所得的式(IC)化合物。
本發(fā)明的另一方面是將步驟(a)和/或(b)或者步驟(a’)和/或(b’)與隨后的去保護(hù)步驟(c)結(jié)合起來(lái)，導(dǎo)致分別形成式(IA)或(IB)化合物 隨后分別分離出所得的式(IA)或(IB)化合物，可以將其作為中間體用在上述ARB的制備中。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是，通過(guò)按照本領(lǐng)域眾所周知的方法用氧化劑進(jìn)行處理，可以容易地將式(IB)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IA)的化合物。
上下文所述的反應(yīng)變體例如在不存在或者常規(guī)地存在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗┗蚱浠旌衔锏那闆r下進(jìn)行，根據(jù)需要，反應(yīng)可在冷卻、室溫或溫?zé)嵯逻M(jìn)行，例如約-80℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)的溫度范圍，優(yōu)選約-10℃至約140℃，并且如果必要，在封閉的容器中、在壓力下、在惰性氣氛中和/或在無(wú)水條件下進(jìn)行。
引入保護(hù)基例如Y和R3的目的是分別防止例如四唑和羥基等官能團(tuán)在用于進(jìn)行本發(fā)明的方法的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。保護(hù)基的選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，取決于被保護(hù)的官能團(tuán)的性質(zhì)和反應(yīng)條件。
滿(mǎn)足這些條件的眾所周知的保護(hù)基以及它們的引入和除去例如在McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，NY(1973)以及Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)中有描述。
四唑保護(hù)基(Y)例如選自下組叔-C4-C7-烷基，例如叔丁基；被1、2或3個(gè)選自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基例如1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基取代的甲基；2-四氫吡喃基；2-四氫呋喃基；被苯基單、二或三取代的C1-C2-烷基，例如芐基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯基環(huán)是無(wú)取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如2或3個(gè)取代基取代，例如那些選自叔-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷?；趸娜〈缓坊?；1-甲基-1-苯基乙基；芴基；甲基硫甲基；硅烷基，例如三-C1-C4-烷基-硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-硅烷基，例如二甲基-苯基硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺?；?，例如苯基磺酰基，其中苯基環(huán)是無(wú)取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如2或3個(gè)取代基取代的，例如那些選自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基氧基的取代基；C2-C8-烷?；?，例如乙酰基或戊?；缓王セ聂然?，例如C1-C7-烷氧基-羰基，例如甲氧基-、乙氧基-或叔丁氧基-羰基。同樣，四唑保護(hù)基(Y)還可以為陽(yáng)離子，例如堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子，例如Li(I)、Na(I)、K(I)、Rb(I)、Cs(I)、Mg(II)、Ca(II)和Sr(II)。
優(yōu)選的保護(hù)基Y的例子有叔丁基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯基甲基、(對(duì)甲氧基苯基)-二苯基甲基、芐氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1-甲氧基環(huán)己基、1-乙氧基環(huán)己基、三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
特別優(yōu)選的保護(hù)基Y有1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氫吡喃基和2-四氫呋喃基。
羥基保護(hù)基(R3)例如選自下組叔-C4-C7-烷基，例如叔丁基；被1、2或3個(gè)選自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基例如1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基取代的甲基；2-四氫吡喃基；2-四氫呋喃基；被苯基單、二或三取代的C1-C2-烷基，例如芐基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯基環(huán)是無(wú)取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如2或3個(gè)取代基取代，例如那些選自叔-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷?；趸娜〈?；胡椒基；1-甲基-1-苯基乙基；芴基；甲基硫甲基；硅烷基例如三-C1-C4-烷基-硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基或二-C1-C4-烷基-苯基-硅烷基，例如二甲基-苯基硅烷基；2，2-二甲基丙?；?即新戊酰基)和酯化的羧基例如叔丁氧基-羰基和芐氧基-羰基。
優(yōu)選的保護(hù)基R3的例子有2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、1-丁氧基乙基和1-乙氧基乙基。
除非另外指出，否則上文和下文使用的通用術(shù)語(yǔ)具有下列含義。
C1-C10-烷基為例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或相應(yīng)的戊基、己基或庚基。優(yōu)選的是C1-C4-烷基，尤其是甲基或乙基。
C2-C10-亞烷基為例如C2-C6-亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，2-二甲基亞乙基、2，2-二甲基亞丙基或1，4-二甲基-1，4-亞丁基。優(yōu)選的是C2-C4-亞烷基，尤其亞乙基或亞丙基。
Hal特別表示氯和溴。
C1-C7-烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相應(yīng)的戊氧基、己氧基或庚氧基。優(yōu)選C1-C4-烷氧基。尤其優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基和丁氧基。
C2-C8-烷酰基為例如C2-C5-烷?；缫阴；?、丙酰基、丁?；?、戊?；蛐挛祯；?。尤其優(yōu)選的是乙?；?。
步驟(a)和(a’)鎂的活性形式為例如常規(guī)用于這類(lèi)轉(zhuǎn)化的鎂屑、鎂片、鎂粉或鎂條。
此外，鎂的活性形式為被催化量的碘、溴、1，2-二溴乙烷、氫化物試劑活化的鎂或旨在被制備的芳基鹵化鎂試劑。
相對(duì)于所用的式(IIa)或(IIIa)化合物的量，合適的鎂量為1.0至1.8摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.0至1.2摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)例如在合適的惰性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。惰性溶劑通常不與相應(yīng)的式(IIa)或(IIIa)的原料反應(yīng)。適宜的溶劑有醚類(lèi)溶劑例如乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，2-二乙氧基乙烷，或者這些溶劑中兩種或兩種以上的混合物，或者這些溶劑中的一種與芳族溶劑例如甲苯或二甲苯的混合物。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
合適的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃至75℃，更優(yōu)選10℃至35℃。
步驟(b)和(b’)偶聯(lián)步驟(b)或(b’)在過(guò)渡金屬催化劑存在下進(jìn)行。合適的過(guò)渡金屬有例如鎳、鈀、鉑、鈷、錳或銅。有用的過(guò)渡金屬鹽有例如鎳(II)鹽、鈀(II)鹽、鉑(II)鹽、鈷(II)鹽、錳(II)鹽、銅(I)鹽或銅(II)鹽，例如它們的氯化物、溴化物、碘化物、氫氧化物、氧化物、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酰丙酮化物、硝酸鹽、氰化物、硫酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
合適的過(guò)渡金屬催化劑優(yōu)選是過(guò)渡金屬或過(guò)渡金屬鹽與一個(gè)、兩個(gè)或至多四個(gè)配位配體的絡(luò)合物。過(guò)渡金屬催化劑可以是預(yù)先制成的或者可以在反應(yīng)混合物中原位產(chǎn)生。合適的過(guò)渡金屬催化劑還可以是元素形式的未絡(luò)合的過(guò)渡金屬或未絡(luò)合的過(guò)渡金屬鹽。未絡(luò)合的過(guò)渡金屬或其鹽可以被碳、二氧化硅、氧化鋁或硅藻土支持。
合適的配體有烯烴，例如1，5-環(huán)辛二烯；三(C1-C4-烷基)胺，例如三乙胺和乙基-二異丙基胺；N-C1-C4-烷基-哌啶，例如N-甲基哌啶；N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；雜環(huán)胺和二胺，例如吡啶、N-甲基咪唑、2，2’-聯(lián)吡啶、1，10-菲咯啉，其中的環(huán)是無(wú)取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如2或3個(gè)C1-C4-烷基-基團(tuán)取代，例如在三甲基吡啶中；含有兩個(gè)或兩個(gè)以上例如三個(gè)或四個(gè)氧原子的直鏈或環(huán)狀醚，例如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二(乙二醇)二甲醚和1，2-二甲氧基苯。
特別合適的配體是那些含有一個(gè)或兩個(gè)三價(jià)磷原子的配體，例如三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦和三(對(duì)甲苯基)膦；三(C1-C8-烷基)膦，例如三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦；三(C4-C7-環(huán)烷基)膦，例如三環(huán)戊基膦和三環(huán)己基膦；亞磷酸三(C1-C6-烷基)酯，例如亞磷酸三甲基酯、亞磷酸三乙基酯和亞磷酸三(1-甲基乙基)酯；亞磷酸三(C4-C7-環(huán)烷基)酯，例如亞磷酸三環(huán)戊基酯和亞磷酸三環(huán)己基酯；1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(即dppe)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(即dppb)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(即dppf)、1，1’-雙(二-[2-丙基]-膦基)-二茂鐵、1，1’-雙(二-叔丁基-膦基)二茂鐵、1，2-雙(二苯基膦基)-苯、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯(即BIPHEP)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(即BINAP)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(即DPEphos)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(即XANTPHOS)。
過(guò)渡金屬鹽衍生自以上特定的過(guò)渡金屬。
優(yōu)選的過(guò)渡金屬鹽是氯化鎳(II)、溴化鎳(II)和乙酰丙酮鎳(II)。特別優(yōu)選的過(guò)渡金屬鹽為氯化鎳(II)。
優(yōu)選的配體是三苯基膦、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(即dppe)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(即dppf)。特別優(yōu)選的配體是1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(即dppe)。
優(yōu)選的催化劑是二氯雙(三苯基膦)鎳(II)、二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)、二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]-鎳(II)。特別優(yōu)選的催化劑是二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]-鎳(II)。
相對(duì)于N-被保護(hù)的式(IIc)的四唑原料，所用的鎳催化劑的量?jī)?yōu)選為0.05-2摩爾％，優(yōu)選0.2-1.5摩爾％。
同樣優(yōu)選的過(guò)渡金屬鹽是氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和乙酸鈀(II)。特別優(yōu)選的過(guò)渡金屬鹽是氯化鈀(II)。
優(yōu)選的配體是三苯基膦、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(即dppp)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(即dppf)。特別優(yōu)選的配體是1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(即dppf)。
優(yōu)選的鈀催化劑是二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)、二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)或其二氯甲烷加合物。特別優(yōu)選的鈀催化劑是二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或其二氯甲烷加合物。
相對(duì)于N-被保護(hù)的式(IIc)的四唑原料，所用的鈀催化劑的量?jī)?yōu)選為0.01-1摩爾％，優(yōu)選0.05-0.3摩爾％。
步驟(b)或(b’)的偶聯(lián)反應(yīng)可涉及金屬鹽添加劑。以催化量使用的金屬鹽添加劑的作用是促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)。與用芳基-鋅試劑進(jìn)行的偶聯(lián)比較，使用催化量的這類(lèi)金屬鹽添加劑導(dǎo)致更少量廢物形成。另外，在金屬鹽添加劑的存在下，可以達(dá)到原料(IIc)的更高的轉(zhuǎn)化率。有用的金屬鹽添加劑是銅(I)鹽、銅(II)鹽、鋅(II)鹽、銀(I)鹽、鎘(II)鹽、汞(II)鹽、鋁(III)鹽、鎵(III)鹽、銦(III)鹽、錫(IV)鹽、鈦(IV)鹽和鋯(IV)鹽。這類(lèi)鹽的例子有相應(yīng)的氯化物、溴化物、碘化物、碳酸鹽、氫氧化物、氧化物、C1-C7-鏈烷酸鹽例如乙酸鹽和丙酸鹽，C1-C7-烷氧化物例如甲醇鹽和乙醇鹽、三氟乙酸鹽、乙酰丙酮化物、硝酸鹽、氰化物、硫酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
優(yōu)選的金屬鹽添加劑是鋅(II)鹽，例如氯化鋅(II)和溴化鋅(II)。特別優(yōu)選的金屬鹽添加劑是氯化鋅(II)。
相對(duì)于N-被保護(hù)的式(IIc)的四唑原料，所用的金屬鹽添加劑的量?jī)?yōu)選為0.1-8摩爾％，優(yōu)選0.5-6摩爾％。
取代基X為這樣的取代基，在不存在過(guò)渡金屬催化劑的情況下其在室溫下是不可被式(IIb)或(IIIb)的芳基鹵化鎂試劑大量置換的。特別地，X是例如氯或溴。優(yōu)選的取代基X是氯。
當(dāng)X為氯時(shí)，催化劑優(yōu)選的過(guò)渡金屬為鎳。
當(dāng)X為溴時(shí)，催化劑優(yōu)選的過(guò)渡金屬為鈀。
無(wú)論選擇何種催化劑，反應(yīng)例如在合適的惰性溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。惰性溶劑通常不與式(IIb)、(IIIb)和(IIc)的原料反應(yīng)。
用于該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┯忻杨?lèi)溶劑，例如乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，2-二乙氧基乙烷；極性非質(zhì)子溶劑，例如1-甲基-2-吡咯烷酮(即NMP)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(即DMPU)；芳族溶劑例如甲苯或二甲苯；或選自上述溶劑的二種或二種以上溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至60℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在10℃至35℃的溫度下進(jìn)行。
如上所述，本發(fā)明提供了制備被保護(hù)的式(I)的2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的方法，通過(guò)下列反應(yīng)流程圖對(duì)該方法進(jìn)行說(shuō)明， 其包括將N-被保護(hù)的苯基四唑(X＝Cl或Br；Y＝四唑保護(hù)基)與芳基鹵化鎂(Hal＝Cl、Br、I；R1，R2＝C1-C10-烷基或共同形成C2-C10-亞烷基)在過(guò)渡金屬催化劑以及任選地催化量的金屬鹽添加劑的存在下、在惰性溶劑或惰性溶劑混合物的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，所述的過(guò)渡金屬催化劑是絡(luò)合的、未絡(luò)合的或被載體支持的鎳、鈀、鉑、鈷、錳或銅金屬或其相應(yīng)的鹽，所述的金屬鹽添加劑是例如銅(I)鹽、銅(II)鹽、鋅(II)鹽、銀(I)鹽、鎘(II)鹽、汞(II)鹽、鋁(III)鹽、鎵(III)鹽、銦(III)鹽、錫(IV)鹽、鈦(IV)鹽或鋯(IV)鹽。
類(lèi)似地，本發(fā)明提供了制備被保護(hù)的式(IC)的醇的方法，通過(guò)下列反應(yīng)流程圖對(duì)該方法進(jìn)行說(shuō)明， 其包括將N-被保護(hù)的苯基四唑(X＝Cl或Br；Y＝四唑保護(hù)基)與芳基鹵化鎂(Hal＝Cl、Br、I；R3＝羥基保護(hù)基)在過(guò)渡金屬催化劑以及任選地催化量的金屬鹽添加劑的存在下、在惰性溶劑或惰性溶劑混合物的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，所述的過(guò)渡金屬催化劑是絡(luò)合的、未絡(luò)合的或被載體支持的鎳、鈀、鉑、鈷、錳或銅金屬或其相應(yīng)的鹽，所述的金屬鹽添加劑是例如銅(I)鹽、銅(II)鹽、鋅(II)鹽、銀(I)鹽、鎘(II)鹽、汞(II)鹽、鋁(III)鹽、鎵(III)鹽、銦(III)鹽、錫(IV)鹽、鈦(IV)鹽或鋯(IV)鹽。
優(yōu)選的Hal為例如Br。
優(yōu)選的R1和R2為例如甲基。
優(yōu)選的R3為例如2-四氫吡喃基。
優(yōu)選的X為例如Cl。
當(dāng)X為氯時(shí)，優(yōu)選的過(guò)渡金屬催化劑為鎳(0)或鎳(II)絡(luò)合物，例如與至少一個(gè)含三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物配位的鎳(II)鹽絡(luò)合物。優(yōu)選的是包含兩個(gè)有機(jī)磷配體的鎳(II)絡(luò)合物。特別優(yōu)選的是具有含兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的鎳(II)絡(luò)合物，例如二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)(即NiCl2(dppe))。
優(yōu)選的金屬鹽添加劑為例如鋅(II)鹽，例如ZnCl2和ZnBr2。
優(yōu)選的溶劑為醚類(lèi)溶劑，特別是四氫呋喃。
當(dāng)X為氯時(shí)，在上述方法中，可以在沒(méi)有金屬鹽添加劑(例如ZnCl2)的情況下制備式(I)化合物，即只用鎳催化劑催化偶聯(lián)反應(yīng)。
當(dāng)X為溴時(shí)，優(yōu)選的過(guò)渡金屬催化劑為鈀絡(luò)合物，例如鈀(0)或鈀(II)鹽與至少一個(gè)含三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物。優(yōu)選的是包含兩個(gè)有機(jī)磷配體鈀(II)絡(luò)合物。特別優(yōu)選的是具有含兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的鈀(II)絡(luò)合物，例如二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(即PdCl2(dppf))或其二氯甲烷加合物。
優(yōu)選的金屬鹽添加劑為例如鋅(II)鹽，例如ZnCl2和ZnBr2。
在本發(fā)明的變體中，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備式(I)化合物的方法，
其中Y表示四唑保護(hù)基，R1和R2彼此獨(dú)立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亞烷基；該方法包括(a)使其中Hal為氯、溴或碘的式(IIa)化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b)使所得的式(IIb)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑的存在下與其中X為氯的式(IIc)的化合物反應(yīng)， 該反應(yīng)在不存在金屬鹽添加劑的情況下進(jìn)行；和，如果必要，分離出所得的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)變體是制備式(IC)化合物的方法， 其中Y表示四唑保護(hù)基，R3表示羥基保護(hù)基；該方法包括
(a’)使其中Hal為氯、溴或碘的式(IIIa)的化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b’)使所得的式(IIIb)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑的存在下與其中X為氯的式(IIc)的化合物反應(yīng)， 該反應(yīng)在沒(méi)有金屬鹽添加劑的情況下進(jìn)行；和，如果必要，分離出所得的式(IC)化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案分別是反應(yīng)步驟(b)或(b’)，即，式(IIb)或(IIIb)的化合物分別與其中X為氯的式(IIc)化合物的特定反應(yīng)。在該即時(shí)反應(yīng)中，令人驚奇的是，必須不加入催化有效量的金屬鹽添加劑以分別得到式(I)或(IC)的化合物。
在過(guò)渡金屬鹽和金屬鹽添加劑兩者都被省去的情況下，由其中X為氯的原料式(IIc)不能分別形成顯著量的式(I)或(IC)化合物。
分離步驟按照常規(guī)的分離方法進(jìn)行式(I)或(IC)化合物的分離，例如從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出所得的式(I)或(IC)化合物，如果需要或有必要，在后處理之后，尤其是進(jìn)行萃取，或者對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜處理，或者通過(guò)任何組合的方法。
步驟(c)為此目的，在水解條件下、優(yōu)選在布朗斯臺(tái)德酸的存在下分別將步驟(b)或(b’)中所得的式(I)或(IC)化合物的保護(hù)基相繼或在一步中除去。
步驟(c)例如通過(guò)以下方法進(jìn)行將式(I)或(IC)的化合物溶解在水或水與適宜有機(jī)溶劑的混合物中，隨后用酸處理，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。
適宜的有機(jī)溶劑為醚，例如四氫呋喃、1，4-二烷、丁基醚；腈，例如乙腈；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇；乙酸異丙酯；甲苯；二甲苯；乙酸或甲酸。優(yōu)選的溶劑是甲醇和乙醇。
合適的酸為布朗斯臺(tái)德酸，例如硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、甲酸以及聚合物支持的布朗斯臺(tái)德酸(例如酸性離子交換樹(shù)脂)。優(yōu)選的酸是硫酸和鹽酸。
相對(duì)于式(I)或(IC)的化合物，所用酸的量?jī)?yōu)選為0.05至2.0當(dāng)量，更優(yōu)選為0.1至1.2當(dāng)量。
反應(yīng)在0℃至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在25℃至70℃之間的溫度下進(jìn)行。
按照常規(guī)的分離方法對(duì)所得的式(IA)或(IB)化合物進(jìn)行分離，例如從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出所得的式(IA)或(IB)化合物，如果需要或有必要，在后處理之后，尤其是進(jìn)行萃取，或者對(duì)反應(yīng)混合進(jìn)行色譜處理，或者任何組合的方法。例如，通過(guò)蒸餾除去所有或部分有機(jī)溶劑、加入水、冷卻混合物或這些措施的組合使產(chǎn)物結(jié)晶。
式(IIa)和(IIIa)的幾種原料在本領(lǐng)域中是已知的，可以根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。例如，式(IIa)的化合物可以通過(guò)在醇或二醇的存在下將4-鹵代苯甲醛進(jìn)行常規(guī)的酸催化縮醛化得到。例如，Hal為溴且R1和R2為甲基的式(IIa)化合物的制備在Journal of Organic Chemistry 1991，56，4280中有描述。相應(yīng)的R1和R2為乙基的化合物可以在乙醇中在原甲酸三乙酯和酸催化劑的存在下制備。式(IIIa)化合物可以例如通過(guò)4-鹵代芐醇與合適的烷基化劑例如3，4-二氫-2H-吡喃的常規(guī)的酸催化反應(yīng)制備。例如，其中Hal為溴且R3為四氫吡喃-2-基的式(IIIa)化合物的制備在Tetrahedron 1983，39，2531中有描述。
幾種具有不同保護(hù)基Y的式(IIc)的原料在本領(lǐng)域中是已知的。一些例子的制備在EP 788487中有描述。
下列實(shí)施例對(duì)上述的本發(fā)明進(jìn)行了舉例說(shuō)明；但是，它們并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍，例如將其限定為特定的反應(yīng)條件。
實(shí)施例15-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑的制備 在無(wú)水條件下向鎂屑(0.882g)中加入12mL 2-(4-溴-苯基)-[1，3]二烷(8.02g；33mmol)在無(wú)水四氫呋喃(33mL)中的溶液。將混合物升溫至約50℃，加入5滴1，2-二溴乙烷。反應(yīng)開(kāi)始后，將混合物加熱至回流，歷經(jīng)40分鐘加入剩余的2-(4-溴-苯基)-[1，3]二烷溶液。將所得混合物進(jìn)一步在60℃下攪拌1小時(shí)，最后使其冷卻至室溫。根據(jù)滴定，在位于過(guò)量鎂屑上方的溶液中4-([1，3]二烷-2-基)苯基溴化鎂的濃度為0.50M。
在另一個(gè)燒瓶中，將二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II)(0.022g；0.04mmol)混懸在叔丁基甲基醚(3mL)中，冷卻至約0℃，然后加入0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.40mL；0.20mmol)和5-(2-氯-苯基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑(1.20g；4.0mmol)在叔丁基甲基醚(1.2mL)中的溶液。在約0℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向進(jìn)行劇烈攪拌的所得混懸液中加入9.6mL上述0.5M4-([1，3]二烷-2-基)苯基溴化鎂溶液(4.8mmol)。使所得的深棕色溶液升溫并進(jìn)一步在室溫下攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至約0℃，用10mL 3.8％的氯化銨水溶液淬滅，并用乙酸乙酯(25mL)稀釋。分離水相，用乙酸乙酯(25mL)萃取。將合并的有機(jī)相用0.5M氫氧化鈉水溶液(10mL)和10％氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。將合并的有機(jī)相在真空下蒸發(fā)。將所得的淺綠色固體在少量乙酸乙酯中的溶液過(guò)濾和蒸發(fā)。將所得的淺綠色固體用硅膠柱色譜法純化，用1∶10叔丁基甲基醚和甲苯的混合物洗脫，得到5-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑，為無(wú)色晶體。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)1.47-1.52(m，1H)，2.01(s，6H)，2.02-2.07(m，1H)，3.96-4.02(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，5.55(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.32-7.39(m，5H)，7.51-7.53(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)。熔距102-106℃。
實(shí)施例25-(4′-二乙氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑的制備 在無(wú)水條件下向鎂屑(2.92g)中加入五分之一的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(25.9g；100mmol)在無(wú)水四氫呋喃(80mL)中的溶液。將混合物升溫至約40℃，加入1，2-二溴乙烷(0.09mL；1.0mmol)。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)1小時(shí)加入剩余的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯溶液。將所得的混合物進(jìn)一步在40℃下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌30分鐘，最后加入無(wú)水四氫呋喃(25mL)進(jìn)行稀釋。根據(jù)滴定，在位于過(guò)量鎂屑上方的溶液中4-(二乙氧基甲基)苯基-溴化鎂的濃度為0.46M。
在另一個(gè)燒瓶中，將二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II)(0.027g；0.05mmol)混懸在叔丁基甲基醚(3.8mL)中，冷卻至約0℃，然后加入0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.50mL；0.25mmol)和5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(1.32g；5.0mmol)的混合物在叔丁基甲基醚(1.3mL)中的溶液。在約0℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液中加入13mL上述0.46M的4-(二乙氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(6.0mmol)。將所得的黑-黃色溶液在約0℃下攪拌5小時(shí)，使其升溫并進(jìn)一步在室溫下攪拌19小時(shí)。將混合物冷卻至約0℃，用7.5％的氯化銨水溶液(10mL)淬滅。分離水相，用乙酸乙酯(25mL)萃取。將合并的有機(jī)相用水(10mL)、7.5％碳酸鈉水溶液(10mL)和10％氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。將合并的有機(jī)相在真空下蒸發(fā)。將所得的棕-黃色油狀物在少量乙酸乙酯中的溶液過(guò)濾并蒸發(fā)。將所得的油狀物(2.68g)用硅膠柱色譜法純化，用1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物(在0.2體積％三乙胺的存在下)洗脫，得到主要的異構(gòu)體(N2-異構(gòu)體)5-(4′-二乙氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑，為無(wú)色油狀物。
N2-異構(gòu)體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.67(m，3H)，1.86-2.03(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，3.50-3.73(m，6H)，5.49(s，1H)，5.97-5.99(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.37-7.39(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
實(shí)施例35-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-四唑制備 將鎂屑(2.68g)在無(wú)水四氫呋喃(20mL)中的混懸液冷卻至10℃，加入5滴1，2-二溴乙烷。在10℃、劇烈攪拌下，加入2mL 2-(4-溴-苯基)-[1，3]二烷(24.3g；100mmol)在無(wú)水四氫呋喃(80mL)中的溶液。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)90分鐘加入剩余的2-(4-溴-苯基)-[1，3]二烷溶液。將所得的混合物進(jìn)一步在約16℃下攪拌2小時(shí)，在25℃下攪拌75分鐘。4-([1，3]二烷-2-基)苯基溴化鎂在上述含有過(guò)量鎂屑的溶液中的濃度為約0.90M。在另一個(gè)燒瓶中，將二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II)(0.054g；0.10mmol)混懸在1，2-二甲氧基乙烷(7.7mL)中，冷卻至約0℃，然后加入0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(1.0mL；0.50mmol)以及5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(2.65g；10.0mmol)的混合物在1，2-二甲氧基乙烷(2.7mL)中的溶液。在約0℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液中加入13.4mL上述0.90M 4-([1，3]二烷-2-基)苯基溴化鎂溶液(12.0mmol)。使所得的棕-黃色溶液升溫并進(jìn)一步在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物冷卻至約0℃，用7.5％氯化銨水溶液(20mL)淬滅。分離水相，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用水(20mL)、7.5％碳酸鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌。將合并的有機(jī)相在真空下蒸發(fā)。將所得的油狀物在少量乙酸乙酯中過(guò)濾并蒸發(fā)。將所得的油狀物用硅膠柱色譜法純化，用1∶2的乙酸乙酯和己烷混合物洗脫，得到主要的異構(gòu)體(N2-異構(gòu)體)5-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑，為無(wú)色油狀物，以及次要異構(gòu)體(N1-異構(gòu)體)5-(4′-[1，3]二烷-2-基-聯(lián)苯-2-基)-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-四唑，為無(wú)色晶體。
N2-異構(gòu)體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.42-1.47(m，1H)，1.57-1.65(m，3H)，1.79-1.87(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.10-2.27(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.23-4.27(m，2H)，5.48(s，1H)，5.98-6.00(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.46-7.54(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)。
N1-異構(gòu)體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.98-1.02(m，1H)，1.31-1.36(m，1H)，1.42-1.47(m，2H)，1.51-1.61(m，1H)，1.87-1.96(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.93-4.00(m，2H)，4.22-4.27(m，2H)，4.84-4.87(m，1H)，5.45(s，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.50-7.68(m，4H)。
N1-異構(gòu)體的熔距125-127℃。
實(shí)施例42′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的制備
將鎂屑(6.31g)在無(wú)水四氫呋喃(59mL)中的混懸液冷卻至14℃，用1M二異丁基氫化鋁在四氫呋喃中的溶液(2.35mL，2.4mmol)處理，攪拌20分鐘。在14℃下，在劇烈攪拌下加入1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(2.72g；11.7mmol)。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)45分鐘加入另外的1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(51.79g；223mmol)，同時(shí)用兩份無(wú)水四氫呋喃(每份59mL)稀釋該混合物。將所得的混合物進(jìn)一步在約25℃下攪拌2.5小時(shí)。4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂在上述含有過(guò)量鎂屑的溶液中的濃度為約1.0M。在另一個(gè)燒瓶中，在惰性氣氛下將5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑的混合物(含量98.2％；53.91g；200mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(37mL)中，加入二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)(0.862g；1.60mmol)和0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(6.0mL；3.0mmol)。將進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液冷卻至約14℃，歷經(jīng)1小時(shí)加入上述1.0M4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(229mL；230mmol)，同時(shí)通過(guò)外部冷卻保持溫度在25℃以下。將該深棕色的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17.5小時(shí)。此后，99％以上的原料被轉(zhuǎn)化，向混合物中加入甲醇(8.0mL)。
在減壓下蒸餾除去一部分溶劑(約156mL)。加入乙醇(總共307mL)，同時(shí)蒸餾除去更多的溶劑。在50℃下歷經(jīng)10分鐘向所得的棕色混合物中加入2M硫酸水溶液(32mL；64mmol)和水(75mL)的混合物。將混合物進(jìn)一步在50℃下攪拌50分鐘，在60℃下攪拌1.5小時(shí)，在35℃下攪拌過(guò)夜。將混合物與活性炭(5.3g)和助濾劑(2.7g)一起在60℃下攪拌共40分鐘，然后在約55℃下過(guò)濾。通過(guò)在減壓下蒸餾除去約202mL溶劑濃縮橙色濾液。在50℃下加入水(48mL)后，將進(jìn)行攪拌的所得的混懸液冷卻至室溫過(guò)夜，進(jìn)一步在約10℃下攪拌90分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用1∶2乙醇和水的混合物以及水洗滌，在約60℃下減壓干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛，為淺黃色結(jié)晶性固體。
熔距188.6-189.9℃。
實(shí)施例55-(4′-二乙氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑的制備 向鎂屑(5.11g)在無(wú)水四氫呋喃(40mL)中的混懸液中加入1，2-二溴乙烷(0.106mL；1.2mmol)。將混懸液冷卻至12℃，加入6mL 1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(53.6g；200mmol)在無(wú)水四氫呋喃(120mL)中的溶液和第二份1，2-二溴乙烷(0.106mL；1.2mmol)。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)90分鐘加入剩余的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯溶液。將所得的混合物進(jìn)一步在20至25℃下攪拌2.5小時(shí)。將混合物用無(wú)水四氫呋喃稀釋至總體積為250mL。4-(二乙氧基甲基)苯基溴化鎂在上述含有過(guò)量鎂屑的溶液中的濃度為約0.78M。在另一個(gè)燒瓶中，向二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.012g；0.015mmol)中加入0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.6mL；0.30mmol)以及5-(2-溴苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-溴苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(4.99g；14.3mmol)的混合物在四氫呋喃(30mL)中的溶液。在室溫下，向進(jìn)行攪拌的所得的黃-橙色溶液中歷經(jīng)2小時(shí)加入22.2mL上述0.78M 4-(二乙氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(17.3mmol)。將所得的橙色溶液進(jìn)一步在室溫下攪拌18小時(shí)。此后，通過(guò)薄層色譜法檢測(cè)不出原料。將混合物冷卻至約0℃，加入碳酸氫鈉(2.0g)在水(25mL)中的溶液和乙酸乙酯(30mL)。分離水相，用乙酸乙酯(40mL)萃取。將合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉(2.0g)在水(25mL)中的溶液洗滌，用水(25mL)洗滌兩次，然后在真空下蒸發(fā)。將所得的橙色油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用1∶4乙酸乙酯和己烷混合物(在0.3體積％三乙胺的存在下)洗脫，得到主要異構(gòu)體(N2-異構(gòu)體)5-(4′-二乙氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑，為黃色油狀物。
N2-異構(gòu)體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，1.59-1.67(m，3H)，1.85-2.03(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，3.50-3.74(m，6H)，5.49(s，1H)，5.97-5.99(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
實(shí)施例62′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的制備 向5-(4′-二乙氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑(0.408g；1.00mmol)中加入94％乙醇(2.5mL)和2N鹽酸水溶液(0.5mL；1.0mmol)。將所得的溶液加熱至45℃達(dá)3小時(shí)。加入水(約2mL)之后，將混合物冷卻至室溫，然后在0至5℃下攪拌30分鐘。過(guò)濾得到的混懸液，用少量水洗滌固體，在40℃下真空干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色結(jié)晶性粉末。
熔點(diǎn)187.5-190.0℃。
實(shí)施例7在存在鎳催化劑和不存在鋅鹽的情況下制備5-(4′-二甲氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑 將鎂屑(2.35g)在無(wú)水四氫呋喃(66mL)中的混懸液冷卻至14℃，用1M二異丁基氫化鋁在四氫呋喃中的溶液(1.8mL；1.8mmol)處理，攪拌20分鐘。在14℃下，在劇烈攪拌下加入1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(1.02g；4.4mmol)。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)50分鐘加入另外的1-溴-4-二甲氧基甲基-苯(19.32g；83.6mmol)。將所得的混合物在約25℃下進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)。4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂在上述含有過(guò)量鎂屑的溶液中的濃度為約0.96M。在另一個(gè)燒瓶中，在惰性氣氛下，將5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol)的混合物溶解在無(wú)水四氫呋喃(2.8mL)中，加入二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)(80.8mg；0.15mmol)。將進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液冷卻至約15℃，歷經(jīng)1小時(shí)加入上述0.96M 4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(18mL；17.3mmol)，同時(shí)通過(guò)外部冷卻保持溫度在25℃以下。將該深棕色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22.5小時(shí)。此后，約94％的原料被轉(zhuǎn)化。將甲醇(1.2mL；30mmol)加入到該混合物中，隨后加入乙酸異丙酯(35mL)、氯化銨(0.4g)在水(10mL)中的溶液和水(10mL)。分離各層。將有機(jī)層用水(10mL)洗滌，用碳酸氫鈉(1.0g)在水(12mL)的溶液洗滌三次，用水(10mL)洗滌兩次，然后在真空下蒸發(fā)。將所得的棕色油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物(在0.3體積％三乙胺的存在下)洗脫，得到主要異構(gòu)體(N2-異構(gòu)體)5-(4’-二甲氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑，為黃色油狀物。
N2-異構(gòu)體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.59-1.68(m，3H)，1.86-1.93(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，3.34(s，6H)，3.65-3.76(m，2H)，5.38(s，1H)，5.95-5.98(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.44-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
實(shí)施例8嘗試在不存在催化劑的情況下制備5-(4′-二甲氧基甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(四氫-吡喃-2-基)-2H-四唑 在惰性氣氛下，將5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol；使用與實(shí)施例7中相同的批次)的混合物溶解在無(wú)水四氫呋喃(2.8mL)中。將進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液冷卻至約15℃，歷經(jīng)1小時(shí)加入0.96M 4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(18mL；17.3mmol；使用與實(shí)施例7中相同的批次)，同時(shí)通過(guò)外部冷卻保持溫度在25℃以下。將該棕色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。此后，對(duì)按常規(guī)用稀鹽酸水溶液水解的樣品進(jìn)行HPLC分析。分析表明主要為未轉(zhuǎn)化的原料(檢測(cè)為5-(2-氯苯基)-1H-四唑)和小于0.25面積％的C-C-偶聯(lián)產(chǎn)物(檢測(cè)為2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛)。最后，當(dāng)向混合物中加入甲醇(1.2mL；30mmol)，觀察到異常強(qiáng)烈的放熱，表明在總反應(yīng)時(shí)間23小時(shí)后，大部分4-(二甲氧基甲基)苯基溴化鎂仍然存在。
實(shí)施例92-(四氫-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-聯(lián)苯-2-基]-2H-四唑的制備
將鎂屑(0.48g)在無(wú)水四氫呋喃(13.5mL)中的混懸液冷卻至14℃，用25重量％的二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液(0.24mL；0.36mmol)處理，攪拌20分鐘。在14℃下，在劇烈攪拌下加入2-(4-溴-芐氧基)-四氫-吡喃(含量94.5％；0.26g；0.90mmol)。反應(yīng)開(kāi)始后，歷經(jīng)40分鐘加入另外的2-(4-溴-芐氧基)-四氫-吡喃(含量94.5％；4.91g；17.1mmol)。將所得的混合物在25℃下進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)。4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)苯基溴化鎂在上述含有過(guò)量鎂屑的溶液中的理論濃度為約0.95M。在另一個(gè)燒瓶中，在惰性氣氛下將5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(含量94％；4.22g；15.0mmol)的混合物溶解在無(wú)水四氫呋喃(2.8mL)中，加入二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)(80.8mg；0.15mmol)和0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(0.45mL；0.23mmol)。將進(jìn)行劇烈攪拌的所得的混懸液冷卻至約15℃，歷經(jīng)1小時(shí)加入上述的4-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)苯基溴化鎂溶液(19mL；18mmol)，同時(shí)通過(guò)外部冷卻保持溫度在25℃以下。將該棕色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17.5小時(shí)。此后，根據(jù)HPLC分析發(fā)現(xiàn)約97％的原料被轉(zhuǎn)化。向混合物中加入甲醇(1.2mL；30mmol)，隨后加入乙酸異丙酯(40mL)、氯化銨(0.4g)在水(10mL)中的溶液和水(10mL)。分離各層。將有機(jī)層用水(10mL)洗滌，用碳酸氫鈉(1.0g)在水(12mL)中的溶液洗滌三次。用乙酸異丙酯(50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(10mL)洗滌兩次，在真空下蒸發(fā)。將所得的微綠色的油狀物用硅膠柱色譜法純化，用1∶4的乙酸乙酯己烷混合物(在0.3體積％三乙胺的存在下)洗脫，得到主要異構(gòu)體(N2-異構(gòu)體)2-(四氫-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-聯(lián)苯-2-基]-2H-四唑，為無(wú)色油狀物。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝421[M+H]+和m/z＝438[M+NH4]+。
實(shí)施例10[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲醇的制備 向2-(四氫-吡喃-2-基)-5-[4′-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-聯(lián)苯-2-基]-2H-四唑(3.36g；8.00mmol)中加入94％乙醇(12mL)和2M硫酸水溶液(1.0mL；2.0mmol)。將所得的混合物加熱至45℃達(dá)3.5小時(shí)。緩慢加入水(16mL)，使混合物冷卻至室溫。通過(guò)加入2M氫氧化鈉水溶液(0.6mL)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH2至3。在減壓下濃縮混合物，用乙酸異丙酯(15mL)稀釋?zhuān)盟?3mL)洗滌3次。在減壓下濃縮有機(jī)萃取液至體積為約4mL，緩慢加入叔丁基甲基醚(總共8mL)。將混合物攪拌過(guò)夜，用少量乙酸異丙酯稀釋?zhuān)M(jìn)一步攪拌4.5小時(shí)。過(guò)濾混懸的白色固體，用少量乙酸異丙酯洗滌，在減壓下干燥，得到[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲醇。在減壓下濃縮濾液，緩慢加入叔丁基甲基醚(3mL)和庚烷(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，在0至5℃下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾混懸的白色固體，用少量乙酸異丙酯洗滌，在減壓下干燥，得到第二批[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲醇。
熔距132.4-134.6℃。
實(shí)施例112′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛的制備 將[2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲醇(1.03g；4.0mmol)、三乙胺(2.80mL；20mmol)和二甲基亞砜(2mL)的混合物冷卻至12℃，歷經(jīng)10分鐘加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(1.27g；8.0mmol)在二甲基亞砜(6.4mL)中的溶液。將所得的澄清溶液在室溫下攪拌接近48小時(shí)，在此期間加入另外的三乙胺(0.28mL；2.0mmol)。將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋?zhuān)鋮s至0-5℃，緩慢用2M鹽酸水溶液(15mL)處理。分離水層，用乙酸乙酯(10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用乙酸乙酯(10mL)稀釋?zhuān)?M鹽酸水溶液(15mL)洗滌，用1M鹽酸水溶液(10mL)洗滌2次，用10％氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)萃取液在45℃下減壓濃縮至體積為約4至5mL。將所得的混懸液在室溫下攪拌45分鐘，在0-5℃下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。將固體用冷乙酸乙酯(2mL)洗滌，在45℃下減壓干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色結(jié)晶性固體。通過(guò)濃縮母液至體積為約1mL并過(guò)濾形成的固體可以獲得第二批產(chǎn)物。
熔距188.2-189.3℃。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，R1和R2彼此獨(dú)立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亞烷基；該方法包括使其中Hal為氯、溴或碘的式(II b)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑和催化有效量的金屬鹽添加劑存在下與式(II c)的化合物反應(yīng) 其中X為取代基，當(dāng)與苯基環(huán)鍵合時(shí)，在不存在催化劑的情況下其在室溫下不能被式(II b)的芳基鹵化鎂試劑容易地置換；和，如果必要，分離出所得的式(I)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(II b)的芳基鹵化鎂試劑是通過(guò)以下方法制備的使其中R1、R2和Hal具有權(quán)利要求1中所定義的含義的式(II a)化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，該方法進(jìn)一步包括將式(I)化合物去保護(hù)，得到式(IA)化合物
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的方法，其中變量Y選自1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氫吡喃基和2-四氫呋喃基。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為過(guò)渡金屬或過(guò)渡金屬鹽與一個(gè)、兩個(gè)或至多四個(gè)配位配體的絡(luò)合物，所述配體選自三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、三(對(duì)甲苯基)膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦、三環(huán)戊基膦、三環(huán)己基膦、亞磷酸三甲基酯、亞磷酸三乙基酯、亞磷酸三(1-甲基乙基)酯、亞磷酸三環(huán)戊基酯、亞磷酸三環(huán)己基酯、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，1’-雙(二-[2-丙基]-膦基)二茂鐵、1，1’-雙(二-叔丁基-膦基)二茂鐵、1，2-雙(二苯基膦基)苯、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、雙(2-二苯基膦基苯基)醚和9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中過(guò)渡金屬鹽選自氯化鎳(II)、溴化鎳(II)和乙酰丙酮鎳(II)。
7.權(quán)利要求5的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑選自二氯雙(三苯基膦)鎳(II)、二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)和二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]-鎳(II)。
8.權(quán)利要求5的方法，其中過(guò)渡金屬鹽選自氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和乙酸鈀(II)。
9.權(quán)利要求5的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑選自二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)或它們的二氯甲烷加合物。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的方法，其中金屬鹽添加劑選自銅(I)鹽、銅(II)鹽、鋅(II)鹽、銀(I)鹽、鎘(II)鹽、汞(II)鹽、鋁(III)鹽、鎵(III)鹽、銦(III)鹽、錫(IV)鹽、鈦(IV)鹽和鋯(IV)鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中相對(duì)于式(II c)的化合物，所用的金屬鹽添加劑的量為0.1-8摩爾％。
12.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其中X為氯；且過(guò)渡金屬催化劑為鎳(0)或鎳(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鎳(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)；且金屬鹽添加劑為ZnCl2或ZnBr2。
14.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其中X為溴；且過(guò)渡金屬催化劑為鈀(0)或鈀(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鈀(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或其二氯甲烷加合物；且金屬鹽添加劑為ZnCl2或ZnBr2。
16.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為未絡(luò)合的過(guò)渡金屬，所述過(guò)渡金屬選自鎳、鈀、鉑、鈷、錳或銅；或者其中過(guò)渡金屬催化劑為未絡(luò)合的過(guò)渡金屬鹽，所述過(guò)渡金屬鹽選自鎳(II)、鈀(II)、鉑(II)、鈷(II)、錳(II)、銅(I)或銅(II)的氯化物、溴化物、碘化物、氫氧化物、氧化物、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酰丙酮化物、硝酸鹽、氰化物、硫酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
17.制備式(I)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，R1和R2彼此獨(dú)立地表示C1-C10-烷基，或者R1和R2共同形成C2-C10-亞烷基；該方法包括(a)使其中Hal為氯、溴或碘的式(II a)化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b)使所得的式(II b)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑存在下與其中X為氯的式(II c)化合物反應(yīng) 該反應(yīng)在不存在金屬鹽添加劑的情況下進(jìn)行；和，如果必要，分離出所得的式(I)化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為鎳(0)或鎳(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鎳(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
19.制備式(IC)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，R3表示羥基保護(hù)基；該方法包括使其中Hal為氯、溴或碘的式(III b)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑和催化有效量的金屬鹽添加劑存在下與式(II c)的化合物反應(yīng) 其中X為取代基，當(dāng)與苯基環(huán)鍵合時(shí)，在不存在催化劑的情況下其在室溫下不能被式(III b)的芳基鹵化鎂試劑容易地置換；和，如果必要，分離出所得的式(IC)化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中式(III b)的芳基鹵化鎂試劑是通過(guò)以下方法制備的使其中R3和Hal具有權(quán)利要求19中所定義的含義的式(III a)的化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)。
21.權(quán)利要求19或20的方法，該方法進(jìn)一步包括將式(IC)化合物去保護(hù)，得到式(IB)化合物
22.權(quán)利要求21的方法，該方法進(jìn)一步包括在合適的溶劑存在下用氧化劑處理式(IB)化合物，得到式(IA)化合物
23.權(quán)利要求19至22中任意一項(xiàng)的方法，其中變量Y選自1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氫吡喃基和2-四氫呋喃基。
24.權(quán)利要求19至23中任意一項(xiàng)的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為過(guò)渡金屬或過(guò)渡金屬鹽與一個(gè)、兩個(gè)或至多四個(gè)配位配體的絡(luò)合物，所述配體選自三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、三(對(duì)甲苯基)膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦、三環(huán)戊基膦、三環(huán)己基膦、亞磷酸三甲基酯、亞磷酸三乙基酯、亞磷酸三(1-甲基乙基)酯、亞磷酸三環(huán)戊基酯、亞磷酸三環(huán)己基酯、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，1’-雙(二-[2-丙基]-膦基)二茂鐵、1，1’-雙(二-叔丁基-膦基)二茂鐵、1，2-雙(二苯基膦基)苯、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)苯、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘、雙(2-二苯基膦基苯基)醚和9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸。
25.權(quán)利要求24的方法，其中過(guò)渡金屬鹽選自氯化鎳(II)、溴化鎳(II)和乙酰丙酮鎳(II)。
26.權(quán)利要求24的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑選自二氯雙(三苯基膦)鎳(II)、二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)和二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]-鎳(II)。
27.權(quán)利要求24的方法，其中過(guò)渡金屬鹽選自氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和乙酸鈀(II)。
28.權(quán)利要求24的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑選自二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)和二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)或它們的二氯甲烷加合物。
29.權(quán)利要求19至28中任意一項(xiàng)的方法，其中金屬鹽添加劑選自銅(I)鹽、銅(II)鹽、鋅(II)鹽、銀(I)鹽、鎘(II)鹽、汞(II)鹽、鋁(III)鹽、鎵(III)鹽、銦(III)鹽、錫(IV)鹽、鈦(IV)鹽和鋯(IV)鹽。
30.權(quán)利要求29的方法，其中相對(duì)于式(II c)化合物，所用的金屬鹽添加劑的量為0.1-8摩爾％。
31.權(quán)利要求19至24中任意一項(xiàng)的方法，其中X為氯；且過(guò)渡金屬催化劑為鎳(0)或鎳(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鎳(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為二氯[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)；且金屬鹽添加劑為ZnCl2或ZnBr2。
33.權(quán)利要求19至24中任意一項(xiàng)的方法，其中X為溴；且過(guò)渡金屬催化劑為鈀(0)或鈀(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鈀(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)或其二氯甲烷加合物；且金屬鹽添加劑為ZnCl2或ZnBr2。
35.權(quán)利要求19至23中任意一項(xiàng)的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為未絡(luò)合的過(guò)渡金屬，所述過(guò)渡金屬選自鎳、鈀、鉑、鈷、錳或銅；或者其中過(guò)渡金屬催化劑為未絡(luò)合的過(guò)渡金屬鹽，所述過(guò)渡金屬鹽選自鎳(II)、鈀(II)、鉑(II)、鈷(II)、錳(II)、銅(I)或銅(II)的氯化物、溴化物、碘化物、氫氧化物、氧化物、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酰丙酮化物、硝酸鹽、氰化物、硫酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
36.制備式(I)化合物的方法 其中Y表示四唑保護(hù)基，R3表示羥基保護(hù)基；該方法包括(a’)使其中Hal為氯、溴或碘的式(III a)的化合物 與鎂的活性形式在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)；(b’)使所得的式(III b)的芳基鹵化鎂化合物 在過(guò)渡金屬催化劑的存在下與其中X為氯的式(II c)的化合物反應(yīng) 該反應(yīng)在不存在金屬鹽添加劑的情況下進(jìn)行；和，如果必要，分離出所得的式(IC)化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑為鎳(0)或鎳(II)鹽與至少一個(gè)含有三價(jià)磷的有機(jī)磷化合物的絡(luò)合物；或過(guò)渡金屬催化劑為鎳(II)與含有兩個(gè)三價(jià)磷原子的有機(jī)磷配體的絡(luò)合物。
38.式(IC)的化合物 其中Y表示四唑保護(hù)基，R3表示羥基保護(hù)基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中Y和R3彼此獨(dú)立地為1-丁氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-四氫吡喃基或2-四氫呋喃基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備中間體的方法，所述中間體可用于制備包含(1H－四唑－5－基)－聯(lián)苯環(huán)作為共同結(jié)構(gòu)特征的ARB(也稱(chēng)作血管緊張素II受體拮抗劑或AT
文檔編號(hào)C07D405/14GK1914197SQ200580003794
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月2日
發(fā)明者C·克雷爾, H·希爾特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司