專利名稱：：四環(huán)化合物、其制備方法以及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的四環(huán)vR^、其制備方法以及其藥物組^。更^^來講，本發(fā)明涉W卜消旋形iU^4efe^構(gòu)體形式的相對(duì)構(gòu)型為A^的式I化^b和它與藥學(xué)上可接受的酸形成的加M以及它的水"^:其中X^R^JL^子或NR2基團(tuán)，Y選自國(guó)CH2-、《CH2)r和-CIKH-，Ri和R2可以相同或不同，"R4lL^子或選自直^Jl鏈d-C6烷基、CjA環(huán)^J^環(huán)^ii^(其中^i^團(tuán)為d.c6衛(wèi)jOL鏈的或支鏈的，環(huán)^S團(tuán)為C3_C8)。C3_C8環(huán)M^應(yīng)辦為是3-8元的單環(huán)vt^r鏈團(tuán)。在藥學(xué)上可接受的酸中，作為非限制性的示例可以提及，如鹽酸、氳溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、*自酸、；Xn酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞nAl^、草酸、曱#、M酸、樟腦酸、二苯曱酰酒石酸。一方面，本發(fā)明涉及其中&^R^j^i^團(tuán)、特別是丙基的式14b^。另一方面，本發(fā)明涉及其中X錄NR2基團(tuán)、特別是NH基團(tuán)的式n給物。再一方面，極明涉及其中Yf^CH2基團(tuán)的式I^^。還一方面，本發(fā)明涉及下面的式H"b^:(4a/W，llbiW>4-丙基-3，4，4a5，6，8A1lb"八氫異吲哚并[5,6"a[1,4苯并-惡溱-IO(叫S同、其對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可被的酸形成的加紐；(4a/,llb及H"丙基J^Ada^^&llb-八氫-IO樂呋喃并[3，,4，:6，7j萘并U,2-州l,4r惡秦10-酮，及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽；(4a/，12b及H"丙基-3，4，40)5，6,859,121)-八氫-2好，11^-吡喃并4，》3，:6，7萘并11，2-州l,4F惡tll-酮，及其與藥學(xué)上可被的酸形成的加錄；(4a/，12b及H^丙基-2^,4,4aA6，8，9,10，12b"十l^llff"異^^并6，7-Wl,4苯并,tll-酮，及其與藥學(xué)上可妝的酸形成的加離；(4a/,12b及M"丙基-2^，4，4aA6，10,12b-八氫-lliJ-異"^并[6,7誦W[1,4苯并哺-參ll-酮，及絲藥學(xué)上可被的酸形成的加戰(zhàn)。式I化合物為強(qiáng)效的多e^能酉e^。由于多巴胺能4^^WW申疾病和神經(jīng)疾病以及外周的心血管疾病中有良好的作用，所以它們?cè)谥委熤袕V泛應(yīng)用。背景絲至今已經(jīng)克fi^鑒定了五種多C^能受體亞型(DrDs)。目前此類中的絕大多數(shù)藥物通過它們對(duì)D2亞型的作用而作用于多C^能系統(tǒng)，它們可作為阻滯劑(拮抗劑)或作為活化劑(激動(dòng)劑)。這些藥物有很多次^t應(yīng)在前者情況下有運(yùn)動(dòng)障礙、高催乳素血錄閉經(jīng)，扭者情況下對(duì)心血管有影響吐作用。與D2受體相反，D3受體在黑質(zhì)紋狀體核和泌乳細(xì)胞中的濃度非常低(PharmacolTher.2001，巡(2>3)，231-59;中4納經(jīng)系M^^神經(jīng)^藥物fe泉(CNSNeurolDisordDrugTargets)2006，^(1)，25"43)。另一方面，與02受#^以，D3受絲i^系統(tǒng)中的狄非常高(Pharmaco1Ther.2001，巡(2-3)，231-59;中^t經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)疾病藥物把點(diǎn)2006，3(1)，25^43)。這兩種受體亞型所處位置的^1差^^^A們尋找^Jt作用于D3亞型的新藥物，這^^Ji面彬!l的通常與D2亞型相關(guān)的次M^減到最小程^(Pharmaco1Ther.2001，巡(2-3),231-59;藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療雜志(JPharmacolExpTher.)2004，巡(3),93^50;藥理學(xué)和實(shí)l^治療雜志2004,，(3),921-35;中旨經(jīng)系M^M申經(jīng)疾病藥物私吝、2006，5(1)，25^43)。在專利EP0899267的說明書中對(duì)X5C^代的反i^3，4,4aA6，10b"六ilr2H^^并1,2-外l，4^惡^H^Ht為多^能酉￡#^行了描述。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的化合物為D3受體的MS沐，對(duì)D2受體的親和力較低。這種特性^^發(fā)明的化M特別有價(jià)值，因?yàn)樗鼈冿@出低水平的次^^應(yīng)。許多實(shí)驗(yàn)已證明它們的作用機(jī)制和它們?cè)谥委煻喾N中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用價(jià)值。^Ak講，本發(fā)明的^tt^MM^OH-DA^員毀大鼠的^前的多C^能自身受體活化實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)it^泳實(shí)驗(yàn)、超聲^實(shí)l^t轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)中顯示具有活性。這些結(jié)a明，本:發(fā)明的化^可用于神經(jīng)旨和治療包括多e^能系統(tǒng)的中才&ft經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森病(PharmacolTher.2001，巡(2-3)，231-59;藥理學(xué)和實(shí)l^治療雜志2004，譜!(3)，936^50;中,經(jīng)系^M+經(jīng)疾病藥物乾泉2006，S(1),25^3)、高催乳素jfii^(PharmacolTher.2001，巡(2-3)，231-59;婦產(chǎn)辨的當(dāng)前Xl泉(CurrOpinObstetGynecol.)1993，3(3),360-7)、性功能障碼生理學(xué)及行為(PhysiolBehav.)2004,^_巻291-307;神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)1999，456463)、抑郁^(PharmacolTher.2006，雄(2),135"370;藥理學(xué)和實(shí)4^治療雜志2004，證(3)，936-50)、焦慮癥(神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)展(ProgNeurobiol.)2003，70(2),83-244;藥理學(xué)和實(shí)Ji^治療雜志2004，塑(3),936>50)、阿爾茨海默氏病和例如腦卒中的其它神經(jīng)退行性疾病(歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志(EurJNeurosci.)2005，^(10)，2422-30;神^!tt(GIia.)2005,^(4),33643;神經(jīng)辨2006,逃(27)，7272>80;腦(Brain)1999，122(Pt8),1449>68);神經(jīng)科學(xué)研究(JNeurosciRes.)2002，67(4)，494-500)。本發(fā)明也涉及式i化合物的制備方法，該方法用相對(duì)構(gòu)型為反式的式n化合物為起始原料其中&如式I中所定義，將式n化^/在p比咬存在下與三氟甲^酐反應(yīng)，制備式m化^:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R!定義同上，將式m41^^^甲基甲,中加熱情況下與氰化#^四(^:基磷>12(0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R定義同上，在回流條降下，用鹽酸和乙酸的^^對(duì)式IV化^進(jìn)行處理，制備式v<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>v其中R!定義同上，然后通過常^NMt學(xué)^1，將式V^r^^轉(zhuǎn)變?yōu)槭?^^。例如，通過將式V^f^^與二乙胺在常M^^(amidmcation)^下X^，制備式VI化合物，可以獲得X^R^NH且Y^^CH2的式I化洽物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R!定義同上，式VI^^在^i金/i^(orthometalIation)^ff下與^M^S旨^，制備其中Ri定義同上，在例如蘭;5i(Raney辟的還原劑的存在下，還原式VEM^物，制備式Vffl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ri定義同上，在例^L丁基鋰的有j^^^^物的存在下，將式vra4t^b環(huán)合，制備式la其中Ri定義同上。通過將式VI^R^在^L金^f^Ht下與二甲基甲Hfejfe^，制備式IX化合物，可以獲得X代表0且YMCH2的式I化合物H其中Ri定義同上，在例如硼氫^^的選棒fcii^^劑存在下，^f、式IX4^^，制備式X4^物其中Ri定義同上，在例如鹽酸的有M^l^存在下將式X^^b環(huán)洽，制^^式Ib4t^，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri定義同上，通過將式Ib化^與式NH2R，2的伯胺反應(yīng)，制備式Ic化合物，可以獲得式Ht^，其中X4化NR，2基團(tuán)，R，2選自直絲支鏈d.C6絲、C3A環(huán)烷狄環(huán)絲^(其中^^基團(tuán)為dA并為直鏈的或支鏈的，環(huán)^i^基團(tuán)為C3_C8)，且Y代表CH2基團(tuán)，式Ic化^7是式I化合物的糾情況Ic其中Ri和R，2定義同上，通過將式X化f^與例如il^^l^ilL^b溴的鹵化試劑或在PPh3存在下與式CG4化絲(其中G代表氯、溴il^原子)反應(yīng)，制備式XI化合物，可以獲得X*NH且￥^A-(CH2)2-的式1其中I^定義同JiiLG^fJ^、溴i^"原子，將式XI化合物與例如氰化四丁基綏、氰化鈉或氰化鉀的氰化試劑反應(yīng)，制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Ri定義同上，在例如蘭;^的常皿原劑的存在下，還原式xiHt^，制備式xra化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,定義同上，在她丁基鋰的有條^r^的存在下，將式Xffl^^環(huán)洽，制備式Id即式1^^#的*^情況<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中&定義同上，通過將式VHt^與溴乙醇"丁基4i^在和^^i金^ft^下a，制備式XIV，可以獲得X代表0且Y代表^(CH2)r的式I化合物其中&定義同上，在例如鹽酸的有城;L^存在下將式XIV^^b齡，制備式Ie即式I^^的^Mt況其中Ri定義同上，通過將式Ie化合物與式NH2R，2的伯胺反應(yīng)，制^^式in^^，可以獲得式1^^，其中X^R^NR，2基團(tuán)，R，2選自直絲支鏈dX:6絲、dC8環(huán)錄和環(huán)^i^(其中^i^團(tuán)為d-C6并為直鏈的或支鏈的，環(huán);^is^團(tuán)為C3_C8)，且Y^^CH2基團(tuán)，式lHt^是式nt^的^^情況其中I^和R，2定義同上，通過將式V4t^與例如3^^的氯化試劑^L，制備式XVM^^，可以獲得X4議NH且Y4化CH=CH的式Ht^:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R!定義同上，在例如碳酸鉀和^^鈉的>^#在下將式XV4^物與甲氧^^鹽^L^，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中&定義同上，在4Mi金^f條件下，將式XVH^物與碘甲^應(yīng)，制備式XVlH"b^:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中&定義同上，在例如仲丁基鋰的有^N^f^^存在下，將式xvn^^與二甲基甲,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>XVIII其中R定義同上，將式XVHH條物與氯^^(ffl)反應(yīng)，制備式Ig化合物，即式I化^的具體情況其中&定義同上，用/^p的原料才緣文獻(xiàn)描述的方、^^備式n^f^^0(4a/tS,llb^S)或(4a/tS10bitS):^構(gòu)^JS)^為;li&Jit構(gòu)型:^別為(4a(4a5,llb5)或者(4a^，10b及)和(4a5;i0b5)的對(duì)映異構(gòu)體的外消旋^^。物作原料或通過拆^卜消旋的式I^tt^制得的。本發(fā)明化^是多e^能酉沐。它們用作治療包括多e^能系統(tǒng)的中經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，所述疾病包^^j如帕金森病、高催乳素血癥、性功能障礙、抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病和例如腦卒中的其它神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組，包括作為活性成分的式i^^或其與藥學(xué)上可掩變的酸的加M,以及一種或多種惰性的、4^性的、藥學(xué)上可M的賦形劑或載體。*#^本發(fā)明的藥物組#中，可以特別4i^Jt^于口服、腸胃夕卜(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮T)、經(jīng)-或透過-皮、鼻、狄、經(jīng)舌、目M^呼^^藥的藥物組^，并且特別是片劑M衣劑、舌下片劑、明^lt、^*、栓劑、乳骨劑、骨劑、皮膚^^劑、可注射或可飲用的制劑、氣霧劑、滴眼劑和滴鼻劑。有效劑4##患者的年#^體重、給藥途徑、疾病的'M和嚴(yán)重'it^其它任何治療相關(guān)的給藥等情況變化，每天為0.5"500mg，可以一次或多次給藥。下面的實(shí)施例^^'H兌明^^發(fā)明。#^常規(guī)的波謙技^(^卜、核磁M、質(zhì)鐠)對(duì)實(shí)施例中所述的^tt^的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定。實(shí)施例1:(4a^y，llbiaSH^丙基-3,4，4a^，6，8，9,llb-八氫異吲味并[5，6^〗[1，4苯并p惡秦10(2fl)-酮和其鹽B。步驟A:(4a/^，10bi^HV"V-二乙基4丙基-3,4，43)5，6，101)-六氫-2^T-萘并[lj-州i，4r惡秦9-甲,向混懸于二氯甲烷(815ml)中的51g(163mmol)^J(r(4a/W;iOWWH"丙基-3，4，4^5，6,101)-六1^211-萘并1)2-6[1,4嚅參9-甲^^,(根據(jù)專利EP0899267的說明書中描述的方^^'J備)中，#^^入二乙銜18.31111，177mmol，1.09當(dāng)量)、0-苯并三哇畫l-基誦rsyS^N，^，-四甲U^銪四l^雖(TBTU)(57g，177mmol，1.07當(dāng)量)和三乙^(56ml，402mmo，2.4當(dāng)量)。將所得i^^環(huán)c^溫度下攪拌20小時(shí)，然后用1NiLKi^溶^(425ml)處3^J[^^。4f有^^離出來，用#NaCl溶液洗滌，^^^鎂干燥，然后絲空下絲。用'^4^離色ilvj5y^Ji、以二氯甲^/乙斷90/5)的混^為洗脫劑，將得到的殘^Hbii^t純化。收集得到油狀的預(yù)^tt^7。紐1629cm1iV.M及.W3卵Mgzd)a;》:7.60;7.25;7.10;4.30;4.10;3.95;3.7-3.15;3.0^2.75;2.50;2.4>2.2;1.7-1.4;U5"1.00;0.95。步驟B:(4a/W;iObiZ5)"A^V-二乙基-8-HJ^4畫丙基-3,4，4a^,6，10b"六iU/7辜并[1^2-W[1,4嚅參9-甲,將溶于四氬吹喃(220ml)的上面步驟中得到的咖斷12g，36mmol)加入到預(yù)冷至-78"C的溶液中，該溶液由s^BuLi(13M)的己^i(40ml)和I^N^N，jN，-四甲基乙^^^(TMEDA)(8.2ml)的四氫吹喃^1^(240ml)纟JL^，同時(shí)^內(nèi)溫低于-65"C。在國(guó)70'0下將得到的>^^^^#1小時(shí)30^4中。加入Hj^S旨(PhOCN)(12g)，同時(shí)Wt內(nèi)溫低于"65t:。在-65X:下彬^^餅5^^中，然后在1小時(shí)30^4中內(nèi)將^JI^^升回環(huán)嫂溫度，再在環(huán)^^^度下撒泮l小時(shí)。用10%水的四氫咬喃溶^7K^^^^稱，用乙醚萃取，干燥并^Mil。用'tfe^離色i普^^Ji、以二氯甲激乙醇(95/5)的^^為^yC劑，將得到的殘絲i^ft^化。收集得到油狀的預(yù)^fb^。紐:2228cm1;1632cm".A:淑,^MViZfeO)a丄7.65;7.40;430;4.05;3.90;3.60;3.25;3.05>2.75;2.50-2.15;1.84,4;1.15;0.95。步驟C:(4a/W，10bitS)"8"(^J^甲基)-N^N-二乙基4丙基-3，4，4a，5,6，10b-六氫-2F-^并1,2畫6[1,化惡參9-甲,在蘭>^(1g)^在下及4bar壓力和60X:^Hf下將溶于甲^(60ml)的上面步驟中得到的腈(0.61&1.711111101)用氫^:理4小時(shí)。在降回環(huán)嫂溫度后，過濾除^!化劑，然后絲濾液。用'fet^離色if^^Lh、以二氯甲銜乙醇/勤90/10/1)的混^稱為洗1^劑，將得到的殘⑩進(jìn)"m^化。得到無定形固M的預(yù)^fi^。紐:3388-3314cm";1626cm1.JV-M^^CPC^:735，s，1H;7.10,s，1H;430，d，1H;4.05，dd1H;3.90，"1H;3.75，s,2H;3.55，q,2H;3.20,q,1H;2.85,m，1H;2.90，叫2H;2.80，叫1H;230，m，1H;230，叫1H;1.55,叫1H;1.50，叫2H;130,t3H;1.05，3H;0.90，t3H。步驟D:(4a^y，llb^SH^丙基-3，4，4a^，6，8，9，llb"八氳異吲哚并5，6"力[l，4苯并"'沐10(叫酮和其鹽錄。#^丁基鋰的(1.5M的戊^i^t)(10ml)加入到上面步驟中得到的銜1.8g)的四氬吹喃溶^(200ml)中。將得到的^^在-75t:下,15^^并在40"C下攪拌20分鐘，然后用10。/o水的四氫吹喃溶^iifeW。^氯甲烷存在下進(jìn)行分離后，干燥并餅絲，以白色固體形式分離得到預(yù)^tt^，該4t^的鹽酸鹽從曱醇中結(jié)晶得到。紐1691cm1;3183cm-1.A:M及.^卿MH^0>aj>:8.09,s，1H;7.16，s，1H;6.68，未能辨的峰，l玩4.38,叫1H;435，d，1H;4.09，m，1H;3.95，td，1H;3.00，m，2H;2.89，d，1H;2,82，m，1H;2.46，td，1H;2.29，叫3H;1.64，叫1H;1.53，叫2H;0.92,t3H。實(shí)施例2:(4a/2,llbjR)4丙基-3，4，4a^5，6,8"，llb"/^^異吲咮并[5,6"/il,4]苯并^秦10(2外酮和其鹽i^iL將700mg實(shí)施例1的步驟D中制得的產(chǎn)物MChiralcelOD柱上，并用異丙醇和三氟乙酸200:1的混^作流動(dòng)相通過HPLC進(jìn)行分離。首先g出預(yù)^ft^。用急氡^^，然后用2M氯化氫的醚溶M理后，得到預(yù)期產(chǎn)物的鹽艦。熔點(diǎn):287國(guó)291'C絲性:溶劑=甲醇絲=1%溫度-20。C入=589nmD=+52.4實(shí)施例3:(4a5,llb5H-丙基-3，4，4aA6，8,9，llb-AiL異吲哚并[5,6"/il，4苯并哺秦10(2^酮和其鹽^在實(shí)施例2中洗脫出來的第二冷產(chǎn)物為預(yù)期產(chǎn)物。用氫氣化鈉，然后用2M氯化氬的B^^^hS^，得到預(yù)期產(chǎn)物的鹽^L。熔點(diǎn):302-308aC細(xì)生:溶劑=甲醇狄=1%溫度=20。。X=589nmD=-53.9實(shí)施例4:(4^，111)/>4-丙基-253，4，435，6,8，111>八1^10〃畫吹喃并3，,4，:6，7-萘并[l，2-州l，4嗜參10-酮和其鹽般步驟A:(4a/，10b及)"JNyV-二乙基4丙基-3，4，4a，5，6，10b-六氫-2樂萘并[lj-wi，4r惡秦9-甲驗(yàn)將(4a/f,10b及)"AyV-二乙基4丙基-3，4，4a^，6，10b-六氬-2H-萘并[1^2-6[l,4r惡參9-甲啦,(010=+卯.6，20匸，就1%，溶劑為甲醇)如實(shí)施例l中的步驟A進(jìn)行處理，制^f預(yù)期產(chǎn)物。步驟B:(4a^,10bif)隱A^^V畫二乙基-8~曱^^4丙基畫3，4,4a,5，6,10b"六ilr2fl^并l，2-6[1,41-惡#~9-甲鵬將溶于四氳咬喃(IOml)的上面步驟中得到的S^(2g，6.05mmol)加AJl]預(yù)冷至-78匸的溶液中，所ii^良由s-BuLi(13W7.86ml)的己^i(40ml)和N^N^，^N，-四甲基乙^^^(TMEDA)(1.2ml，7.9mmol)的四氬吹喃M(25ml)組氛，同時(shí)#^過程中##內(nèi)溫低于-65匸。將得到的濕^^攪拌1小時(shí)30分鐘，然后加入N拌二甲基甲,lml)，同時(shí)，內(nèi)溫低于-65t;。將^^在"65X:下,5^4中；然后在i小時(shí)30分鐘內(nèi)將M'a^升回環(huán)境溫度，再在環(huán)^:JS^下攪拌1小時(shí)。用10V。7K的四氫吹喃溶^7W^^i^^b后，用乙醚#,干燥并,。用'tfc^分離色鐠^ii^Ji、用〉'^^(二氯曱^乙醇:90/5)^^劑，將得到的殘絲進(jìn)^%化。收集得到油狀的預(yù)^ft^。紐:2940-1696cm1;1628cm'1。A^JfJ:W卿MH^rO)Oj):9.90，s，1H;7.70,s,1H;630，s，1H;4.25，d，1H;4.00，m，1H;3.80，m，1H;3.45，q，2H;3.00，q，2H;3.00-2.70,m,4H;2352.05，m,4H;1.45,叫3H;1.20,3H;0.90，t>3H;0.85，3H。步驟C:(4a/,llb及H"丙基-23，4，4a，5，6，8，nb-八IU0H-吹喃并[3，，4，:6，7]誦萘并[l，2-6l，4r惡備10-酮和其鹽^將上面步驟中制得的醛(3.5g)溶于曱醇(35ml)中。用硼氫^^(0.45g)處理冷卻至0。C的上ii^1將M^^^餅20小時(shí)，船升回至環(huán)^^溫度。將紐^^^p到0。C;加入6N鹽酸溶^C7ml)。將得到的混^^加熱回流20小時(shí)。降回環(huán)境溫度后，分離得到預(yù)期產(chǎn)物的鹽酸鹽，并從甲醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn):268-271。C紐:2780cm-1,2140cm-1,1746cm-1。A:M先①M(fèi)S^份:11.90，s，1H;7.80,s,1H;7.50，s，1H;5.40,s，2H;5.10,d,1H;4.25，m,2H;3.60，m，1H;3.450.15，叫3H;3.15>2.95，叫3H;2.55，m,1H;2.10，m，1H;1.75(sext)，2H;0.95，(t)，3H。實(shí)施例5:(4a/，12b及M-丙基-3，4,4aA6,8j9，12b誦^ilr2^，lLH"P比喃并[4，3，:6,7]萘并[l，2-6[1，4r惡秦ll-酮和其鹽g步驟A:(4a/，10b及)"8-(2-羥乙基HV^V-二乙^-丙基-3，4，405，6,101)"六1^2^-萘并[1，2-W[1，4廣惡秦9-曱鵬將溶于四氬吹喃(60ml)的實(shí)施例4步驟A中得到的@^(5g,15mM)加Wj預(yù)冷至-78"C的溶液中，所iti^t由s-BuLi(1.3M)的己夠14.7ml)和NjN^Ny^-四甲基^^^(TMEDA)(3ml)的四氫吹喃(65ml)溶^a^，同時(shí)絲內(nèi)溫低于-65"C。在-70n下將得到的X^^^攪拌30分鐘。用導(dǎo)管加入鋰化的溴乙醇M[用溴乙醇和正丁基鉤2.51\1的己^^)在四氫吹喃中制備1，同時(shí)保持內(nèi)溫低于國(guó)65匸。將^^在45t;下攪拌5分鐘；然后在1小時(shí)30分鐘內(nèi)將紐;^^升回環(huán)^:溫度，繼續(xù)微1小時(shí)。用10%水的四氬咬喃^^*^解^^^，用二氯甲烷萃取，干燥并絲。用'fel分離色鐠^^Ji、以二氯曱激乙醇(90/10)的混合物為洗脫劑，將得到的殘^^i^ft^化。收iyf到油狀的預(yù)^tt^b。紐:3600-30卯cm1，1621cm".7VHW卿淑z必MyO襲7.10,s，1H;7.00，s，1H;4.60，1H;4.15，d，1H;3.95，d,1H;3.75，1H;3.50，m，2H;3.40，m，2H;3.05,m,2H;2.80，m,2H;2.60，m,2H;230-2.00，m,5H;1.55~135，m，4H;1.15，t3H;0.95，t3H;0.85，3H。步驟B:(4a/，12b及)"4"丙基國(guó)3，4,4a^5，6,8A12b-^llr2^1LH"P比喃并4，3，:6,7]^^并lJ-6[1，4喝秦11-酮和其鹽^L在棘溫度下，將6N鹽^^(2.1ml)加^Ji面步驟制得的產(chǎn)物(1.08g,2.88mmol)的甲醇(9ml)溶液中。將得到的混^加熱回流20小時(shí)。在降至5f^:溫度后，A慮生成的^定，得到預(yù)4^^的鹽録。熔點(diǎn):275-279。C紐:2401cm1，1712cmf1,1620cnT1。TV.Mi:W卿Affife(2)MyO-抓:11.50，m，1H;8.00，s，1H;7.21,s,1H;4.95，dd，1H;4.50，t2H;4.25，d，2H;3.60，m，1H;3.28，m，3H;3.05，m，5H;2.50，叫1H;2.00，m，1H;1.75,m,2H;1.00，t3H。實(shí)施例6:(4a/，12b及)"4"丙基-23，4,4aj5，6,8,9，10,12b-十氫-ll/T-異喹啉并[6，7-/1[1，4苯并哺秦11-酮和其鹽縫步驟A:(4a/，10b及)"8"羥甲基-AyV-二乙基4丙基-3,4，4aj5，6,10b"六ilr2^-萘并[1，2-W1，4r惡秦9-甲■將實(shí)施例4步驟B中得到的醛(0.85g，2.4mmol)溶于曱斷10ml)中。用硼氫^^(0.16g，4.23mmol)處理種至O匸的Jiiii^液。將M^^^微20小時(shí)，期間將溫度升回到環(huán)^^溫度。絲空下蒸發(fā)除去甲醇。將殘^^提取至#二氯甲烷中。分離后，干絲絲。用'fet分離色鐠^^Ji、以二氯甲船乙斷95/5)的^^為^yt劑，^P得到的殘^^i^ft^/f匕。收集得到油狀的預(yù)^R^。3600-3070cm-1，1627cm"。/OfJ^W卿Mfe必Myg^:7.20，s，1H;7.10，s，1H;5.10,t1H;435，1H;4.20，d,1H;4.00，m，1H;3.80，m，1H;3.40，q,2H;3.10，q，2H;2.80，、m，4H;2.40-2.00，m，4H;1.45,叫3H;1.10，t3H;0.95,t3H;0.85，t3H。歩驟B:(4a/，10b及)"8"氯甲基-AyV-二乙基4丙基-3，4，4aj5，6，10b"六ilr2F毐并[l，2-6[1，4喝參9-甲將溶于甲苯的上面步驟中得到的醇，用i!L5i^(0.4ml)進(jìn)行處理。將^^b在環(huán)嫂溫度辦20小時(shí)。絲空下蒸發(fā)除去甲苯。將殘留物提絲7K^二氯甲烷中。分離后，用>§^11鈉7]^^-絲，然后干燥，得到油狀的預(yù)^ft^。紐1627cnT1。iV.淑.^卵AffiferZ)My歸》:7.25，s，1H;7.20，s，1H;465，d，1H;4.20,d,1H;4.00，dd,1H;3.80，td,1H;3.45，q,2H;3.10，q，2H;2.90-2.70,叫4H;2.40-2.05，m，4H;1.6"135，叫3H;1.25，t3H;1.00,13H;0.90，仁3H。步驟C:(4^,101)及)-8"^^甲基-7\^-二乙基-4"丙基-3，4,435，6，101)-六|^2^-萘并[1,2-W[1，4〗嗜秦9-甲,將溶于四氫呔喃(15ml)的上面步驟中制得的^^(0.64g,1.68mmol)用氰化四丁基銨(0.8&2.98加11101)處理20小時(shí)。在真空下將^^濃縮。將殘留物提絲水和二氯甲烷中。分離，然后干絲絲，得到油狀的預(yù)期的腈。紐1628cnT1。iV.M兄^卵MHzg)My0^6):720，2s，2H;4.20，d，1H;4.00，dd,1H;3.80，m+s，3H;3.45，q，2H;3.10，q，2H;2.90-2.70，叫4H;235^2.05，m，4H;1.55"135,m，3H;1.15，3H;1.00，3H;0.85，t3H。步驟D:(4a/，10b及)^(2-^jL乙基HVyV-二乙基4丙基-3，4,4aA6，10b"六氫-Z/J-^g^Hl^-W[1，4哺秦9-甲Sfe^蘭y^(lg)^在下，以及4bar壓力和60X:條件下，將溶于甲斷250ml)的上面步驟中制得的化合物(2.7&7311111101)用氬^1:理4小時(shí)。降回5^;溫度后，濾去催化劑；然后將濾液絲。用快速分離色謙^J^Ji、以二氯甲^/乙醇/氨(90/10/1)^^為^^劑，將得到的殘絲進(jìn)^fe化。分離得到無定形固棘的預(yù)期產(chǎn)物。紐:3360-3310cm1,1626cm-1。WMJ^f2)Myg^:7.10，s，1H;7.00,s，1H;4.20,d，1H;4.00,m，1H;3.80,m，1H;3.45，q，2H;3.10，q，2H;2.9-2.7，叫4H;2.50,叫2H;2.4"2.05，叫224H;1.6~1.3，m，3H;1.20，3H;1.00，3H;0.90,t3H。步驟E:(4a/,12W)4丙基-2A4,4aA6，8，9，10,12卜十氫-llfl"異喹啉并[6,7-ZiIl，4I苯并嗜參ll-酮和其鹽g將1.5M叔丁基鋰的戊^l測(cè)1.9ml，3.21mmol)加入到上面步驟中得到的胺(0,40g)的四氫吹喃i^(45ml)中。將得到的il^-78X:下攪拌10分鐘，然后在-40t:下,20分鐘。用10%水的四氫吹喃溶^^解>^^^。^氯甲;^在下進(jìn)行分離后，干燥并絲'絲，用'^4分離色語^^h、以二氯甲銜乙醇(術(shù)10)^^為'^^劑，將得到的殘絲進(jìn)#^化。分離得到無定形固體形式的預(yù)期產(chǎn)物，該產(chǎn)物的鹽^從乙酸乙酯中結(jié)晶得到。熔點(diǎn):263-265"C。紐1666cm、JV:Mi^tf)MyO^:7.卯，s,1H;7.10,s，1H;5.00，d，1H;4.25，叫2H;3.60,m，1H;3.4-3.15，叫5H;3.00，叫3H;2.85，叫2H;2.50，m，2H;2.00，m，1H;1.75，m，2H;l,00，tj3H。實(shí)施例7:(4a/，llW2>9-甲基"4-丙基-3，4，4a^，6，8,9，llb-八氫異吲哚并5，6^Hl，4苯并哺?jìng)?0(2i^酮和其鹽^L將溶于40%曱胺7^^樹10ml)的實(shí)施例4的產(chǎn)物(lg，3.08mmol)在高壓釜中120"C下加熱16小時(shí)。降回環(huán)^^JL臺(tái)，用二氯甲^^OV^fe有糾目用MgS04干氣絲得到殘留物，用'^4分離色鐠^^Ji、以二氯甲^/乙斷95/5^給物為'^^劑，#^亥殘留物進(jìn)#^化。得到白色固躲的預(yù)期產(chǎn)物，該產(chǎn)物的鹽酸鹽從乙腈中結(jié)晶得到。熔點(diǎn):240-245r。巡1692cm1。JV.Mi.r2)MyOf/6》:8.00，s,1H;7.10，s，1H;435,d，1H;430，s，2H;4.10,m，1H;3,95，叫1H;3.20,s，3H;3.00，叫2H;2.90,m，1H;2.85，叫1H;2.50，m，1H;2.30,叫3H;1.7-1.4，m，3H;0.90，13H。實(shí)施例8:(4a/J,llWM-丙基-2j3，4，4aA6，10，12b"八氫-llfT-異喹啉并[6,7-W[1,4苯并哺參ll-酮和其鹽^步驟A:(4a/，10WHK-4"丙基誦3,4，4a，5，6,10b"六tr2^^并[1^2-州l，4r惡溱)"甲錄將3.6ml(41.7mmol)ilL5;il^滴加到混懸在無水甲^(100ml)和二甲基甲^(0.15ml)中的(4a/,10b及H^丙基-3，4,4a^5，6,10b-六ilr2fir-萘并[1^2-州l，4r惡溱-9-甲斷10&3211111101)中。將得到的混^^加熱回流1小時(shí)。降回環(huán)嫂溫度后，逸慮^^物；用甲^t滌固體殘留物。在P20s存^^真空條降下，將固#烘箱中干m^恒重，制得預(yù)期產(chǎn)物。巡2457cm1，1753咖1,814-775cnT1。TV,Mi.必MSO^份:8.05(s)1H;7.80(dd)1H;7.30(d)1H;5.05(d)1H;430(m)2H;3.60(d)1H;3.50(NH)1H;330(m)3H;3.00(m)3H;2.50(m)1H;2.10(m)1H;1.75(m)2H;0.95(t)3H。步驟B:(4a/，10b及)"9"("4"丙基-3，4，4a^，6，10b-六tr2fl^^并1^2-州l，4r惡溱)"甲酸甲H&甲^^將2.62g(313mmol)曱lLi^ik^ib^AJiJ碳酸鉀(13g，94mmol)溶于7jq31ml)和乙酸乙酯(62ml)的混^的中。冷卸至0"C，向該';^^的中分^n入步驟A的S^1035g，3L3mmo1)，同時(shí)##^>^寸氐于5匸。將;^^在0"C下,2小時(shí)。^a入乙酸乙酉旨和水并回到環(huán)x^顯^，對(duì)^^b進(jìn)行分離；用水^b有機(jī)機(jī)用^t^鎂千燥，然后絲空下絲，制得固棘的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn):147-1521C。紐3194cm"，2870cm"，2803>2767cm"，1650cm"，1272-1126cm1,834>760cm"1。漢M允JJ7(2)MyO-湖:11.60(s)1H;7.82(s)1H;7.55(dd)1H;7.18(d)1H;4.20(d)1H;4.00(dd)1H;3.80(td)1H;2.7-3.00(m)3H;230(m)2H;(m)2H;1,45(m)3H;0.88(t)3H。步驟C:(4a/U2bJM0-曱M^4-丙基-23,4,4a^,6，10,12b-乂VJlrllg-^^并6，7-;il，4苯并嗜秦ll-酮將步驟B中得到的酰胺(4g，13.14mmol)的四氬吠喃(40ml)溶^pAJij預(yù)冷至-78'C的溶液中，該溶液由s-BuLi(24ml，31.53mM)和N^N^N，5N，-四甲基乙1(TMEDA)(4.8ml，31.53mmol)的四氫吹響溶爽90ml)纟M，同時(shí)##內(nèi)溫^氐于-70ic。將^^^升至-2ox:，然后在平均^Jt^-ior:^Ht下餅45^4t'將混絲再次轉(zhuǎn)至-78匸，并加入碘甲烷(0.9ml，14.45mmol)'將溫度升回OX:，然后升至環(huán)^;溫度。用*氯<^^1*^^^解。加入乙S^，將^^b進(jìn)^t分離；用水洗滌有糾目,用確酸鎂干燥，然后在真空下絲。將s-BuLi(21.4叫27.8mmol)加入到上面得到的殘留物(4.04g)的四氳吹喃(83ml)溶液中。*至-78匸，并在jfe^度下餅2小時(shí)。在W^^JL低于-70X:的同時(shí)，將二甲基曱,1.13叫14.6mmol)加A^上述^^中，在升回^溫度前將該^^^^溫度下,10用#氯化銨^^^7辦。加入乙船，J^^^進(jìn)行分離；用水'絲有糾目，用^tj^鎂干燥，然后絲空下絲。將殘留物提林四氫吹喃(330ml)中，加A^鹽斷135ml)，并^S^;溫度下將^^離1小時(shí)。用濃HJ^糊溶M現(xiàn)臺(tái)，用乙酸乙酯萃取，用氺和#氯^#1溶液、^，有;IM目用賴t^鎮(zhèn)干燥，然后絲空下絲。用'^^離色^v^aji、以二氯甲^/乙斷95/5)^^物為洪脫劑，將得到的殘*進(jìn)^^化。得到，&鳴色固崇R的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn):142-145"C,iV.M兄W柳順d)Oy:8.65，7.25，7.22，6J5，4.47，4.124.03，4.05，3.00ppm。步驟D:(4a^,12b及H^丙基-2馬a^,6,10,12b-AJ^llH^t#Mf6,7-Wl,4苯并"惡備ll-酮和其鹽啦將15%TiCl3的水^(7.6ml)加至步驟C的4t^(l.lg，335mmol)的乙醇(3.3ml)溶液中。將混M在45t:下加熱24小時(shí)。加旨續(xù)6天，每天添加15%11<:13溶樹3.51111)0在回到環(huán)^^溫^，用^K(30ml)和;^(30g)處理^^，然后用35。/。氫氧^4內(nèi)溶液^^pH13-14的堿性。用壓縮空氣氣i;狄理黑色的混懸液，直到混懸絲全脫色。用二氯甲烷^^，干燥并棘，用^i^離色謙^^上、以二氯甲像乙斷95/5)^^為皿劑，將得到的殘留物進(jìn)行純化。分離得到白色固躲的預(yù)期產(chǎn)物，該產(chǎn)物的鹽^UL從乙腈中結(jié)晶得到。熔點(diǎn):200-203lC。紐:3457cm1，3162cm-1，1632cnT1。^T柳MH;:必MyO-艦11.10(m)2H;8.25(s)1H;7.40(s)1H;7.10(t)1H;6.40(d)1H;4.95(d)1H;4.25(m)2H;3.60(d)1H;33>3.0(2m)2H;3.052.00(2m)4H;1.70(m)2H;0.95(t)3H。藥理學(xué)研究實(shí)施例9:人D2和D3受體結(jié)合研究細(xì)鵬養(yǎng)#^文獻(xiàn)中/>^的方法，用編^多CJ^D2或D3受體的基因穩(wěn)定綠染CHO(中國(guó)倉鼠卵巢)細(xì)胞。這些天然細(xì)胞缺^JlDHFR(二氬葉酸ii^酶)。在37匸和5%<:02、95%空氣的潮濕氣氛*下，在培養(yǎng)箱中對(duì)細(xì)1&^械養(yǎng)。用Lipofectin(Gibco)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。篩選人D2受體和腐草霉素耐藥基因共同轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)^t培養(yǎng)基中存在的M素具有拔性，在缺少次黃^/胸腺^t核^9M^錄甲蝶輛培養(yǎng)基中，對(duì)人D3受絲染的細(xì)I&^行篩選。所用的培養(yǎng)基的組分為對(duì)于010^2為加有10%胎牛血#次黃《^^/胸腺嘧咬核普的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基)；對(duì)于CHO-D3為加有10%透才賴胎牛血清的DMEM。在匯合時(shí)皿細(xì)胞，然后進(jìn)行膜制備。膜制備在0.2%胰蛋白酶存在下幾^4中后，收集細(xì)胞并在2000g下離心5分鐘。然后將細(xì)胞團(tuán)重新混懸在含有5mMMgS04的pH7.5的10mMTris-HCl緩沖液中，并用Polytroi^進(jìn)行均質(zhì)化。然后將勻絲50000g下離心15^l中，通彼和itk^聲處理將^J定物重新混懸在培養(yǎng)緩沖液中，該緩沖液有以下組成pH7.5#^有120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、5mMMgCh的50mMTris-HCl。然后將膜分成等^^Mf在"80"C下存放，直到實(shí)^f捐之日。結(jié)合實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)在聚丙烯試管中進(jìn)行，所用液體糾積為400口，包含下列組分100pll125I]-iodosulpride(Amersham)對(duì)于D2和D3受體分別為0.1nM和0.2nM100pi緩沖瞰所有試管)或100pi10pM的雷氯比利(raclopride)(非特異l^合)或100nl^b^b200pi膜制品，該膜制品中含有D2或D3受#^>^^入0.2。/。BSA(牛血清白蛋白)的緩沖液中)。每^H^物的^^范圍至少包括七個(gè)以一式三儉測(cè)定的點(diǎn)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)兩次。在30。C下培養(yǎng)30分鐘，通過用Br旭dle裝置'tfelitJ慮終戰(zhàn)養(yǎng)，接著用pH7.4的含有120mMNaCl的Tris-HCl緩沖、^i^沖^^次。收集濾膜，然后用伽瑪計(jì)數(shù)器進(jìn)W十?dāng)?shù)。結(jié)果分析IC鄰^^t^t性酉沐的結(jié)合產(chǎn)生50%抑制的^,該值由非線性回歸法(PrismGraph方法)計(jì)算。由式K產(chǎn)ICso/(l+L/Kd)計(jì)算得到Ki值，其中L為實(shí)驗(yàn)中所用的[125I-iodosuIpride的濃度，Kd是該4t^物的解離常數(shù)。結(jié)果以pKj(pK^-logIQ表示。對(duì)于人D2和D3受體，Kd值分別為0.5nM和UlnM。結(jié)果pKjhD3hD2實(shí)施例18.15.9實(shí)施例28.46.1實(shí)施例48.15.7實(shí)施例56.95.8實(shí)施例67.46.1實(shí)施例87.75.9實(shí)施例10:^前的多C^能自身受體活化^^^^義薦^簏#皿^辨卓個(gè)勿^^逸發(fā)氛原理多C^能激動(dòng)劑的給藥以劑量，^i式l^f^申^ib改電頻率'多￡^負(fù)&#抗劑氟p底^^醇可以逆^^t種作用。方法用水合tt(400mg/kg，i.p.),大鼠，并^ii行股靜樂恃管插/M^，將其置于立體定向似Stereotacticapparatus)(Unim6cani(iue，法國(guó))中。通過每小時(shí)將7^合歸^.給藥，##耕水平；用恒溫控制加熱逸^J[^^l^^在37士rC。4^^電樹10Mft,ljxm)，用electronicmicrodrive(Unim6canique，法國(guó))，；ttii腹#1^區(qū)(^:-5.5/前囟；L:0.7;H:7.08.5/頓;Paxinos和Watsonatlas，1986)?？梢酝ㄟ^多e^能細(xì)胞電位的形態(tài)(機(jī)時(shí)間超過3毫秒的^1電位+/-/+)、放電節(jié)律(M^的或減小的振幅突增)和改電頻率(2-8Hz)來識(shí)別它們。用#^動(dòng)物的單個(gè)細(xì)艦傷漆在S^t時(shí)間4^絲洽性);^^初注射載^(加AX滴稀乳酸的蒸餾水；用1NNaOH將pH調(diào)至5)后，以累積措加的劑量每間隔2-3^t將本發(fā)明4^^經(jīng)靜躲藥。結(jié)果分析用Spike2軟件包(CambridgeElectronicDesign,英國(guó))進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，在#^注射中間最;t^化時(shí)，對(duì)放電頻率測(cè)定l^l中，并用相對(duì)于定勁100%的1^出活性(上述的最初處理的5分鐘內(nèi)的平均^(i)的變化的百^^t^示。通過重復(fù)測(cè)定之間的差^^析，接著通過用于不同劑量的效用與栽^(蒸餾7jC)效用的t匕較的Dunnett氏檢驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明化絲進(jìn)^^計(jì)學(xué)評(píng)估。結(jié)果例如，下*出了實(shí)施例2中的產(chǎn)物的測(cè)定數(shù)據(jù)。實(shí)施例2-劑量ng/kgi.v.神^L^電頻率載銅102.6±0.90.12591.8±5.20.2579.9±5.9*0.5663土5.9*1.042.0土73*2.010.8±8.7*4.023±23*8.00.0±0.0*^i(n=5)=平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。*=與栽糾目比p<0.05實(shí)施例ll:抗抑#比質(zhì)大鼠的強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)原理強(qiáng)迫游泳實(shí)斷orsottR等/s歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1978，^379-91)是一種包括在大鼠中誘導(dǎo)"絕望"狀態(tài)的行為測(cè)試，該測(cè)m過將初次用于實(shí),動(dòng)物置于充滿水且它們不食隊(duì)中逃出的^ll中并，15^t^ii行。在開始的5^10分鐘，大IU'J烈掙扎，但是在測(cè)試的^階^L終^不動(dòng)的姿勢(shì)。第二天將該動(dòng)物置于同一絲中，它在測(cè)攻5^4t辦時(shí)間)的大部分時(shí)間中保持不動(dòng)?？挂钟羲帨p少測(cè)試中大鼠不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。實(shí)紗法在兩天中對(duì)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，中間有24小時(shí)間隔，所用大鼠平均體重170g，在置于單個(gè)籠子前適應(yīng)一天，并自由進(jìn)"t^7K。在第一天中，^^只大Wl裝有15cm高^#25C的水的玻璃圓柱^(20em直徑x40cm高)中紅15分鐘。第二天，將該動(dòng)物再次在圓柱體中放置5分鐘；測(cè)定大鼠的總的不動(dòng)時(shí)間(單位為秒)。在開始實(shí)驗(yàn)之前30耕，將本發(fā)明產(chǎn)物或溶劑給予動(dòng)物。通過重復(fù)測(cè)定之間的差^^斤，接著通過用于不同劑量的效用與載^蒸餾水)效用的tb^的Dimnett^^驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明^^b進(jìn)^i十學(xué)^M古。結(jié)果例如，為了^^說明械明^^的活性，將實(shí)施例2中的產(chǎn)物的測(cè)定數(shù)據(jù)列在下面的表中<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>先與載⑩比p^.05s.e.m,=平均值的標(biāo)準(zhǔn)差實(shí)施例2中的產(chǎn)物以劑量絲模式減少動(dòng)物不動(dòng)時(shí)間，因此說明具有狄的實(shí)施例12:由多^肯^t動(dòng)劑在黑質(zhì)單傷懶毀的大鼠中誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)原理將神經(jīng)毒素^羥基-多e^^oH-DA)注射至單側(cè)黑^t中，^ji行,iMl"紋狀體il^退化，而使損毀同側(cè)的魏后多e^能受體超敏。^jiii損毀的大鼠中，直接激動(dòng)劑產(chǎn)品(阿樸嗎啡)的系統(tǒng)'峰藥可誘導(dǎo)對(duì)#^轉(zhuǎn)(在損毀的相反~-#欣轉(zhuǎn))。該實(shí)驗(yàn)可以證明用于治療帕金森病的產(chǎn)品的多e^食^:動(dòng)劑棒性.方法損敦二在體重為280-330g、用戊巴比4(40-50mg/kgi,p.);^f^接受25mg/kgi.p.劑量地昔帕明的Wistar大鼠中進(jìn)"f^員毀辦，御物置于KOPF立體定向儀中，顱的朝向符合Pellegrino和CushmanAtlas(1979)。用微灌注儀(raicroperfuser)將4p6^0H-DA(2[ig/nl)緩慢ilA^側(cè)的,繁^中(A=2.4mm;L=2.0腿；V=3.1mm，相對(duì)于耳間的^(interauralzero))(U.Ungerstedt^ActaPhysiol.Sc加di.SuppL,1971，巡69-93)裝置由電腦用ROTACOUNT系^ColumbusCo,USA)自，^t轉(zhuǎn)數(shù)和方向。⑩物置于直徑30cm、高50cm的平底圓柱體中。將高質(zhì)量的半剛電纜(fine,semi-rigidcable)^w動(dòng)物的前爪下面環(huán)繞動(dòng)物，^i^接到位于圓柱體的上方且與電腦i^接的光學(xué)計(jì)it單元。損毀動(dòng)物的選掩在用&oh-da誘導(dǎo)損a^—個(gè)月時(shí)，以在多e^能激動(dòng)劑阿樸嗎,R0.04mg/kg，s.c.)給藥后1小時(shí)中至少進(jìn)行150M倆J^轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，選絲當(dāng)損毀的動(dòng)物。實(shí)紗法每星辦動(dòng)物進(jìn)行一次測(cè)試，本發(fā)明^^與多^倉^t動(dòng)劑輪沭逸藥。注射多e^能激動(dòng)劑(T0)時(shí)開始記樹俯敗轉(zhuǎn)并持續(xù)1小時(shí)。通過重復(fù)測(cè)定之間的差^"析，接著通咖于不同劑量的朋與載^(蒸餾水)的賴的比較的D皿nett^^驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明4^^進(jìn)^^計(jì)學(xué)"f^古。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*與載桐目比p<0.05(n)=大IUt目s.em=平均值的標(biāo)準(zhǔn)差在該測(cè)試中實(shí)施例2從0.0025mg/kg劑量開始顯示活性。實(shí)施例13:抗焦慮性質(zhì)大鼠的^發(fā)聲實(shí)驗(yàn)原理當(dāng)將大鼠置于之前與不愉決經(jīng)歷(電擊爪子湘關(guān)的環(huán)境中時(shí)，它通過發(fā)出聽不到的叫聲(或超聲發(fā)聲)表示出焦慮。通過減少上^聲時(shí)間可以證明產(chǎn)品的抗焦慮活性。裝置將標(biāo)準(zhǔn)箱(CouIbournInstruments)置于聲音衰減的itX軍中，該標(biāo)準(zhǔn)箱具有帶電金屬條構(gòu)成的門(電擊^Li器和振動(dòng)^(scrambler)，MedAssociatesLic)并在頂篷的中^^"擴(kuò)音器。^P^聲轉(zhuǎn)變到可聽到的范圍(batdetector,Buitenbedrijf)。將以上i^式^的信號(hào)it)慮然后加工處理(RTS軟件，EngineeringDesign)。將得到的譜圖記絲DAT帶中'方法從研究開始之前的五A^直到研究結(jié)束，將到來時(shí)體重為180-200g的Wister品系雄性大K^四個(gè)籠子中，并自由進(jìn)^Wb^。將所用方法分為三個(gè)連續(xù)的以24小時(shí)為間隔的階段，即訓(xùn)練、^i^測(cè)試。在訓(xùn)練期間，，物單個(gè)^tAi^子中，在該箱中它們?cè)谄進(jìn)時(shí)間內(nèi)隨M受到六次電擊(0.8mA^8s)。湘遞階段包括#^個(gè)動(dòng)物置于箱中兩分鐘，在箱中它們受到單次電擊，并在30^H中后將它們放回該箱中，i諒10^^超聲;^;將發(fā)聲##時(shí)間少于90秒的動(dòng)物^yjH^I實(shí)驗(yàn)中排除。測(cè)試階段用與杏遞階勸目似的方法進(jìn)行，J^卜在兩分鐘時(shí)IS^予產(chǎn)物或載體。通過重復(fù)測(cè)定之間的差^"析，接著通過用于不同劑量的效用與載^K蒸鎦水)翻的崍的D咖ett緣驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明^^b進(jìn)微計(jì)學(xué)刑古。結(jié)果例如，下^出了通過8.<:.途^^藥的1ml/kg劑量的實(shí)施例2的產(chǎn)物的測(cè)定數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>s.e.m.:平均值的標(biāo)準(zhǔn)差n:大Ut目*與載體》嫩？<0，05在0.04和0.63m自劑量下，^t明產(chǎn)物導(dǎo)It^時(shí)間明顯減少，i^4明該產(chǎn)物具有抗焦慮活性。實(shí)施例14:藥物組絲用于制M片^^有10mg活性成，1000片片劑的配方實(shí)施例2^^z10g羥丙M維素2g小麥淀粉10g輸100g鄉(xiāng)旨酸鎂3g滑石粉3g。權(quán)利要求1.外消旋形式或旋光異構(gòu)體形式的相對(duì)構(gòu)型為反式的式I化合物和它們與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽以及它們的水合物其中X代表氧原子或NR2基團(tuán)，Y選自-CH2-、-(CH2)2-和-CH＝CH-，R1和R2可以相同或不同，代表氫原子或選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中烷基基團(tuán)為C1-C6并且是直鏈的或支鏈的，環(huán)烷基基團(tuán)為C3-C8。2.才助酥呀口要求1的式I叮份舒物，其中Rl代表烷基基團(tuán).3.根據(jù)和牙口要求1或2的式I不匕合物，其中x代表NRZ基團(tuán)。4.才助酥研q要求1-3中的任何-項(xiàng)的式I俗舒物，其中Y代表CHZ基團(tuán)。5.才助豺呀d要求1的式I俗舒物，所述化合物選自(4毗又nb形月.丙基-，4,4幼，6,8熟11卜八氮異引味并I5,'hlll,4l苯并嗯漆-10(21介酮和其對(duì)映異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽；(4歡，ilbR卜冬丙參2戶，4,4a,5,6,s,11卜八氛10石‘吠喃并13',4,:6刃茶并l必-11,4l嗯秦10-酮及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽；(4aR,12bR目.丙基-聲，4凡5,6,8,9,12卜八氫司城11正吞咄喃并［4’少6刃茶并1,2-11,4］嗯秦n-酮及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成益；(4藏，iZbR拼-丙備2辦，4,4幼，6,8,9,10,12卜＋氛iu不異啥琳并16，燦111,4l苯戶惡嗓-11-酮及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成益；(4aR,12bR曰-丙基-入4,4叭6,10,12b-八氫-1琳異奎琳并16,7-［1,4］苯并嗯漆-11-酮及其與藥上學(xué)可接受的酸形成的加成鹽。6.制痛講助酥呀q要求1的式I子價(jià)舒物的方法，該方法以相對(duì)構(gòu)型為反式的式n化合物為原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rl如式I中所定義，將式n化合物在毗咤存在下與三氟甲磺酸醉反應(yīng)，制備式m化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rl定義同上，將式m化合物在二甲基甲酸胺中、準(zhǔn)咖熱情況下與豁匕鋅和四(三苯勢(shì)鈞4哪)反應(yīng)，制備式w俗舒物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rl定義同上，在回流條件下，用鹽酸和乙酸的混合物對(duì)式w化合物進(jìn)行處理，制備式v了價(jià)今物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rl定義同上，然后通過常規(guī)有右訛學(xué)反應(yīng)將式V不份務(wù)物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀俗舒物。7.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的才助酥呀q要求1-5中的任何-項(xiàng)的化合物和叫種或多種隋性非毒性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體.8.根據(jù)權(quán)牙弓要求1的式I化合物在制·備用于治療涉及多巴胺能系統(tǒng)的中和琳經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途.9.才助豺研曦來1的式I化合物在制備用刊申經(jīng)保護(hù)或治療帕金森病、高催乳素血癥、性功能障礙、抑有隨、焦慮癥、阿爾茨海默氏病和例如腦卒中的其它神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。10.椒澹權(quán)矛快求7的藥物組合物，該藥物組合物用于治療涉及多巴胺能系統(tǒng)的中湘琳經(jīng)系統(tǒng)疾病。11.根據(jù)權(quán)牙口要求7的藥物組合物，該藥物組合物用于神經(jīng)保護(hù)或治療帕金森病、高催乳素血癥、性功能障礙、抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默氏病和例姻摘卒中的其它神經(jīng)理紛于性疾病。全文摘要本發(fā)明涉及四環(huán)化合物、其制備方法以及其藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及外消旋形式或旋光異構(gòu)體形式的相對(duì)構(gòu)型為反式的式I化合物和它們與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽以及它們的水合物，在式I中，X代表氧原子或NR₂基團(tuán)；Y選自-CH₂-、-(CH₂)₂-和-CH＝CH-；R₁和R₂可以相同或不同，代表氫原子或選自烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。本發(fā)明的化合物可用作藥物。文檔編號(hào)C07D498/04GK101153043SQ20071016173公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年9月24日優(yōu)先權(quán)日2006年9月26日發(fā)明者C·波瓦特文,J-L·派格利昂,M·布羅柯,M·米蘭申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室