專利名稱：新的唑基衍生物的制作方法
在US-4，556，660、4，634，704、4，695，569、4，695，575、4，588，722、4，835，161和4，897，401以及EP-0，206，415和0，297，661中，公開了一些作為抗組胺藥和作為5-羥色胺拮抗劑的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶衍生物。
本發(fā)明涉及新的下式(Ⅰ)所示的噁唑基衍生物及其可藥用的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體
式中-A1＝A2-A3＝A4-代表下列各式所示的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)，-N＝CH-CH＝CH- (a-2)，-CH＝N-CH＝CH- (a-3)，-CH＝CH-N＝CH- (a-4)，-CH＝CH-CH＝N- (a-5)，-N＝CH-N＝CH- (a-6)或-CH＝N-CH＝N- (a-7);
其中，在所說基團(a-1)至(a-7)中的一個或兩個氫原子可分別獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或三氟甲基置換;
R代表氫或C1-4烷基;
R1代表氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基;
m是1或2;
D代表C1-4亞烷基;
B代表NR2、CH2、O、S、SO或SO2，其中R2是氫或C1-4烷基;
n是0、1或2;
L代表氫;C1-12烷基;C3-6環(huán)烷基;由芳基任意取代的C3-6鏈烯基;C1-6烷基羰基;C1-6烷氧基羰基;芳基羰基;芳基C1-6烷氧基羰基;或者是下列各式基團-Alk-R3(b-1);
-Alk-Y-R4(b-2);
-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(b-3);或-CH2-CHOH-CH2-O-R6(b-4);其中R3代表氰基、芳基或Het;
R4代表氫、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基;
R5代表氫、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基;
R6代表芳基或萘基;
Y代表O、S、NR7;所述R7是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基;
Z1和Z2各自獨立地代表O、S、NR8或直接鍵;所述R8是氫或C1-6烷基;
X代表O、S或NR9;所述R9是氫、C1-6烷基或氰基;
每一個Alk獨立地是C1-6亞烷基;
每個Het代表(1)含有1、2、3或4個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，前提是不能有多于2個氧和/或硫原子存在于該雜環(huán)中;
(2)含有1或2個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，該雜環(huán)通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的5或6員環(huán)稠合，在被稠合環(huán)的其余部分只含有碳原子;或者(3)含有1或2個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，該雜環(huán)通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的5或6員雜環(huán)稠合，在被稠合環(huán)的其余部分含有1或2個選自氧、硫和氮的雜原子;
其中，屬于單環(huán)系的Het可任意被最多4個取代基取代;而屬于雙環(huán)系的Het可任意被最多6個取代基取代，所述取代基選自鹵素、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基，羥基、巰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、氧代或硫代;
每一個芳基是由1、2或3個取代基任意取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
在其中R3、R4或R5是Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全飽和的，或者是不飽和的。式中Het是部分飽和或不飽和的并且該Het由羥基、巰基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以以其互變異構(gòu)體形式存在。盡管前文沒有明確指出，但這些形式也應(yīng)屬于本發(fā)明的范疇。
在前述定義中所采用的鹵素一般指氟、氯、溴和碘;C1-4烷基意指含有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1、1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基;C1-6烷基意前文限定的C1-4烷基和其含有5或6個碳原子的高級同系物;C1-12烷基意指前文限定的C1-4烷基和其含有5-12個碳原子的高級同系物;C3-6環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;C3-6鏈烯基意指含有一個雙鏈并含有3-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;并且，當(dāng)C3-6鏈烯基取代于雜原子上時，那么與所述雜原子相連的所述C3-6鏈烯基碳原子最好是飽和的;C1-4亞烷基意指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和二價烴基，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基和它們的支鏈異構(gòu)體;C1-6亞烷基意指前文限定的C1-4亞烷基和其含有5或6個碳原子的高級同系物，例如，1，5-亞戊基、1，6-亞己基和它們的支鏈異構(gòu)體。
前文所述的可藥用的加成鹽包括式Ⅰ化合物能形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽。采用下述方法可方便地制得所述鹽用適當(dāng)?shù)南率鰺o機酸或有機酸處理堿形式的式(Ⅰ)化合物，所述無機酸的例子有氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有機酸的例子有乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反之，用堿處理也可以將鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
以類似的方法，可以將具有酸性的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的有治療活性的無毒的堿加成鹽。這類堿加成鹽的實例是，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，以及與藥物上可接受胺形成的鹽，所述胺的例子是氨、烷基胺類、芐星、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸類，例如，精氨酸、賴氨酸。
術(shù)語酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶劑加成物，例如，水合物，醇化物等等。
本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中可含有幾個不對稱碳原子。這些手性中心中的每一個都可由立體化學(xué)描述符R和S表示。
采用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體。采用物理方法，例如，選擇結(jié)晶和層析技術(shù)(例如，逆流分配、液相色譜等)可以分離非對映異構(gòu)體，采用本技術(shù)領(lǐng)域公知的拆分方法，例如，對它們與手性酸形成的非對映異構(gòu)鹽進行選擇性結(jié)晶，可以分離對映異構(gòu)體。由相應(yīng)起始物的純立體化學(xué)異構(gòu)體也可以制得純的立體化學(xué)異構(gòu)體，其前提是所述反應(yīng)應(yīng)具有立體專一性。優(yōu)選的方法是，如果希望得到專一的立體異構(gòu)體，則應(yīng)采用立體選擇性制備方法合成所述化合物。這些方法最好采用對映異構(gòu)純的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體顯然也應(yīng)屬于本發(fā)明的范疇。
具體地講，前文定的Het可以選自吡啶基、它可任意地由1或2個取代基取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、羥基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C1-6烷基和羧基;氧化吡啶基，它可任意地由硝基取代;嘧啶基，它可任意地由1或2個取代基取代，所述取代基分別獨立地選自鹵素、氨基、C1-6烷基氨基、芳基C1-6烷基氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和芳基C1-6烷基;噠嗪基，它可任意地由C1-6烷基或鹵素取代;吡嗪基，它可任意地由鹵素、氨基或C1-6烷基取代;噻吩基，它可任意地由鹵素或C1-6烷基取代;呋喃基，它可任意地由鹵素或C1-6烷基取代;吡咯基，它可任意地由C1-6烷基取代;噻唑基，它可任意地由C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、芳基或芳基C1-6烷基取代;咪唑基，它可任意地由1或2個取代基取代，所述取代基分別獨立地選自C1-6烷基、芳基C1-6烷基和硝基;四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;1，3，4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代;5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪-2-基，它可任意地由C1-6烷基取代;4，5-二氫噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;噁唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基，它可任意地由C1-6烷基取代;1，4-二氫-4-氧代嘧啶基、3，4-二氫-4-氧代嘧啶基或4，5-二氫-4-氧代嘧啶基，所述基團可任意地由最多3個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基C1-6烷基氨基和C1-6烷基氨基;2，3-二氫-3-氧代噠嗪基，它可任意地由C1-4烷基取代;2-(氨基或C1-4烷基氨基)-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代嘧啶-5-基;2-氧代-3-噁唑烷基;吡咯烷基;哌啶基;嗎啉基;硫代嗎啉基;二噁烷基，它可任意由C1-6烷基取代;吲哚基，它可任意地由羥基或C1-6烷基取代;喹啉基，它可任意地由羥基或C1-6烷基取代;喹唑啉基，它可任意地由羥基或C1-6烷基取代;喹喔啉基，它可任意地由C1-6烷基取代;2，3-二氮雜萘基，它可任意地由鹵素取代;1，3-二氧代-1H-異吲哚-2(3H)-基;2，3-二氫-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基，這兩個基團都可任意地由C1-6烷基或鹵素取代;2-氧代-2H-1-苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基，該二基團都可任意地由C1-6烷基取代;3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代;6-嘌呤基和下列各式的雙環(huán)雜環(huán)基團


其中X1和X2分別獨立為O或S;
每個R10獨立為氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基;
每個R11獨立為氫、C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素或C1-6烷氧羰基C1-6烷基;
G1是-CH＝CH-CH＝CH-;-S-CH＝CH-或-N＝CH-NH-;
G2是-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-，-NH-CH＝CH-，-NH-N＝CH-CH2-，-NH-CH＝N-或-NH-N＝CH-;
G3是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-S-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G4是-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH--CH＝N-CH＝N-;
G5是-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
G6是-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH--CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-或-CH＝N-CH＝N-;
其中，在式(C-2)或(C-3)基團的苯部分中的1個或2個氫原子或者在所述基團G1、G2、G3、G4、G5或G6中的1個或2個氫原子，當(dāng)其與碳原子相連時，則可以被C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或鹵素置換;或者當(dāng)連接于氮原子時，則可被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基置換;而芳基的定義如前文所述。
在R3、R4和R5的定義中所用的芳基特別是指由鹵素、C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基任意取代的苯基;而在R6的定義中所用的芳基特別是指由鹵素任意取代的苯基。
重要的化合物是式中R代表氫、m是1、R1代表氫或C1-6烷基的那些式(Ⅰ)化合物。
在式(Ⅰ)化合物中一小類重要的化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-是式(a-1)或(a-2)二價基團的式(Ⅰ)化合物;另一小類重要的化合物包括式中-A1＝A2-A3＝A4-是式(a-3)至(a-5)的二價基團的那些式(Ⅰ)化合物;其中，在所述基團(a-1)至(a-5)中1個或2個氫原子可以分別獨立地被C1-6烷氧基或羥基置換。
更重要的化合物是前述各類或各小類中任意一項中的那些化合物，其中B是NR2、O或CH2;和/或L是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)基團。
極為重要的化合物是更重要的化合物中的下述式(Ⅰ)化合物，式中B是NH或CH2;和/或n是1或2;和/或殘基

(2-或4-C1-4烷基-1，3-噁唑-5-基)C1-4烷基;(2-或5-C1-4烷基-1，3-噁唑-4-基)C1-4烷基;(4-或5-C1-4烷基-1，3-噁唑-2-基)C1-4烷基;1，3-噁唑-2-基;1，3-噁唑-4-基;1，3-噁唑-5-基;(2-或4-羥甲基-1，3-噁唑-5-基)C1-4烷基;(2-或5-羥甲基-1，3-噁唑-4-基)C1-4烷基;(4-或5-羥甲基-1，3-噁唑-2-基)C1-4烷基;(2，4-二(C1-4烷基)-1，3-噁唑-5-基)C1-4烷基;(2，5-二(C1-4烷基)-1，3-噁唑-4-基)C1-4烷基或(4，5-二(C1-4烷基)-1，3-噁唑-2-基)C1-4烷基。
本發(fā)明中的有意義的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，式中-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二價基團，其中在所說(a-1)基團中的1個氫原子可以被鹵素、C1-6烷氧基或羥基置換;R代表氫或甲基;R1代表氫、甲基或羥甲基;m是1或2;D代表CH2;B代表NH，NCH3、CH2、O、S或SO;n是0、1或2;L代表氫;C1-4烷基;環(huán)己基;丙烯基;3-苯基丙烯基;C1-4烷氧羰基;或下列各式基團-Alk-R3(b-1);
-Alk-Y-R4(b-2);
-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(b-3);或-CH2-CHOH-CH2-O-R6(b-4);其中每一個Alk獨立地代表C1-4亞烷基;R3代表苯基、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、吡啶基、噻吩基、2-甲基-5-噁唑基、4，5-二氫-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基;2，3-二氫-6-甲基-3-氧代噠嗪基、2-氧代-3-噁唑烷基、2-(氨基或甲氨基)-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，2，3-二氫-2-氧代-1-苯并咪唑基或下式基團

式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-N(CH2)3，-N＝C(CH3)-CH2-，-N(CH3)-N＝C(CH3)-;-N(CH3)-CH＝CH-或CH＝C(CH3)-O-;Y代表NH、O或S;R4代表氫、C1-4烷基、鹵代苯基、吡啶基，鹵代吡啶基、嘧啶基、1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基、1，4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、鹵代噠嗪基、1-甲基咪唑基、噻唑基、2-氨基-1，3，4-噻二唑基，6-嘌呤基或咪唑并〔4，5-c〕吡啶基;Z1和Z2各自獨立代表O、NH或直接鍵;X代表O或S;R5代表氫、C1-4烷基、氨基苯基、C1-4烷基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基吡嗪基、1-甲基吡咯基、呋喃基或1-甲基吲哚基;和R6代表苯基。
更加有意義的化合物是上述有意義的化合物中的下述那些化合物，式中-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二價基團;R代表氫;噁唑基部分具有下列各式結(jié)構(gòu)

B代表NH、S或CH2;n是1;L代表氫、C1-4烷基，羥基C1-4烷基、丙烯基、3-苯基丙烯基或下列各式基團-Alk-R3(b-1);
-Alk-Y-R4(b-2);
-Alk-NH-C(＝O)-R5-a(b-3-a);或-Alk-C(＝O)-Z2-R5-b(b-3-b);其中每一個Alk獨立代表C1-3亞烷基;R3代表苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、吡啶基、噻吩基、4，5-二氫-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、2-(氨基或甲氨基)-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基，6-嘌呤基或下式基團

式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-或-N(CH3)-N＝C(CH3)-CH2-;Y代表NH或O;R4代表嘧啶基、5-氨基-1，3，4-噻二唑基，噠嗪基、咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基;R5-a代表氨基吡嗪基或呋喃基;Z2代表O;和R5-b代表氫。
優(yōu)選的化合物是上文所定義的各類化合物中的任何化合物，其中，-A1＝A2-A3＝A4-是式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二價基團;其中，在所述(a-1)或(a-2)基團中的1或2個氫原子可分別獨立地被鹵素、C1-6烷氧基或羥基置換;D是CH2;而連接于D的噁唑基具有下式結(jié)構(gòu)

;和/或L是氫;C1-6烷基;式(b-1)基團，式中，R3是芳基或Het;式(b-2)基團，式中Y是NH或O，和R4是芳基或Het;或式-Alk-NH-CO-Het(b-3-a)基團;其中各Het是吡啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代;嘧啶基，它可任意地由氨基或C1-6烷基取代;吡嗪基，它可任意地由氨基取代;噻吩基;呋喃基;噻唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;咪唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;1，3，4-噻二唑基，它可任意地由C1-6烷基或氨基取代;噁唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基，它可任意地由C1-6烷基取代;1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基;3，4-二氫-4-氧代嘧啶基，該基團可任意地由最多3個選自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基的取代基取代;2-氧代-3-噁唑烷基;吲哚基，它可任意地由C1-6烷基取代;2，3-二氮雜萘基;2-氧代-2H-1-苯并吡喃基;3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，它可任意地由C1-6烷基取代;6-嘌呤基，或如前文所述的式(C-1)至(C-8)的雙環(huán)雜環(huán)基團，其中，R10和R11分別獨立地為氫或C1-6烷基，并且，在(C-2)和(C-3)基團中，X1是O，和各芳基是未取代的苯基;由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;并且進一步可任意由第三個選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
更加優(yōu)選的化合物是式中L是氫或C1-3烷基的上述優(yōu)選化合物。
其它更優(yōu)選的化合物是下述優(yōu)選化合物，式中L是式-Alk-R3(b-1)基團，其中，R3是4-甲氧基苯基;4-羥基苯基;噻吩基;任意地由C1-6烷基取代的噻唑基;噁唑基;任意地由C1-6烷基取代的4，5-二氫-1H-四唑基;2，3-二氫-2-氧代苯并咪唑-1-基;1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基;噻吩基;2-氧代-2H-1-苯并吡喃基或R3是下式基團

式中G1、G2和R10的定義如前文所述。
另有其它更加優(yōu)選的化合物是那些優(yōu)選化合物，式中，L是式-Alk-Y-R4(b-2)基團，其中Y是NH或O，而R4是噻唑基、吡啶基、任意地由C1-6烷基或氨基取代的1，3，4-噻二唑基、任意地由氨基取代的嘧啶基、6-嘌呤基、3，4-二氫-4-氧代-嘧啶基、2，3-二氮雜萘基或3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基。
最優(yōu)選的化合物是1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺，及其溶劑化物和可藥用的加成鹽。
在下文制備論述中，為了簡化某些化合物和中間體的結(jié)構(gòu)表示，含有稠合于苯、吡啶或嘧啶環(huán)的咪唑基的部分在下文中用符號Q表示

一般使式(Ⅱ)中間體與適當(dāng)取代的式(Ⅲ)二胺反應(yīng)即可制得式(Ⅰ)化合物。

在這一反應(yīng)及下文反應(yīng)式中，W代表適當(dāng)?shù)幕钚噪x去基團，例如，鹵素如氯、溴或碘;C1-6烷氧基;C1-6烷硫基;芳氧基或芳硫基;而X1代表O、S或NH。
通過例如用亞硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯、多聚磷酸等試劑將相應(yīng)的羧酸鹵化，即可直接制得式中B是CH2、W是鹵素的式(Ⅱ)衍生物。(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應(yīng)可在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中進行，所述溶劑的例子有烴類，如，苯、己烷等;醚，如乙醚、四氫呋喃等;酮類，如，丙酮、2-丁酮等;醇類，如，甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等;鹵代烴類，如，三氯甲烷、二氯甲烷等;有機酸類，例如，乙酸、丙酸等;非質(zhì)子極性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等;或者是上述溶劑的混合物。根據(jù)溶劑和W的性質(zhì)，在反應(yīng)混合物中加入堿(例如，在本技術(shù)領(lǐng)域中進行N-熔化反應(yīng)時通常采用的堿)和/或碘鹽，例如，堿金屬碘化物，可能是適當(dāng)?shù)?。較高的溫度和攪拌可提高反應(yīng)速率。
在某些情況下，(Ⅱ)與(Ⅲ)反應(yīng)可以先得到式(Ⅱ-a)中間體，然后可以就地或者，如有必要，經(jīng)分離純化后將式(Ⅱ-a)中間體環(huán)化成所期式(Ⅰ)化合物。

按照技術(shù)上已知的取代反應(yīng)方法，由式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)，也可以制得式(Ⅰ)化合物。在(Ⅳ)及下文中，當(dāng)B不是CH2時M是氫;或當(dāng)B代表CH2時，M代表堿金屬或堿土金屬，例如，鋰或鎂。

類似地，由式(Ⅵ)中間體與式(Ⅶ)中間體(其中M的定義如前文所述)反應(yīng)，也可以制得式(Ⅰ)化合物。在式(Ⅵ)及下文中，W1代表適宜的離去基團，例如，鹵素如，氯、溴等;或磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。

由式(Ⅷ)中間體與式(Ⅸ)中間體反應(yīng)，或者由式(Ⅹ)中間體與式(Ⅺ)中間體反應(yīng)，也可以制得式中B是CH2的式(Ⅰ)化合物，該化合物由式(Ⅰ-a)表示。

(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)以及(Ⅹ)分別與(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)以及(Ⅺ)的反應(yīng)在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中可方便地進行，所述溶劑的例子有芳香烴類，例如，苯、甲苯等;醚，例如，1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;鹵代烴類，例如，氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;硝基苯;二甲亞砜;1-甲基-2-吡咯烷酮等;并且，當(dāng)M是氫時，所述溶劑也可以是C1-6鏈烷醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等。在某些情況下，特別當(dāng)B是雜原子時，加入適宜的堿和/或碘鹽，可能是有利的，所述堿有，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，Na2CO3、NaHCO3等;氫化鈉;或有機堿類，例如，三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺;碘鹽最好是堿金屬碘化物。稍高的溫度和攪拌可以提高反應(yīng)速度。就式中-B-M代表NH2的式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)試劑反應(yīng)而言，另一方便的方法包括在諸如前文所述的反應(yīng)惰性溶劑，特別是非質(zhì)子極性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等中，在金屬銅存在下攪拌并加熱反應(yīng)物。
按照技術(shù)上已知的還原性N-烷化方法，由式(Ⅻ)中間體與式中B-M是-NR2-H的式(Ⅶ)中間體(由式(Ⅶ-a)表示)反應(yīng)，也可以制得式中B是-NR2的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-b)表示)。

在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中使反應(yīng)物與適宜的還原劑混合即可方便地完成(Ⅻ)與(Ⅶ-a)的反應(yīng)。最好是先由式(Ⅻ)酮與式(Ⅶ-a)中間體反應(yīng)形成烯胺，根據(jù)需要可以將該烯胺分離并進一步純化，然后將其還原。適宜的溶劑是例如水;C1-6鏈烷醇，例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等;醚類，例如，1，4-二噁烷等;鹵代烴類，例如，氯仿等;非質(zhì)子性極性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;或者是上述溶劑的混合物。適宜的還原劑是，例如，金屬或復(fù)合金屬氫化物，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。另外，也可以采用在適宜催化劑存在下的氫作為還原劑，所述催化劑的例子是鈀-炭、鉑-炭等。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物的某些官能團發(fā)生不希望的進一步氫化，在反應(yīng)混合物中加入適宜的催化毒物，例如，噻酚等，可能是有利的。
通過適宜的式中X1是S的式(Ⅱ-a)硫脲(由式(Ⅱ-a-1)代表之)的環(huán)化脫硫反應(yīng)，也可制得式中R2是H的式(Ⅰ-b)化合物(由式(Ⅰ-b-1)代表該化合物)，所述式(Ⅱ-a-1)化合物可由式(ⅩⅢ)異硫氰酸酯與式(Ⅲ)二胺縮合而就地制得。
在適宜的反應(yīng)惰性有機溶劑中，通過(Ⅱ-a-1)與適宜的鹵代烷(最好是碘甲烷)反應(yīng)，即可完成前述環(huán)化脫硫反應(yīng)。所述的溶劑的例子是C1-6鏈烷醇，例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等。另外，按照技術(shù)上已知的方法，在適宜的溶劑中，由(Ⅱ-a-1)與適宜的金屬氧化物或鹽反應(yīng)，也可以完成所述的環(huán)化脫硫反應(yīng)。所述金屬氧化物或鹽的例子有Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)氧化物或鹽，例如，HgO、HgCl2、Hg(OAc)2、PbO或Pb(OAc)2。在某些情況下，給反應(yīng)混合物補充少量的硫，可能是適當(dāng)?shù)?。另外，可以采用碳化二亞胺類，特別是二環(huán)己基碳化二亞胺作為環(huán)化脫硫劑。

采用適宜的式(ⅩⅣ)烷化劑將式(ⅩⅤ)中間體N-烷化，也可以制得式(Ⅰ)化合物。

所說N-烷化反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑中方便地進行，所述溶劑的例子有水;芳烴，例如，苯、甲苯、二甲苯等;醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，例如，四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚等;偶極非質(zhì)子溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或者是上述溶劑的混合物。可以通過加入適宜的堿來吸收在該反應(yīng)過程中釋放出的酸，所述適宜的堿的例子有堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、氫化物、氨化物、氫氧化物或氧化物，例如，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等;或者是有機堿，例如，胺，如，三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、吡啶等。在某些情況下，加入碘鹽，最好是堿金屬碘化物，是適宜的。稍高的溫度和攪拌可以提高反應(yīng)速率。另外，在惰性氣氛中，例如，在無氧氬氣或氮氣中進行上述N-烷化反應(yīng)，可能是有利的。
另外，采用本技術(shù)領(lǐng)域公知的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)條件可以進行所說的N-烷化反應(yīng)。所述條件包括在適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，將反應(yīng)物與適宜的堿一起攪拌，并且，可任意地在如前所述的惰性氣氛中進行該反應(yīng)，所述相轉(zhuǎn)移催化劑的例子有三烷基芐基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的鹵化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等類似的催化劑。
用式(ⅩⅥ)烷化劑將式中L是氫的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-e)表示之)N-烷化，也可以制得式中L不是氫(所說L由L1表示)的由(Ⅰ-d)表示的式(Ⅰ)化合物。

按照前文由(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)制備(Ⅰ)時所述的技術(shù)上已知的N-烷化方法可方便地進行該烷化反應(yīng)。
通過(Ⅰ-e)與適宜的式L2＝O(ⅩⅦ)酮或醛的還原性N-烷化反應(yīng)，也可以制得式中L是C3-6環(huán)烷基、C1-12烷基、式(b-1)、(b-2)或(b-3)基團(所說基團由L2-H-表示)的由式(Ⅰ-d-1)表示的式(Ⅰ)化合物，其中，所述L2＝O是其中兩個偕氫原子被＝O置換的式L2H2中間體，L2是偕二價基，包括C3-6環(huán)亞烷基、C1-12亞烷基、R3-C1-6亞烷基、R4-Y-C1-6亞烷基和R5-Z2-C(＝X)-Z1-C1-6亞烷基。

按照前文所述由式(Ⅶ-a)和(Ⅻ)制備式(Ⅰ-b)化合物的方法，更具體地講是采用催化氫化法，可以方便地完成所述還原性N-烷化反應(yīng)。
用式(ⅩⅧ)試劑將由式(Ⅰ-d-3)代表的其中L是式(b-2)基團，而R4是氫的式(Ⅰ)化合物烷化，也可以制得由式(Ⅰ-d-2)代表的其中L是式(b-2)基團、R4是芳基或Het(由R4-a代表R4)的式(Ⅰ)化合物。

類似地，用式(ⅩⅨ)試劑處理式(Ⅰ-d-4)化合物，也可以制得式(Ⅰ-d-2)化合物

在惰性有機溶劑中可以方便地進行(Ⅰ-d-3)與(ⅩⅧ)以及(Ⅰ-d-4)與(ⅩⅨ)的烷化反應(yīng)。所述有機溶劑的例子有芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯;酮，例如，丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚，例如，1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃;偶極非質(zhì)子溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺;N，N-2甲基乙酰胺;二甲亞砜;硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;等等?？梢酝ㄟ^加入適宜的堿來吸收在該反應(yīng)過程中釋放出的酸，所說堿的例子有堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、氫化鈉或有機堿如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。稍高的溫度可以提高反應(yīng)速度。
由式(ⅩⅪ)異氰酸酯(X2＝O)或異硫氰酸酯(X2＝S)與式(ⅩⅩ)試劑反應(yīng)，可以制得式中L是式(b-3)基團，Z1是NH，Z2不是直接鍵，X不是NR9(所說Z2和X由Z2-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-d-5)表示該化合物)。

由式(ⅩⅫ)異氰酸酯(X2＝O)或異硫氰酸酯(X2＝S)與式(Ⅰ-d-7)化合物反應(yīng)，可以制得式中L是式(b-3)基團，Z2是NH、Z1不是直接鍵、X不是NR2(所說Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d-6)表示該化合物)。

(ⅩⅩ)與(ⅩⅪ)、或者(ⅩⅫ)與(Ⅰ-d-7)的反應(yīng)一般可在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中進行。所述溶劑的例子有醚，例如，四氫呋喃等;鹵代烴，例如，氯仿等。較高的溫度有利于提高反應(yīng)速度。
由式(ⅩⅩⅢ)試劑或其活性官能團衍生物與式(Ⅰ-d-7)化合物反應(yīng)，可以制得式中L是式(b-3)基團，Z2是直接鍵，Z1不是直接鍵和X不是NR9(所說Z1和X由Z1-a和X2表示)的式(Ⅰ)化合物(由(Ⅰ-d-8)表示該化合物)。

一般按照技術(shù)上已知的酯化或酰胺化方法即可進行(ⅩⅩⅢ)與(Ⅰ-d-7)的反應(yīng)。例如，可將羧酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)活性衍生物，如酸酐或酰鹵，然后使之與(Ⅰ-d-7)反應(yīng);或者，使(ⅩⅩⅢ)和(Ⅰ-d-7)與能形成酰胺或酯的試劑(例如，二環(huán)己基碳化二亞胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等)一起反應(yīng)，該反應(yīng)在下述適宜溶劑中進行最為有利醚，例如，四氫呋喃，鹵代烴，例如，二氯甲烷、氯仿，偶極非質(zhì)子溶劑，等。加入堿(例如，三乙胺等)是有利的。
由式(Ⅰ-e)化合物對適宜的式(ⅩⅩⅣ)烯的加成反應(yīng)，也可以制得式中L是式L3-C2-6亞烷基(所說L3是芳基、Het或式R5-Z2-C(＝X)-基團)的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-d-9)表示之)。

由式(Ⅰ-e)化合物與式中R12是氫、C1-4烷基或R6-O-CH2-基團的式(ⅩⅩⅤ)環(huán)氧化物反應(yīng)，可以制得式中L是2-羥基-C2-6烷基或式(b-4)基團的式(Ⅰ)化合物(用式(Ⅰ-d-10)表示之)。

在反應(yīng)惰性溶劑中，加熱，并且，根據(jù)需要攪拌反應(yīng)物，即可分別進行(Ⅰ-e)與(ⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅤ)的反應(yīng)。所述溶劑的例子有酮，例如，丙酮，4-甲基-2-戊酮;醚，例如，四氫呋喃、乙醚;醇，例如，甲醇、乙醇、1-丁醇;偶極非質(zhì)子溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
采用技術(shù)上已知的用于制備雜環(huán)體系的方法或采用類似的方法，也可以制得式中R3、R4或R5是Het的式(Ⅰ)化合物。在例如美國專利US-4，695，575和該專利引用的對比文獻，具體為US-4，335，127;4，342，870和4，443，451中介紹了大量的這類環(huán)化方法。
按照技術(shù)上已知的官能團轉(zhuǎn)換方法，也可將式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化。這類方法的一些實例列舉如下。通過在適宜的催化劑存在下，在含氫介質(zhì)中攪拌，并根據(jù)需要加熱起始氰基化物，可以將含有氰基取代基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺類。所說催化劑的例子有鉑-炭、阮內(nèi)鎳等催化劑。適宜的溶劑是，例如，甲醇、乙醇等。采用技術(shù)上已知的方法，例如，N-烷化、N-?；?，還原性N-烷化等方法，可以將氨基烷化或酰化。在適宜催化劑(如鈀-炭、鉑-炭等)存在下，優(yōu)選在醇性介質(zhì)中，用氫處理起始化合物可以將含有芳甲基取代的氨基的式(Ⅰ)化合物氫解。在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中，在堿(如三乙胺)存在下，使相應(yīng)的甲基或芐基衍生物與C1-6烷氧基羰基鹵(例如氯甲酸乙酯)反應(yīng)，可以將式中L是甲基或芐基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為式中L是C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物。根據(jù)L的性質(zhì)，采用技術(shù)上已知的方法，例如，催化氫化法或酸性或堿性介質(zhì)中水解，由式中L是芐基或C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可以制得式中L是氫的式(Ⅰ)化合物。
在所有前述及下文的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離，并且，如有必要，還可按本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法進一步純化之。
在前述制備中一些中間體和起始原料是已知化合物，按照技術(shù)上已知的該化合物或類似化合物的制備方法可以制得這些化合物，其他的則是新化合物，在下文中將更加詳細地描述眾多的這類制備方法。
按類似于下述列舉文獻所述的方法，可以方便地制得起始原料，例如，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅤ)中間體。這些文獻是US-4，219，559;4，556，660;4，634，704;4，695，569;4，695，575;4，588，722;4，835，161和4，897，401;以及EP-A-0，206，415;0，282，133;0，297，661和0，307，014。
由帶有鄰位鹵素和硝基取代基的芳族起始原料(ⅩⅩⅦ)與適宜的式(ⅩⅩⅥ)胺反應(yīng)，然后進行技術(shù)上已知的硝基至氨基的還原反應(yīng)，可以制得式(Ⅲ)中間體。

然后，按技術(shù)上已知的方法將帶有鄰氨基的芳族產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為苯并咪唑、咪唑并吡啶和/或嘌呤、這樣，由式(Ⅲ)中間體可以制備式(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)中間體。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。更具體地講，它們是有效的抗過敏和抗組胺化合物，通過例如從下述試驗所得的結(jié)果可清楚地證實這一活性在＜Drug Dev.Res.，5，137-145(1985)＞中描述的“保護大鼠免于化合物48/80的致死作用試驗”、“大鼠的PCA(被動性皮膚過敏)試驗”以及在＜Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51(1981)＞中描述的“用豚鼠進行的組胺致死試驗”和“用狗進行的蛔蟲過敏試驗”。
本發(fā)明的優(yōu)越之處在于它們具有廣譜的抗過敏作用，通過前述各種試驗所得的優(yōu)良結(jié)果可以證實這一點。式(Ⅰ)化合物的第二個優(yōu)點是，它們還具有一種吸引人的藥理學(xué)性質(zhì)，即，適用于抗過敏治療中不斷變化的情況。更具體地講，它們作用迅速，并且，特別有意義的是其作用持續(xù)時間，既不短，也不長。
就它們的抗過敏作用而言，式(Ⅰ)化合物和它們的酸加成鹽在治療下述各種各樣的過敏性疾病中是十分有用的，例如，過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、過敏性哮喘等。
考慮到目的化合物的有用的抗過敏性質(zhì)，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發(fā)明的抗過敏組合物，可把有效量的呈堿或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單一劑型，其中，顯然要采用固體載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤滑劑，還可隨意地與少量比例任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以促進皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spoton)或軟膏劑。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿形式的水溶解度大，顯然上述酸加成鹽更適于制備水性組合物。
由于易于服用和劑量均一，所以把上述藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕片和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。
本發(fā)明還涉及治療患有所說過敏性疾病的溫血動物的方法，即，給所述溫血動物服用抗過敏有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽。
熟悉治療溫血動物過敏性疾病的人員根據(jù)下文所述試驗結(jié)果可以很容易地確定有效量。一般預(yù)期，抗過敏有效量為約0.001mg/kg至約20mg/kg體重，更加優(yōu)選的是約0.01mg/kg至約5mg/kg體重。
下列實施例用于從各個方面解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，其中所有的份數(shù)均以重量計。
實驗部分A、中間體的制備實施例1a)向25.4份2-鉀-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在141份N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中滴加22份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑在141份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物在乙腈中結(jié)晶兩次，得到24.2份(79.9%)2-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(中間體1)。
b)將12份中間體1和100ml 7N鹽酸的混合物在回流溫度下攪拌4小時后，再在室溫下攪拌18小時，將該反應(yīng)混合物過濾、濃縮濾液，用少許水稀釋殘留物，用NaOH堿化。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾、并蒸發(fā)，得到4.3份(76.7%)2-甲基-5-噁唑甲胺(中間體2)。
c)向5.95份2-氯-3-硝基吡啶、79份乙醇和4.3份中間體2的混合物中加入3.78份碳酸氫鈉。在回流溫度下攪拌6小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘留物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機層，干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得到8.4份(95.6%)N-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中間體3)。
d)將8.4份中間體3、2份噻吩甲醇溶液(4%)和198份甲醇的混合物在2份鈀-炭(10%)催化劑存在下于常壓、室溫下氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到7.6份(100%)N2-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2，3-吡啶二胺(中間體4)。
e)將7.64份中間體4、165份四氫呋喃、8.04份4-異硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在50℃攪拌20小時，將該反應(yīng)混合物直接用于下一步合成。理論收率15.7份(100%)4-〔〔〔〔2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體5)。
按類似的方法還制備了4-〔〔〔〔4-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體6)，4-〔〔〔〔4-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-5-嘧啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體7)，和4-〔〔〔〔3-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕-4-吡啶基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體8)。
實施例2a)在氮氣氛下，向795份無水四氯甲烷、40.1份N-溴代琥珀酰亞胺和少許過氧苯甲酰的混合物中加入25份2，4，5-三甲基噁唑。將整個混合物在回流溫度下攪拌1小時。在冰/鹽浴中冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到42.7份(99.9%)5-(溴甲基)-2，4-二甲基噁唑(中間體9)。
b)向在423份N，N-二甲?；柞０分械?3份中間體9的混合物中分次加入二(甲酰基)氨基鈉。在50℃攪拌1小時，并在室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到41份(100%)N-〔(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-甲酰基甲酰胺(中間體10)。
c)將41份中間體10、152份濃鹽酸和395份乙醇的混合物在回流溫度下攪拌1小時，并在室溫下攪拌18小時，將該反應(yīng)混合物過濾，用乙醇洗滌沉淀。合并濾液，蒸發(fā)，將殘留物置于冰-水中。用NaOH(水溶液)堿化，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾、蒸發(fā)，得到28份(98.6%)2，4-二甲基-5-噁唑甲胺(中間體11)。
d)將28份中間體11、395份乙醇、37.7份2-氯-3-硝基吡啶和23.85份碳酸鈉的混合物在回流溫度下攪拌6小時，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘留物置于水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(HPLC;硅膠;己烷/CH3COOC2H560∶40)。蒸發(fā)所期級份中的洗脫劑，得到27份(48.3%)N-〔(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中間體12)。
e)將26.5份中間體12、3份4%噻吩甲醇溶液和316份甲醇的混合物在4份5%鉑-炭催化劑存在下于常壓、室溫下進行氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到21.8份(100%)N2-〔(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-2，3-吡啶二胺(中間體13)。
實施例3向33.63份1-氨基-4-甲氧基-2-硝基苯在282份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入21.2份碳酸鈉和35.2份5-溴甲基-2-甲基噁唑在94份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將整個反應(yīng)物在70℃攪拌20小時，然后蒸發(fā)，殘留物溶于水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過濾，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物用石油醚結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到30份(57.0%)N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲基-5-噁唑甲胺(中間體14)。
按實施例1(d)和(e)的方法，將中間體14轉(zhuǎn)化為4-〔〔〔〔5-甲氧基-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕氨基〕硫代甲基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體15)。
實施例4a)在攪拌著的412份二環(huán)己基碳化二亞胺和2225份四氫呋喃的混合物中滴加1092份二硫化碳，冷卻至-10℃后，分次加入228份1-甲基-4-哌啶胺。將整個反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)。殘留物用異丙醚重結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到416.6份(100%)4-異硫氰酸根合-1-甲基哌啶(中間體16)。
b)向28份中間體11在395份乙醇中的混合物中加入37.7份2-氯-3-硝基吡啶和23.85份碳酸鈉。在回流溫度下攪拌6小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘留物置于水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾，然后蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;己烷/CH3COOC2H560∶40)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到27份(48.3%)N-〔(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕-3-硝基-2-吡啶胺(中間體17)。
按照實施例1(d)和(e)的方法，將中間體17轉(zhuǎn)化為N-〔2-〔〔(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕氨基〕-3-吡啶基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中間體18)。
以類似的方法還制備了N-〔4-甲氧基-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中間體19)和N-〔4-氟-2-〔〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕氨基〕苯基〕-N′-(1-甲基-4-哌啶基)硫脲(中間體20)。
實施例5a)于氮氣氛下，向6.2份5-甲基-2-噁唑羧酸乙酯和191份無水四氯化碳的混合物中，加入7.1份N-溴代琥珀酰亞胺和少許過氧苯甲酰。將整個反應(yīng)物在回流溫度下攪拌1小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到11份(100%)5-(溴甲基)-2-噁唑羧酸乙酯(中間體21)。
b)向11.52份4-〔(1H-苯并咪唑-2-基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯和235份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中分次加入1.92份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)，攪拌0.5小時后，在冰浴冷卻的同時，滴加11份中間體21在47份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將整個反應(yīng)物攪拌18小時，同時使之緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在水和4-甲基-2-戊酮之間分配，干燥有機層，過濾，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物依次用異丙醚和乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到10份(56.6%)4-〔〔1-〔〔2-(乙氧羰基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯;m.p.132.1℃(中間體22)。
以類似的方法還制得了4-〔〔1-〔〔2-(乙氧羰基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯;m.p.199.8℃(中間體23)。
實施例6a)向38.1份2-氯-1H-苯并咪唑和235份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入44份5-溴甲基-2-甲基噁唑，26.5份碳酸鈉和數(shù)粒碘化鉀晶粒。于70℃攪拌18小時后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分出有機層，干燥、過濾，并蒸發(fā)。殘留物用異丙醚(2X)結(jié)晶，得到9.01份(14.6%)產(chǎn)物。合并母液，蒸發(fā)，又得到10.23份(16.5%)產(chǎn)物，總共得到19.24份(31.1%)2-氯-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑;m.p.101.0℃(中間體24)。
b)將14.73份中間體24，5.03份硫脲和79份乙醇的混合物在回流溫度下攪拌4小時，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到19.33份(99.0%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-硫酚;m.p.153.3℃(中間體25)。
實施例7向18.5份2，5-二甲基-4-噁唑甲醇在200份氯仿中的溶液中滴加21.1份亞硫酰氯，于室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到26.4份(100%)4-(氯甲基)-2，5-二甲基噁唑鹽酸鹽(中間體26)。
實施例8a)在攪拌著的2.5份硼氫化鈉和87份1，2-二甲氧基乙烷的混合物中加入2.82份氯化鋰，1小時后，滴加15.5份2-甲基-4-噁唑羧酸乙酯，在95℃繼續(xù)攪拌10小時，并在室溫下攪拌18小時，加入乙酸乙酯和少許水，將整個反應(yīng)物倒入120份冰水中，用15份鹽酸酸化。分離水層，依次地用異丙醚提取，用NaOH堿化，并用二氯甲烷提取。將后一提取液干燥，過濾，蒸發(fā)。將殘留物蒸餾(133Pa，75℃)，得到3.7份(32.7%)2-甲基-4-噁唑甲醇(中間體27)。
b)向3.7份中間體27在133份二氯甲烷中的溶液中加入4.1份三乙胺，并且在冰冷卻下滴加4.14份甲磺酰氯。繼續(xù)攪拌冷卻2小時，在室溫下用水稀釋該反應(yīng)混合物。分離有機層，用水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，得到5份(79.2%)2-甲基-4-噁唑甲醇甲磺酸酯(中間體28)。
以類似的方法還制得了5-甲基-2-噁唑甲醇甲磺酸酯(中間體29)和5-甲基-4-噁唑甲醇甲磺酸酯(中間體30)。
B、最終化合物的制備實施例9將23份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑、57.6份4-〔(1H-苯并咪唑-2-基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯、26.5份碳酸鈉和470份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中，然后用4-甲基-2-戊酮提取。用水洗滌提取液，干燥、過濾、蒸發(fā)。在乙腈中攪拌殘留物，濾出沉淀，并將濾液蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(CH2Cl2/CH3OH 90∶10)，蒸發(fā)掉所期級份中的洗脫劑，得到6份(11.2%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物2)。
實施例10在氮氣氛下，向26份2-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑在282份N，N-二甲基基甲酰胺中的溶液中加入4.8份氫化鈉礦物油分散體(50%)，攪拌1小時后，在用冰浴冷卻(＜20℃)的同時，分次加入15份5-(溴甲基)-2-甲基噁唑在47份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將整個反應(yīng)物攪拌18小時，并使其溫?zé)嶂潦覝?。分離油層，棄去。將N，N-二甲基甲酰胺層倒入水中，用4-甲基-2-戊酮提取整個混合物(3X)。合并提取液，用水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)，蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物依次用異丙醚和乙腈結(jié)晶，得到14.31份(42.0%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2-〔〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕甲基〕-1H-苯并咪唑;m.p.108.6℃(化合物1)。
實施例11將15.7份中間體(5)、94份N，N-二甲基甲酰胺、10.2份氧化汞(Ⅱ)和少許硫的混合物在75℃攪拌3小時，將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用N，N-二甲基甲酰胺漂洗硅藻土，直到無色為止。合并濾液，蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)，蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到5.5份(38.2%)4-〔〔3-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物94)。
實施例12向21.8份中間體(13)在235份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入21.4份4-異硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯，在50℃攪拌20小時后，加入27.1份氧化汞(Ⅱ)和少許硫。在75℃繼續(xù)攪拌3.5小時后，使該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液蒸發(fā)。殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥、過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，95∶5)。蒸除所期級份中的洗脫劑，殘留物依次用異丙醚和乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥后，得到16.62份(41.7%)4-〔〔3-〔(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物153)。
實施例13在氮氣氛下，向12.97份4-羥基-1-哌啶羧酸乙酯在705份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入3.6份氫化鈉礦物油分散體(50%)。將整個反應(yīng)物在室溫下攪拌0.5小時，再在40℃攪拌0.5小時，冷卻后，加入18.6份中間體24，同時將溫度保持在20℃以下。繼續(xù)攪拌18小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，使殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥、過濾，并蒸發(fā)。在甲醇中用活性炭處理殘留物，經(jīng)過濾后將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，98∶2)，蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到23.5份(81.5%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氧〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物63)。
實施例14a)在氮氣氛下進行下述反應(yīng)。向8.8份中間體(25)在188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.92份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)，于室溫下攪拌1.5小時后，加入13.33份1-〔(4-甲苯基)磺?；?4-哌啶醇甲磺酸酯。將整個反應(yīng)物攪拌18小時，然后蒸發(fā)。殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分出有機層，干燥、過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，98∶2)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到12.4份(71.4%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕硫〕-1-〔(4-甲苯基)磺酰基〕哌啶(中間體31)。
b)將10份中間體(31)和149份氫溴酸(48%)的混合物在回流溫度下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘留物置于水中。將整個反應(yīng)物用NaOH水溶液堿化，然后用二氯甲烷提取之。將提取液干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，并將殘留物在丙酮中轉(zhuǎn)化為環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2)。濾出該鹽，干燥得到8.85份(53.7%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-2-(4-哌啶硫基)-1H-苯并咪唑環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2);m.p.147.8℃(化合物85)。
實施例15a)在氮氣氛下，向4.7份中間體(23)和89份四氫呋喃的混合物中加入3.5ml濃度為2M的硼氫化鋰的四氫呋喃溶液。將整個反應(yīng)物在回流溫度下攪拌10小時，然后在室溫下攪拌24小時。用冰冷卻后，加入乙酸乙酯和一些水。分離有機層，干燥、過濾，蒸發(fā)。殘留物依次用異丙醚和乙腈結(jié)晶，得到0.92份(21.5%)4-〔〔1-〔〔2-(羥甲基)-5-噁唑基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物141);m.p.132.3℃。
b)將8.3份化合物(141)、133份用HCl飽和的2-丙醇和13.4份甲醇的混合物回流1.5小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物用2-丙醇結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到6.1份(72.0%)5-〔(2-(4-哌啶基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-噁唑甲醇三鹽酸鹽半水合物;m.p.279.5℃(化合物146)。
c)將3.4份1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯、5.2份化合物(146)、3.2份碳酸鈉、數(shù)粒碘化鉀晶粒和160份4-甲基-2-戊酮的混合物回流反應(yīng)48小時，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘留物置于水中。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物用乙腈結(jié)晶，得到1.24份(19.9%)5-〔〔2-〔〔1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-2-噁唑甲醇單水合物;m.p.130.7℃(化合物147)。
實施例16將6份化合物(2)、10.22份氫氧化鉀和66.3份2-丙醇的混合物在回流溫度攪拌6小時，然后在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物與水一起共蒸發(fā)，然后在少量水和二氯甲烷之間分配。分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)，85∶15)，蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物用乙腈(2X)結(jié)晶，得到2.21份(45.4%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺;m.p.227.2℃(化合物3)。
實施例17將3.1份化合物(3)，1份聚甲醛、2份4%的噻吩甲醇溶液和119份甲醇的混合物，在2份鉑-炭催化劑(5%)存在下于常壓、常溫下氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸除所期級份中的洗脫劑，殘留物經(jīng)乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.82份(24.5%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺半水合物;m.p.78.2℃(化合物9)。
實施例18將2.6份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3.2-a〕嘧啶-5-酮單鹽酸鹽、3.1份化合物(5)、2.1份碳酸鈉和160份4-甲基-2-戊酮回流18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘留物置于水中，用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過濾，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸除所期級份中的洗脫劑，殘留物用乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.34份(26.7%)7-甲基-6-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮;m.p.173.8℃(化合物14)。
實施例19a)在攪拌著的11.0份化合物(5)，6.0份三乙胺和122份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中滴加3.6份氯乙腈在19份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，于室溫下繼續(xù)攪拌36小時，將該反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯和4-甲基-2-戊酮(1∶1)的混合物提取整個反應(yīng)液，分離有機層，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。在2-丙醇中將殘留物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)，得到13.75份(72.9%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶乙腈(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);m.p.189.6℃(化合物18)。
b)將10份化合物(18)和237份用NH3飽和的甲醇的混合物，在3份阮內(nèi)鎳存在下于常壓和室溫下進行氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到9.6份(90.5%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶乙胺(化合物19)。
c)將1.1份2-氯嘧啶，3.2份化合物(19)、1.7份碳酸氫鈉和119份乙醇的混合物在回流溫度下攪拌20小時。冷卻后，將反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3) 98∶2-96∶4)。蒸除所期級份中的洗脫劑，并在乙醇中將殘留物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶2)，該鹽經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到2.7份(49.1%)N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-嘧啶胺乙二酸鹽(1∶2);m.p.173.7℃(化合物20)。
實施例20將2.2份2-乙烯基吡啶、3.1份化合物(3)和81份1-丁醇的混合物在回流溫度下攪拌44小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3)。蒸除所期級份中的洗脫劑，將殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。該鹽依次用4-甲基-2-戊酮和乙醇的混合物和2-丙醇重結(jié)晶，得到1.1份(20.6%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-〔1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);m.p.184.6℃(化合物21)。
實施例21a)在不斷鼓入環(huán)氧乙烷氣泡的情況下將6.2份化合物(3)和119份甲醇的混合物攪拌15分鐘，然后繼續(xù)攪拌3小時，在此期間再繼續(xù)鼓入環(huán)氧乙烷15分鐘。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，在2-丙醇中將殘留物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。該鹽依次用2-丙醇與乙醇的混合物和2-丙醇重結(jié)晶，得到4.06份(31.3%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶乙醇(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)2-丙醇化物(1∶1);m.p.201.2℃(化合物36)。
b)在氮氣氛和攪拌下，向3.6份化合物(36)、1.2份2-〔二(2-羥乙基)氨基〕乙醇和106.4份二氯甲烷的混合物中，滴加1.3份甲磺酰氯在26.6份二氯甲烷中的溶液。于室溫下繼續(xù)攪拌18小時。用水洗滌該反應(yīng)混合物(2X)，干燥、過濾、蒸發(fā)，得到3.6份(100%)2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基甲磺酸酯(中間體32)。
c)將1.1份1-甲基-1H-咪唑-2-硫酚、3.5份中間體(32)、1.4份碳酸鉀和119份丙酮的混合物在回流溫度下攪拌12小時，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)。蒸除所期級份中的洗脫劑，將殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶3)。該鹽經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到1.0份(17.1%)N-〔1-〔2-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫〕乙基〕-4-哌啶基〕-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸鹽(1∶3)半水合物;m.p.195.2℃(化合物68)。
實施例22將0.7份異氰酸甲酯、3.5份化合物(30)和134份四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物經(jīng)乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到2.8份(68.0%)N-甲基-N′-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕脲;m.p.203.4℃(化合物31)。
實施例23在攪拌著的2.1份3-氨基-2-吡嗪羧酸、2.8份2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和266份二氯甲烷的混合物中加入1.5份三乙胺，15分鐘后，加入4.6份化合物(30)。于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。用水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物經(jīng)乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到1.79份(24.2%)3-氨基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-吡嗪甲酰胺單水合物;m.p.134.2℃(化合物42)。
實施例24將2.3份1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氯、3.5份化合物(30)，3份三乙胺和298份氯仿的混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌該反應(yīng)混合物，干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物用異丙醚結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.61份(11.9%)1-甲基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1H-吲哚-2-甲酰胺;m.p.104℃(化合物65)。
實施例25在攪拌和加熱(60℃)下，向1.6份2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和37.6份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加3.5份化合物(30)在28.2份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在60℃繼續(xù)攪拌4小時，然后在室溫下攪拌18小時，將該反應(yīng)混合物倒入水中，用4-甲基-2-戊酮和乙酸乙酯的(1∶1)混合物提取產(chǎn)物(3X)。合并提取液，用氯化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，并將殘留物在乙醇中轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)，得到4.4份(62.3%)2-氨基-N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯甲酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);m.p.219.6℃(化合物57)。
實施例26a)在氮氣氛、攪拌和冷卻(-10℃)條件下，向18份二硫化碳、6.2份二環(huán)己基碳化二亞胺和134份四氫呋喃的混合物中加入10.5份化合物(30)在少許四氫呋喃中的溶液。將整個反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到12份(100%)N-〔1-(2-異硫氰酸根合乙基)-4-哌啶基〕-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(中間體33)。
b)將3.3份3，4-吡啶二胺、12份中間體(33)和134份四氫呋喃的混合物回流18小時，將此反應(yīng)混合物直接用于下一步合成。理論得量15.2份(100%)N-(4-氨基-3-吡啶基)-N′-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕硫脲(中間體34)。
c)將15份中間體(34)、10.7份氧化汞(Ⅱ)、少許硫和134份四氫呋喃的混合物回流3小時，將該反應(yīng)混合物通過熱的硅藻土進行熱過濾，蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸除所期級份中的洗脫劑，殘留物經(jīng)異丙醚結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.54份(3.74%)N-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-胺半水合物;m.p.181.8℃(化合物83)。
實施例27在攪拌并冷卻(-70℃)下，向16.5份三溴化硼和66.5份二氯甲烷中的混合物中，滴加6.1份化合物(13)在133份二氯甲烷中的溶液。于室溫下攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物倒入NaHCO3(水溶液)中，將整個混合物蒸發(fā)，殘留物置于甲醇和二氯甲烷(10∶90)的混合物中。該混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)柱層析純化兩次(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，殘留物經(jīng)乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到4.2份(73.3%)4-〔2-〔4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯酚半水合物;m.p.212.8℃(化合物(47)。
實施例28將5.8份化合物(163)和149份氫溴酸(48%)的混合物在回流溫度下攪拌1小時。冷卻后，將該反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液，殘留物與甲苯一起共蒸發(fā)，然后在丙酮中研磨殘留物，得到4.8份(53.2%)4-〔2-〔4-〔〔1-〔(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕苯酚三氫溴酸鹽倍半水合物;m.p.＞280℃(分解)(化合物165)。
實施例29在2份鈀-炭催化劑(10%)存在下，于常壓、室溫下，將5.3份化合物(70)，1份噻吩的甲醇溶液(4%)、2份氧化鈣和119份甲醇的混合物進行氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸除所期級份中的洗脫劑，將殘留物在丙酮中轉(zhuǎn)化為環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2)。濾出產(chǎn)物，干燥，得到5.0份(63.3%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-〔1-〔2-(2-吡啶基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2);m.p.212.3℃(化合物71)。
實施例30向5.4份化合物(89)中加入0.52份氫氧化鈉在100份水中的溶液。在40℃攪拌3小時后，加入1.27份濃HCl。用氯仿提取整個反應(yīng)物，棄去有機層，蒸發(fā)水層，殘留物置于氯仿中，將該溶液干燥、過濾、蒸發(fā)。將殘留物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2)。濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.92份(9.5%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶丙酸環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2);m.p.182.5℃(化合物91)。
實施例31在氮氣氛下，向2.5份化合物(9)和70.5份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.384份氫化鈉在礦物油中的分散體(50%)，在室溫下攪拌0.5小時，再在40℃攪拌0.5小時，然后加入1.14份碘甲烷。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時，加入一些乙醇，將整個反應(yīng)物蒸發(fā)，殘留物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，將殘留物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶2)。濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.92份(23.0%)N-甲基-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸鹽(1∶2);m.p.149.7℃(化合物54)。
實施例32a)向3.3份化合物(85)在133份二氯甲烷中的溶液中加入2.18份二(1，1-二甲基乙氧基)甲酸酐。于室溫下攪拌2小時后，用水稀釋該反應(yīng)混合物，分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到3.4份(79.3%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕硫〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物86)b)在冷卻(冰/鹽浴)下，向3.4份化合物(86)在133二氯甲烷中的溶液中，加入1.38份3-氯過苯甲酸。將整個反應(yīng)物在冷卻下攪拌1.5小時，然后使其升至室溫。用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該反應(yīng)混合物，然后干燥，過濾，蒸發(fā)，得到4.1份(100%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕亞磺酰基〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物87)。
實施例33a)在2份鈀-炭催化劑(10%)存在下，于常壓和50℃下，將14.2份化合物(3)、2份噻吩的甲醇溶液(4%)、5份聚甲醛和198份甲醇的混合物進行氫化。吸收了計算量的氫氣后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物在二氯甲烷和稀氨水之間分配，分離有機層，干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，在丙酮和乙醇的混合物中，通過加入HCl飽和過的2-丙醇，將殘留物轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽。濾出該鹽，干燥，得到12.3份(56.8%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物;m.p.177.1℃(化合物24)。
b)將3份化合物(9)和3份〔R-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥基-1，4-丁二酸各自分別在119份和23.7份乙腈中煮沸。合并兩個混合物，放置結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到4.53份(77.5%)(+)-1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺〔R-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥基丁二酸鹽(1∶2)半水合物;m.p.155.9℃;〔α〕20D＝+14.76°(c＝1%，在甲醇中)(化合物26)。
c)在攪拌和回流條件下，向3份化合物(9)、39.5份乙醇和79份丙酮的混合物中分次加入4.5份環(huán)己基氨基磺酸，繼續(xù)攪拌，并將整個反應(yīng)物冷卻下放置結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，經(jīng)2-丙醇重結(jié)晶，得到3.1份(49.7%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺環(huán)己基氨基磺酸鹽(1∶2)半水合物;m.p.199.5℃(化合物33)。
d)向熱(40℃)的5.04份2-羥基-1，2，3-丙三羧酸在39份2-丙醇中的溶液中加入2.6份化合物(9)在156份2-丙醇中的溶液。濾出溶液，于室溫下減壓干燥，然后在156份2-丙醇中攪拌之。繼之，將固體置于156份2-丙醇中，加入1份2-羥基-1，2，3-丙三酸在2-丙醇中的溶液，濾出生成的鹽，在156份2-丙醇中攪拌，得到2.95份(49.2%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺半水合物2-丙醇化物(2∶1)2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(1∶2);m.p.85.2℃(化合物51)。
e)將0.294份化合物(9)用乙腈和水的(9∶1)混合物結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，干燥，得到0.193份(56.2%)1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺三水合物;m.p.94.5℃(化合物84)。
實施例34向13份化合物(1)在266份二氯甲烷中的溶液中滴加5.45份氯甲酸乙酯和5.7份三乙胺。將整個反應(yīng)物攪拌回流17小時，用水洗滌反應(yīng)物，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 90∶10)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到11份(89.9%)4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯(化合物4)。
實施例35將17份(順式+反式)-4-氨基-3-甲基-1-哌啶羧酸甲酯、25份中間體(24)和7份銅的混合物在150℃攪拌6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物置于二氯甲烷中，整個反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，用稀氫氧化鈉和水洗滌濾液，干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)98∶2)。蒸掉所期級份中的洗脫劑，得到15.6份(40.7%)(±)(順式+反式)-3-甲基-4-〔〔1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶羧酸甲酯(化合物143)。
按照實施例13-35所述方法(見實施例號一欄)制得了表1至5列出的所有化合物。











C、藥理學(xué)實施例實施例9式(Ⅰ)化合物的有用的抗過敏和抗組胺性質(zhì)可以通過例如美國專利US-4，556，660中所述的“保護大鼠免于化合物48/80誘發(fā)的死亡作用”試驗證實。式(Ⅰ)化合物經(jīng)皮下和/或口服給大鼠服用。已發(fā)現(xiàn)化合物3、9、12、14、15、16或17的ED50值(mg/kg)范圍是0.01mg/kg至0.04mg/kg。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物、其可藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體
式中-A1=A2-A3=A4-代表下列各式所示的二價基團-CH=CH-CH=CH- (a-1)，-N=CH-CH=CH- (a-2)，-CH=N-CH=CH- (a-3)，-CH=CH-N=CH- (a-4)，-CH=CH-CH=N- (a-5)，-N=CH-N=CH-(a-6)或-CH=N-CH=N-(a-7)；其中，在所說基團(a-1)至(a-7)中的一個或兩個氫原子可分別獨立地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或三氟甲基置換；R代表氫或C1-4烷基；R1代表氫、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；m是1或2；D代表C1-4亞烷基；B代表NR2、CH2、O、S、SO或SO2，其中R2是氫或C1-4烷基；n是0、1或2；L代表氫；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；由芳基任意取代的C3-6鏈烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；芳基羰基；芳基C1-6烷氧基羰基；或者是下列各式基團-Alk-R3(b-1)；-Alk-Y-R4(b-2)；-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5(b-3)；或-CH2-CHOH-CH2-O-R6(b-4)；其中R3代表氰基、芳基或Het；R4代表氫、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；R5代表氫、芳基、Het或由芳基或Het任意取代的C1-6烷基；R6代表芳基或萘基；Y代表O、S、NR7；所述R7是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；Z1和Z2各自獨立地代表O、S、NR8或直接鍵；所述R8是氫或C1-6烷基；X代表O、S或NR9；所述R9是氫、C1-6烷基或氰基；每一個Alk獨立地是C1-6亞烷基；每個Het代表(1)含有1、2、3或4個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，前提是不能有多于2個氧和/或硫原子存在于該雜環(huán)中；(2)含有1或2個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，該雜環(huán)通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的5或6員環(huán)稠合，在被稠合環(huán)的其余部分只含有碳原子；或者(3)含有1或2個雜原子的任意取代的5或6員雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，該雜環(huán)通過2個碳原子或者1個碳原子和1個氮原子與一個任意取代的5或6員雜環(huán)稠合，在被稠合環(huán)的其余部分含有1或2個選自氧、硫和氮的雜原子；其中，屬于單環(huán)系的Het可任意被最多4個取代基取代；而屬于雙環(huán)系的Het可任意被最多6個取代基取代，所述取代基選自鹵素、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基，芳基C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基，羥基、巰基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、氧代或硫代；每一個芳基是由1、2或3個取代基任意取代的苯基，所述取代基分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R代表氫;m是1;和R1代表氫或C1-6烷基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中，-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)所述的二價基團，其中，在所述(a-1)基團中的1個氫原子可以被鹵素、C1-6烷氧基或羥基置換;R代表氫或甲基;R1代表氫、甲基或羥甲基;m是1或2;D代表CH2;B代表NH、NCH3、CH2、O、S或SO;n是0、1或2;L是氫;C1-4烷基;環(huán)己基;丙烯基、3-苯基丙烯基;C1-4烷氧羰基;或下式基團之一-Alk-R3(b-1);-Alk-Y-R4(b-2);-Alk-Z1-C(＝X)-Z2-R5(b-3);或-CH2-CHOH-CH2-O-R6(b-4);其中其中，每個Alk獨立地代表C1-4亞烷基;R3代表苯基、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、吡啶基、噻吩基、2-甲基-5-噁唑基、4，5-二氫-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基、2，3-二氫-6-甲基-3-氧代噠嗪基、2-氧代-3-噁唑烷基、2-(氨基或甲氨基)-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-1H-嘌呤-7-基，2，3-二氫-2-氧代-1-苯并咪唑基或下式(C-4-a)基團
式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-，-N(CH2)3，-N＝C(CH3)-CH2-，-N(CH3)-N＝C(CH3)-;-N(CH3)-CH＝CH-或CH＝C(CH3)-O-;Y代表NH、O或S;R4代表氫、C1-4烷基、鹵代苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、嘧啶基、1，4-二氫-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基、1，4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、鹵代噠嗪基、1-甲基咪唑基、噻唑基、2-氨基-1，3，4-噻二唑基、6-嘌呤基或咪唑并〔4，5-c〕吡啶基;Z1和Z2各自獨立地代表O、NH或直接鍵;X代表O或S;R5代表氫、C1-4烷基、氨基苯基、C1-4烷基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基吡嗪基、1-甲基吡咯基、呋喃基或1-甲基吲哚基;R6代表苯基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，式中，-A1＝A2-A3＝A4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)或-N＝CH-CH＝CH-(a-2)的二價基團，R代表氫;噁唑基部分具有下列各式結(jié)構(gòu)
B代表NH、S或CH2;n是1;L代表氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、丙烯基、3-苯基丙烯基或下列各式基團之一-Alk-R3(b-1);-Alk-Y-R4(b-2);-Alk-NH-C(＝O)-R5-a(b-3-a);或-Alk-C(＝O)-Z2-R5-b(b-3-b);其中每個Alk獨立地代表C1-3亞烷基;R3代表苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、吡啶基、噻吩基、4，5-二氫-4-乙基-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃基、2-(氨基或甲氨基)-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-5-嘧啶基、6-嘌呤基，或下式(C-4-a)基團
式中G2代表-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-S-CH＝CH-或-N(CH3)-N＝C(CH3)-CH2-;Y代表NH或O;R4代表嘧啶基、5-氨基-1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基;R5-a代表氨基吡嗪基或呋喃基;Z2代表O;R5-b代表氫。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中，該化合物是1-〔(2-甲基-5-噁唑基)甲基〕-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺或其溶劑化物或其可藥用酸加成鹽。
6.一種抗過敏組合物，它包括一種藥學(xué)上可以接受的載體和一種作為活性成份的、抗過敏有效量的權(quán)利要求1-5中任一項所要求的化合物。
7.治療溫血動物過敏性疾病的方法，該方法包括給所述溫血動物服用一種抗過敏有效量的權(quán)利要求1-5中任一項所要求的化合物。
8.制備權(quán)利要求1-5中任一項所限定的化合物的方法，其特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中使式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)的取代二胺反應(yīng)，
式(Ⅱ)中，W1代表活性離去基團，X1代表O、S或NH，由此制得式(Ⅰ)化合物，或者根據(jù)需要得到式(Ⅱ-a)化合物
在反應(yīng)惰性溶劑中，用鹵代烷、金屬氧化物或金屬鹽處理式(Ⅱ-a)，可使之環(huán)化成式(Ⅰ)化合物;b)在反應(yīng)惰性溶劑中，任意地在堿存在下，使式(Ⅳ)中間體與下式中間體反應(yīng)
式中W代表活性離去基團，
式中，當(dāng)B不是CH2時，M是氫;或者，當(dāng)B是CH2時，M代表堿金屬或堿土金屬;c)在反應(yīng)惰性溶劑中，任意地在堿存在下，使式(Ⅵ)中間體與式(Ⅶ)中間體反應(yīng)，
式中W1代表活性離去基團，
式中M和B的含義如在式(Ⅳ)中所限定;d)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下，用式(ⅩⅣ)烷化劑將式(ⅩⅤ)中間體N-烷化，
式中W1代表活性離去基團，
e)用氯甲酸C1-6烷基酯處理，將式中L代表芐基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為式中L代表C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物;f)在酸性或堿性水介質(zhì)中，將式中L代表C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物水解，由此制得式(Ⅰ-e)化合物，
g)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下，用式L1-W1(ⅩⅥ)烷化劑(其中，L1如對L所限定，但不是氫)將式(Ⅰ-e)化合物N-烷化，由此得到式(Ⅰ-d)化合物
h)在反應(yīng)惰性溶劑中，在氫和氫化催化劑存在下，用式L2＝O(ⅩⅦ)試劑對式(Ⅰ-e)化合物進行還原性N-烷化，在式L2＝O(ⅩⅦ)中，L2代表包括C3-6環(huán)亞烷基、C1-12亞烷基、R3-C1-6亞烷基、R4-Y-C1-6亞烷基或R5-Z2-C(＝X)-Z1-C1-6亞烷基在內(nèi)的偕二價基團，由此制得式(Ⅰ-d-1)化合物，
i)在反應(yīng)惰性溶劑中，任意地在堿存在下，用式R4-a-W1(ⅩⅧ)試劑(其中，R4-a是芳基或Het)將式(Ⅰ-d-3)化合物烷化，
由此制得式(Ⅰ-d-2)化合物
j)在反應(yīng)惰性溶劑中，任意地在堿存在下，用式(Ⅰ-d-4)化合物將式R4-a-Y-H(ⅩⅨ)中間體熔化，
由此制得式(Ⅰ-d-2)化合物
k)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅰ-d-7)化合物與式R5-N＝C＝Z2(ⅩⅫ)(式中Z2代表O或S)試劑反應(yīng)，
由此制得式(Ⅰ-d-6)化合物
l)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅰ-d-7)化合物與式R5-C(＝X)-OH(ⅩⅩⅢ)試劑或其活性衍生物反應(yīng)，由此制得式(Ⅰ-d-8)化合物
m)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅰ-e)化合物與式L3-C2-6鏈烯二基-H(ⅩⅩⅣ)鏈烯(其中L3代表芳基、Het或式R5-Z2-(C＝X)-)反應(yīng)，由此制得式(Ⅰ-d-9)化合物
n)在反應(yīng)惰性溶劑中，由式(Ⅰ-e)化合物與式(ⅩⅩⅤ)環(huán)氧化物反應(yīng)
式中R12代表氫、C1-4烷基或式R6-O-CH2-基團，由此制得式(Ⅰ-d-10)化合物
并且，根據(jù)需要，按照本領(lǐng)域公知的官能團置換反應(yīng)將式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化;此外，如有必要，通過用酸或堿處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為具有治療活性的無毒的加成鹽形式，或反之，分別用堿或酸處理，將鹽轉(zhuǎn)化為游離堿或酸;和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)體。
全文摘要
式(I)所示的唑衍生物及其可藥用酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體具有抗過敏活性。含有該化合物的組合物和治療溫血動物過敏性疾病的方法。式中各基團定義如說明書中所述。
文檔編號C07D519/00GK1058215SQ9110490
公開日1992年1月29日 申請日期1991年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月19日
發(fā)明者F·E·揚森斯, F·M·索門, A·C·J·迪耶克斯, L·P·庫曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司