專利名稱：新型產(chǎn)品，用于制備吖丁啶衍生物的方法和中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備吖丁啶(azétidine)衍生物的方法，如N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺和它的二氫氯化物，N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺和N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺。呈堿形式的產(chǎn)物N-{1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺已描述在專利申請WO 01/64634中并且已知對于cannabinoid受體和特別CB1類型的那些具有高親合性。因此可用于影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或內分泌系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的病癥，和生殖障礙的治療和預防。因此，這些化合物可以用于治療或預防精神病，其中包括精神分裂癥憂慮病癥，抑郁癥，癲癇癥，神經(jīng)變性，小腦和脊髓小腦病癥，認知病癥，顱腦損傷，驚慌發(fā)作，周圍神經(jīng)病，青光眼，偏頭痛，帕金森氏疾病，阿爾茨海默氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，雷瑙氏(Reynaud)疾病，震顫癥，強制-強迫病癥，老年性癡呆，胸腺病癥，托雷特氏(Tourette)綜合癥，遲發(fā)性運動障礙，雙相性精神障礙，癌癥，藥物誘導的運動器官病癥，張力障礙，內毒素(endotoxémique)休克，出血性休克，血壓過低，失眠，免疫性疾病，多發(fā)性硬化癥，嘔吐，哮喘，飲食病癥(食欲過盛或厭食)，肥胖病，記憶力病癥，用于戒絕慢性治療和醇或藥物(例如類罌粟堿，巴比妥酸鹽，大麻，古柯堿，安非他明，苯環(huán)利定(phencyclide)，迷幻劑或苯并二氮雜)濫用，作為鎮(zhèn)痛藥或作為麻醉藥和非麻醉藥的止痛活性的增效劑。
本發(fā)明涉及合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟-苯基)-甲基磺酰胺的方法的開發(fā)，該方法與大規(guī)模生產(chǎn)相適應。這一生產(chǎn)方法使得有可能省去全部的提純步驟以及中間體或最終產(chǎn)物利用硅膠色譜法的全部分離作用，和有可能使用結晶技術。
本發(fā)明還涉及N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物在影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，心血管或內分泌系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的病癥，和生殖障礙的病癥的治療和預防上的應用。因此，這一化合物可以用于治療或預防精神病，其中包括精神分裂癥，憂慮病癥，抑郁癥，癲癇癥，神經(jīng)變性，小腦和脊髓小腦病癥，認知病癥，顱腦損傷，驚慌發(fā)作，周圍神經(jīng)病，青光眼，偏頭痛，帕金森氏疾病，阿爾茨海默氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，雷瑙氏(Reynaud)疾病，震顫癥，強制-強迫病癥，老年性癡呆，胸腺病癥，托雷特氏(Tourette)綜合癥，遲發(fā)性運動障礙，雙相性精神障礙，癌癥，藥物誘導的運動器官病癥，張力障礙，內毒素休克，出血性休克，血壓過低，失眠，免疫性疾病，多發(fā)性硬化癥，嘔吐，哮喘，飲食病癥(食欲過盛或厭食)，肥胖病，記憶力病癥，用于戒絕慢性治療和醇或藥物(例如類罌粟堿，巴比妥酸鹽，大麻，古柯堿，安非他明，苯環(huán)利定，迷幻劑或苯并二氮雜)濫用，作為鎮(zhèn)痛藥或作為在代謝綜合癥、內臟肥胖病(l’obésité viscérale)和左旋多巴誘導運動障礙的治療中的麻醉藥和非麻醉藥的止痛活性的增效劑。
專利申請WO 01/64634描述了合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺的一般方法。
該術語“芳基”表示苯基，萘基或茚基，這些芳基是未被取代的或被一個或多個鹵素、烷基、烷氧基、甲酰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-烷基、氰基、-COOH、COO烷基、酰胺、烷基硫烷基(alkylsulfanyle)、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛蛲榛榛?、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛蛄u烷基。該術語“雜芳基”指苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氫吡喃基(chromannyle)、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、異苯并二氫吡喃基(isochromannyle)、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、噻唑基和噻吩基的環(huán)，這些雜芳基可能是未被取代的或被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、三氟甲基。三氟甲氧基、氰基、-COOH、COO烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛蛄u烷基所取代。
專利申請WO 01/64634描述了從一種如N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺和為N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺的中間體開始，即1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]-吖丁啶-3-醇和N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)存在下在惰性溶劑如四氫呋喃中合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺。一次或兩次硅膠色譜法和/或結晶之后獲得這些產(chǎn)物。
本發(fā)明涉及合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺的方法的改進，在沒有色譜的情況下規(guī)模分離可得到高純度。該新型合成涉及在甲苯中而不是在THF中進行的Mitsunobu反應，使得有可能通過省去硅膠色譜法、溶劑的變化、有機溶液在脫水用產(chǎn)品上的靜態(tài)干燥(取代共沸蒸餾)來簡化該方法并且使得有可能在沒有在先柱色譜法的情況下直接從異丙醇結晶出N-{1-[雙(4-氯苯基)-甲基]-吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺。
本發(fā)明還使得有可能獲得新產(chǎn)品，新型N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二鹽酸鹽。該N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二鹽酸鹽是在異丙醇中在鹽酸存在下，和優(yōu)選在異丙醇中在5-6N鹽酸存在下獲得的。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺7二鹽酸鹽和N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺9的生產(chǎn)是根據(jù)合成方案(I)來進行的合成方案(I)
根據(jù)描述在合成方案(I)中的程序，N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙酰胺2是在四氫呋喃中在硼氫化鈉存在下，然后在硫酸存在下在乙腈中從4，4’-二氯二苯酮1獲得的。
1，1-雙(對-氯苯基)甲胺是在鹽酸和丁醇存在下從N-[雙(4-氯-苯基)-甲基]乙酰胺2獲得的，并且是以鹽酸鹽3的形式分離。
1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物4是在乙醇和碳酸氫鈉存在下，和然后在甲苯中在氫溴酸存在下從表溴醇和[雙(4-氯苯基)甲基]胺鹽酸鹽3制備的。
使用1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物4的優(yōu)點是有可能通過類型5或8的N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺在甲苯中在三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)存在下與1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇進行反應，改變在吖丁啶的3位上的鏈。在WO 01/64634一般描述道，所使用的溶劑是讓THF與DEAD回流?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于在40-60℃之間和優(yōu)選在50-60℃之間的溫度而言甲苯是優(yōu)選的，使得有可能省去色譜步驟，尤其對于N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺。當反應完成時，甲苯/異丙醇共沸蒸餾使得有可能除去甲苯，因此導致了N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺的結晶，但不引起三苯基膦的氧化物沉淀。這一改進使得有可能設想此類產(chǎn)物的大規(guī)模生產(chǎn)，而這以前用色譜提純方法無法實現(xiàn)。
本發(fā)明可以獲得一種合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺的方法，其特征在于a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(芳基或雜芳基)甲烷磺酰胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺，它被分離出來。
本發(fā)明可以獲得一種合成N-{1-[雙-(4-氯-苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二鹽酸鹽的方法，其特征在于a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-喹啉-6-基甲烷磺酰胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺酰胺(反應優(yōu)選在40℃和60℃之間的溫度下進行)，和然后
b)N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺被轉化成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物(優(yōu)選在異丙醇中在HCl存在下)，它被分離出來。
本發(fā)明還可以獲得合成N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲烷-磺酰胺9的方法，其特征在于1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺酰胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下的反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺酰胺，它被分離出來。
本發(fā)明在下面的合成實施例中進行舉例說明實施例1根據(jù)反應歷程(I)的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺和它的中間體的制備中間體N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙酰胺的制備。
將0.87g的硼氫化鈉和40ml的THF加入到裝有機械攪拌器，溫度計，25ml壓力平衡滴液漏斗和蒸餾柱的500ml三頸燒瓶中，然后升至65±5℃。在攪拌下將已溶于120ml THF中的20g的4，4’-二氯二苯酮添加進去。經(jīng)過60分鐘的時間將16.5ml的甲烷磺酰氯添加到所獲得的溶液中。反應物的溫度在65±5℃下維持另外一個小時。一旦反應完成，反應物被冷卻到20±5℃，然后添加84ml的摩爾濃度的鹽酸溶液。除去水相，有機相然后被加熱到70±5℃和約100ml的THF被蒸餾除去。將120ml的乙腈加入到預先冷卻到50±5℃的反應物中。反應介質的溫度是80±5℃，從而蒸餾出約100ml。然后經(jīng)過30分鐘的時間將已溶于8.5ml提純水中的15.3g的95％硫酸加入其中。溫度在80±5℃下維持3-4小時。一旦反應完成，將300ml的凈化水加入到處在70±5℃的反應物中，所得混合物然后冷卻并在50±5℃下維持30-40分鐘(直到觀察到結晶的開始為止)。該介質然后被冷卻到5-10℃。懸浮液然后進行過濾。濾餅然后用30ml的凈化水洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空下干燥(40-45℃/5mmHg)到恒重。
因此以91.1％的收率獲得23.3g的N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙酰胺。
中間體1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽的制備將78.3g的N-[雙(4-氯苯基)甲基]乙酰胺，200ml的正丁醇和235ml的凈化水加入到裝有機械攪拌器，溫度計和250ml壓力平衡滴液漏斗和冷凝器的2升反應器中，在其上安裝了計泡器。然后在20±5℃的溫度下，利用滴液漏斗經(jīng)過15分鐘添加214ml的36％鹽酸。反應物的溫度在90±5℃下維持10到15小時的一段時間。一旦反應完成，將200ml的凈化水傾倒在反應物中。介質的溫度然后升至100±5℃，從而餾出約550ml。添加另外200ml的凈化水，蒸餾重新開始，以餾出約100ml。反應介質然后經(jīng)過3-4小時自然地冷卻到20±5℃。所獲得的懸浮液因此被冷卻到5±5℃，然后過濾。濾餅然后用80ml的凈化水洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空中干燥(40-45℃/5mmHg)到恒重。
因此以96％的收率獲得74.1g的1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽。
中間體1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物的制備將20g的1，1-雙(對-氯苯基)甲胺鹽酸鹽，120ml的乙醇和12.2g的碳酸氫鈉加入到裝有機械攪拌器，溫度計，25ml壓力平衡滴液漏斗和冷凝器的1升反應器中，在其上安裝了計泡器。反應物然后在80±5下加熱一個小時的時間，然后冷卻到55±5℃。利用滴液漏斗經(jīng)過30分鐘添加16.7g的表溴醇，反應物在55±5℃下維持4-5小時，然后回流另外4-5小時。一旦反應完成，介質的溫度被降低到30±5℃，然后添加100ml的甲苯和100ml的凈化水?；旌衔锉粩嚢?0分鐘和水相然后被除去。有機相然后兩次用50ml的凈化水洗滌。將4ml的48％氫溴酸水溶液加入到所獲得的有機相中，混合物攪拌約30分鐘直到觀察到結晶開始為止。懸浮液因此被冷卻到10±5℃，然后過濾。濾餅然后三次用15ml的甲苯洗滌，抽濾，和在烘箱中在真空中干燥(50-55℃/10mmHg)到恒重。
因此以83.9％的收率獲得22.6g的1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物。
N-喹啉-6-基甲烷磺酰胺的制備將150g的6-氨基喹啉，3000ml的二氯甲烷和然后90.5g的吡啶加入到裝有機械攪拌器、250ml加料漏斗和氮氣導入管的5升三頸圓底燒瓶中。獲得澄明黃色溶液。該介質進行攪拌和冷卻到5±2℃。
在5±2℃下經(jīng)過30分鐘將123.9g，即1.06當量，的甲烷磺酰氯添加進去。
介質變成血紅色和，在添加結束時，介質的溫度是12℃。
在添加結束之后的十分鐘，和仍然在5±2℃下，反應介質突然變稠(非均質的粉紅色反應介質)。
在添加結束之后的15分鐘、移走冷卻浴，混合物升至室溫。該介質變稠，然后添加450ml的二氯甲烷。該介質變成更加可攪拌的。在室溫下約24小時的接觸時間之后達到了反應的終點?；旌衔锉焕鋮s到14±2℃，然后經(jīng)過5分鐘添加499ml的自來水。然后經(jīng)過30分鐘添加408ml的5N氫氧化鈉溶液。氫氧化鈉的添加是稍微放熱的，+4℃。
在氫氧化鈉的添加結束時的pH應該是12，和如果不是這樣，添加另外的氫氧化鈉以便達到這一數(shù)值。
由沉降法分離兩相。獲得兩個透明黃色的相。水相用3×300ml的二氯甲烷洗滌。水相被冷卻到14±2℃。經(jīng)過30分鐘添加6N鹽酸。從首先幾個ml的添加，觀察到稠厚黃色沉淀物。在添加結束之后，紅色溶液突然發(fā)生沉淀?；旌衔镌?0℃下攪拌另外30分鐘，然后升至室溫。在室溫下經(jīng)過30分鐘將990ml的10％碳酸氫鈉水溶液添加進去。在添加結束時，pH應該是在8和9之間，和如果不是這樣，需要進行調節(jié)。獲得了泡沫狀稠厚粉紅色介質?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰灰?，然后經(jīng)過1小時冷卻至2±2℃，隨后過濾。
該濾液用3×150ml的自來水漂洗，將粉紅色固體在烘箱中在真空中(100mmbar)在35℃下干燥到恒重。獲得182.8g的N-喹啉-6-基甲烷磺酰胺得，即80.6％的總收率。
RMN 1H譜(300MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中3,12(s，3H)；7,51(dd，J＝4,5和8,5Hz，1H)；7,63(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,75(d，J＝2,5Hz，1H)；8,01(d，J＝8,5Hz，1H)；8,32(d大，J＝8,5Hz，1H)；8,82(dd，J＝2,0和4,5Hz，1H)；10,2(s大，1H).
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺的制備將299.4g的1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物，130.8ml的10N氫氧化鈉和3升甲苯加入到裝有機械攪拌器，溫度計和250ml壓力平衡滴液漏斗和冷凝器的5升反應器中，在其上安裝了計泡器。獲得懸浮液。
混合物在50℃下在攪拌下加熱1小時30分鐘，直至獲得均勻的兩相介質為止。由沉降法分離兩相。堿性水相用300ml的甲苯再萃取。有機相被合并，然后兩次用1138ml的軟化水洗滌。甲苯相進行蒸餾以除去痕量的水。在155毫巴和57℃下餾出730ml的甲苯/水混合物。將224.2g的三苯基膦和179.9g的N-喹啉-6-基甲烷磺酰胺作為一份添加到處于20±2℃下的反應介質中，然后添加700ml的甲苯。獲得桔黃色懸浮液。反應介質被加熱至50±2℃。
經(jīng)過1小時添加178.5ml的偶氮二羧酸二異丙基酯。反應是放熱的；在添加結束時反應介質的溫度是54±2℃。獲得紅色溶液。在54±2℃下加熱繼續(xù)進行另外1小時30分鐘。停止加熱和進行HPLC監(jiān)測以證實反應的結束?；旌衔飪纱斡?500ml的軟化水洗滌。在173毫巴和59±2℃下餾出2330ml的甲苯/水混合物。停止蒸餾，添加另外3升的異丙醇。繼續(xù)進行蒸餾。在192毫巴和44±2℃下餾出2700ml的甲苯/異丙醇混合物。停止蒸餾，檢測在異丙醇中的甲苯含量(不應該超過10％體積/體積)。在攪拌下添加2600ml的異丙醇，同時反應介質的溫度維持在44℃。停止加熱，在31±2℃下添加晶種?；旌衔锢鋮s到室溫，緩慢攪拌一夜。
在18±2℃下攪拌18小時之后，獲得乳桔黃色懸浮液。反應介質被冷卻到13±2℃保持1小時和然后過濾，濾餅制成淤漿，然后用預先冷卻到10±2℃的2×381ml異丙醇漂洗。所得混合物進行抽濾，然后在35±2℃下在真空下干燥至恒重。獲得178.1g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺酰胺，即45％的收率。
RMN 1H譜(400MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中2,76(m，2H)；3,02(s，3H)；3,42(m，2H)；4,40(s，1H)；4,85(m，1H)；7,31(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,36(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,59(dd，J＝4,5和8,5Hz，1H)；7,71(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；7,97(d，J＝2,5Hz，1H)；8,04(d，J＝9,0Hz，1H)；8,39(dd，J＝1,5和8,5Hz，1H)；8,94(dd，J＝2,0和4,5Hz，1H).
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺二氫氯化物的制備在20±2℃下將351.5g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺酰胺加入到裝有機械攪拌器，500ml加料漏斗和氮氣導入管的3升三頸圓底燒瓶中，隨后添加1760ml的甲醇。反應介質被加熱至50±2℃。經(jīng)過5分鐘將302ml的鹽酸異丙醇溶液(4.9N新滴定)添加進去。沒有觀察到放熱。在鹽酸異丙醇溶液的引入之后獲得暗黃色溶液。
停止加熱。在30±2℃下添加晶種?；旌衔锝?jīng)過18小時升至室溫。在室溫下18小時的接觸時間后，獲得精細米色懸浮液。
反應介質被冷卻到5±2℃。它在這一溫度下維持1小時。所得混合物經(jīng)由燒結漏斗進行過濾。該產(chǎn)物用預先冷卻到5±2℃的2×350ml的甲醇洗滌。所得產(chǎn)物在烘箱中在10mmbar的真空和60℃下干燥至恒重。
因此獲得322.9g的N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物(白色晶體粉末)，即80％的收率。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物的熔點125℃RMN 1H譜(400MHz)-δ(ppm)-DMSO-d6中與75％-25％構象異構體混合物3,12(s，2,2H)和3,30(s，0,8H)；和3,92至4,23(m，4H)；5,22(m，0,7H)和5,60(m，0,3H)；5,99(m大，0,7H)和6,26(m大，0,3H)；7,47(d大，J＝8,5Hz，4H)；7,72(d大，J＝8,5Hz，4H)；和7,95至8,09(m，2H)；8,25(s大，0,7H)和8,38(s大，0,3H)；8,42(d，J＝9,0Hz，1H)；8,95(d大，J＝8,5Hz，1H)；9,23(d大，J＝5,0Hz，1H)；13,2(m寬，0,3H)和13,5(m太寬，0,7H).
實施例2N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟-苯基)-甲烷磺酰胺的制備。為實施例1的中間體1-[雙(4-氯-苯基)-甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物的制備。
N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺酰胺的制備在反應器中加入14.0kg的3，5-二氟苯胺和56升的THF。將9.6kg的吡啶加入到攪拌溶液中。反應介質被冷卻到0℃和添加13.10kg的甲烷磺酰氯，同時將在0-10℃之間的溫度維持1小時30分鐘。在甲烷磺酰氯的引入結束時，反應介質在25℃下加熱2小時。將29升的軟化水和然后6.6kg的鹽酸(30％w/w)加入到反應介質中。在維持在100℃下的外部浴的存在下，在大氣壓力餾出60升的溶劑，然后反應介質被冷卻到20℃。所得懸浮液進行過濾，固體用總共20升的軟化水洗滌。固體在真空(20毫巴)下和在40℃下干燥，直至獲得＜0.5％的水含量。因此獲得19.48kg(87％)的稍黃色結晶固體(熔點121℃)。
N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3.5-二氟苯基)-甲烷磺酰胺在反應器中加入6.66kg的1-[雙(4-氯-苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物，84升的甲苯和28升的軟化水。將3.46kg的氫氧化鈉溶液(30％w/w)加入到這一混合物中。反應介質在45℃下攪拌1小時，然后冷卻到25℃，在由沉降法分離兩相之后，回收有機相并用28升的軟化水洗滌三次。有機相被加入到裝有4.87kg的三苯基膦和3.50kg的N-(3，5-二氟苯基)甲烷磺酰胺的反應器中。用36℃的外部浴在真空下餾出16升的溶劑。反應介質被加熱至50℃。然后經(jīng)過1小時添加3.96kg的偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)，然后在50℃下繼續(xù)加熱1小時。用外部浴在55℃下和在真空下餾出54升的溶劑，然后將100升的2-丙醇加入到反應介質中，然后用外部浴在90℃下和在大氣壓力下餾出60升的溶劑。反應介質被冷卻到20℃和在這一溫度下攪拌2小時。預期的產(chǎn)物在反應介質中結晶；晶體被濾出，固體物兩次用2-丙醇洗滌(2×10升)。將所獲得的固體加入到在112升的2-丙醇存在下的反應器中，反應介質進行回流，直到獲得透明溶液。溶液經(jīng)由預熱到80℃的過濾器進行過濾。在冷卻至20℃的過程中，預期的產(chǎn)物結晶出來。結晶繼續(xù)進行12-24小時。產(chǎn)物被濾出和用10升的2-丙醇洗滌三次。固體在真空(32毫巴)和在50℃下干燥。
產(chǎn)量5.72kg(68％)的稍微黃色結晶固體(熔點159℃)。
權利要求
1.新型產(chǎn)物，其為N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺二氫氯化物。
2.根據(jù)權利要求1的產(chǎn)物，特征在于它的熔點是125℃。
3.根據(jù)權利要求1的產(chǎn)物，特征在于其被使用鹽酸溶液在異丙醇中結晶。
4.合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物的方法，其特征在于a )1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-喹啉-6-基甲烷磺酰胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基-磺酰胺，然后b)N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺轉化成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基磺酰胺二氫氯化物，它被分離出來。
5.根據(jù)權利要求4的方法，特征在于步驟a)是在40℃至60℃之間的溫度下進行。
6.根據(jù)權利要求4的方法，特征在于步驟a)是在50℃至60℃之間的溫度下進行。
7.根據(jù)權利要求4的方法，特征在于步驟b)是在異丙醇中在HCl存在下進行的。
8.根據(jù)權利要求3的方法，特征在于異丙醇具有5-6N濃度的鹽酸。
9.合成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺的方法，其特征在于a)1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氫溴化物與N-(芳基或雜芳基)甲烷磺酰胺在甲苯中在DIAD和三苯基膦存在下反應，形成N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(芳基或雜芳基)甲基磺酰胺，它被分離出來。
10.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造藥品中的用途。
11.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造用于治療代謝綜合癥的藥品中的用途。
12.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造用于治療阿爾茨海默氏疾病的藥品中的用途。
13.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造用于治療精神分裂癥的藥品中的用途。
14.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造用于治療左旋多巴誘導的運動障礙的藥品中的用途。
15.N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-喹啉-6-基甲基-磺酰胺二氫氯化物在制造用于治療肥胖病的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備吖丁啶衍生物的新方法，如N－{1－[雙(4－氯苯基)甲基]吖丁啶－3－基}－N－喹啉－6－基甲基－磺酰胺和它的二氫氯化物，和N－{1－[雙(4－氯－苯基)－甲基]吖丁啶－3－基}－N－(3，5－二氟苯基)甲基磺酰胺。
文檔編號C07D401/12GK101039931SQ200580035083
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月10日 優(yōu)先權日2004年10月14日
發(fā)明者S·穆蒂, M·拉威格恩, L·格朗達爾德, J·馬爾帕特, J·里克－扎普, V·克羅克齊 申請人:艾文蒂斯藥品公司