專利名稱：制備苯氧基苯甲酰胺化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改良了的制備化合物的化學(xué)方法，所述化合物用于治療或預(yù)防葡萄糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀，從而降低了刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值。所述化合物預(yù)計(jì)是通過增加肝臟葡萄糖攝取來降低血液葡萄糖。這些化合物可用于治療2型糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明還涉及用于所述改良的化學(xué)方法中的中間體。
在胰β細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，主要的質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體是GLUT2。在生理學(xué)葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖穿過質(zhì)膜的速率不受這些細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取的總速率的限制。葡萄糖的攝取速率受葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而該磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK對(duì)葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理學(xué)濃度的限制[1]。GLK表達(dá)受少量幾種組織和細(xì)胞類型的限制，其中最明顯的是受胰β細(xì)胞和肝細(xì)胞的限制[1]。在這些細(xì)胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖利用，因此調(diào)節(jié)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖元合成的程度。這些過程對(duì)維持整個(gè)機(jī)體的葡萄糖體內(nèi)平衡相當(dāng)重要，而且在糖尿病患者中均發(fā)生功能障礙[2]。
在一種亞型糖尿病，即II型青春晚期糖尿病(MODY-2)中，該糖尿病是由功能突變的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖來源于胰腺和肝臟中的缺損性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺損性葡糖利用導(dǎo)致了葡糖促胰島素分泌的閾值升高。相反，稀有的GLK的激活突變作用，降低了該閾值從而導(dǎo)致家族性高胰島素血癥[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中觀察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝臟葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝臟選擇性的過表達(dá)，阻止或逆轉(zhuǎn)了該疾病的飲食和遺傳模型中糖尿病表型的發(fā)展[9-12]。此外，用果糖對(duì)II型糖尿病的急性治療，是通過刺激肝臟葡糖利用來改善葡糖耐量[13]。據(jù)信，這種效應(yīng)是通過下述機(jī)制[13]由果糖誘發(fā)的肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性增高來介導(dǎo)的。
通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合可抑制肝臟GLK的活性。結(jié)合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以穩(wěn)定GLK/GLKRP復(fù)合物，而且通過果糖-1-磷酸(F1P)置換這種糖磷酸可使復(fù)合物去穩(wěn)定化。在果糖激酶介導(dǎo)的膳食果糖的磷酸化作用介導(dǎo)下生成F1P。所以，GLK/GLKRP復(fù)合物的完整性和肝臟GLK活性以營(yíng)養(yǎng)依賴的方式受到調(diào)節(jié)，因?yàn)镕6P在吸收后狀態(tài)下占優(yōu)勢(shì)，而F1P在進(jìn)餐后狀態(tài)下占優(yōu)勢(shì)。與肝細(xì)胞形成對(duì)照，胰腺β-細(xì)胞在GLKRP不存在的條件下表達(dá)GLK。所以，β-細(xì)胞GLK活性廣泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的調(diào)節(jié)。小分子可以直接或者通過使GLK/GLKRP復(fù)合物去穩(wěn)定化，來激活GLK。前一類化合物預(yù)計(jì)可促進(jìn)肝臟和胰腺兩者中的葡糖利用，而后一類化合物預(yù)計(jì)僅選擇性地在肝臟中起作用。然而，預(yù)計(jì)具有上述任一種性能的化合物均會(huì)呈現(xiàn)出治療II型糖尿病的治療效益，這是因?yàn)檫@種疾病的特征在于上述兩種組織中均出現(xiàn)了缺損性的葡糖利用。
GLK、GLKRP和KATP通道表達(dá)在下丘腦的神經(jīng)元中，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的非常重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)證實(shí)，這些神經(jīng)元表達(dá)增進(jìn)食欲神經(jīng)肽和厭食神經(jīng)肽[15、19、20]，并且被推斷是下丘腦內(nèi)的葡萄糖傳感神經(jīng)元，它們通過環(huán)境葡糖濃度的改變來抑制或興奮[17、19、21、22]。這些神經(jīng)元感覺葡糖水平變化的能力，在多種遺傳學(xué)和試驗(yàn)誘導(dǎo)的肥胖模型中缺損[23-28]。經(jīng)腦室內(nèi)(icv)輸注葡糖類似物(也就是葡糖激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑)，可以促進(jìn)瘦弱大鼠的食物攝取[29、30]。與此相反的是，經(jīng)icv輸注葡糖抑制進(jìn)食[31]。所以，GLK的小分子激活劑可以通過對(duì)GLK的中樞(central)作用而減少食物攝取和體重增加。所以，GLK激活劑可以治療性地用于治療除糖尿病以外的進(jìn)食性疾病(eating disorders)，包括肥胖。在這些化合物的加合或協(xié)同作用下，下丘腦將在肝臟和/或胰腺中發(fā)揮使葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)正常化的作用，例如治療II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系統(tǒng)可以描述為治療“糖尿病肥胖”(Diabesity)的潛在靶點(diǎn)(作用于糖尿病和肥胖)。
GLK也在特定的腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，據(jù)信在此控制腸降血糖素肽GIP(糖依賴性胰島素釋放肽)和GLP-1(高血糖素樣肽-1)分別從腸K-細(xì)胞和L-細(xì)胞中的糖敏分泌(32，33，34)。因此，由于能刺激GIP和GLP-1從這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的分泌，GLK的小分子激活劑對(duì)胰島素分泌、b-細(xì)胞功能和存活以及體重具有附加的有益作用。
在我們的共同未決的申請(qǐng)(WO2005/080359、WO2005/080360、PCT/GB2005/002166，和在先申請(qǐng)GB0423044.7和GB0423043.9)中，已經(jīng)描述了用作GLK激活劑的化合物，其化學(xué)通式(I)為 其中，例如R1是羥甲基、甲氧甲基、或者甲基；X是甲基或者乙基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、S(O)pR4和HET-2；HET-1是任選地被取代的C連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮原子；HET-2是任選地被取代的C-或者N-連接的4、5或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或者雜原子；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被取代的]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被取代的)和HET-2；R5是氫或者(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)狀體系；m是0或1；n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時(shí)，n是1或2或者它們的鹽、前藥或者溶劑化物。
式(I)化合物是N-雜環(huán)基-芳基酰胺，其中芳基環(huán)經(jīng)取代的烷基醚和芳氧基取代基3，5-雙取代。這些化合物通常采用下述流程1和2示例的反應(yīng)順序合成 流程1其中X如其在式(1)中的定義，P是甲基或者保護(hù)基例如三烷基甲硅烷基。
流程2這兩個(gè)合成路線的起始原料均是(3，5-甲基二羥基)苯甲酸酯。苯環(huán)周圍多種取代基順序有變化，但是在兩個(gè)示例說明的途徑中，有必要在合成順序中使用保護(hù)基(在流程1和2中的芐基)，以區(qū)分起始原料中的兩個(gè)羥基。如果產(chǎn)物是大規(guī)模制備的，則不可避免地引入另外的合成步驟，這意味著將增加終產(chǎn)物的單位重量成本，并增加廢棄物和對(duì)環(huán)境的影響。
同時(shí)，具有相似通式的化合物也已經(jīng)公開(WO2004/076420)。一種用于化合物的途徑如流程3所示。
流程3然而，如上所述，在該途徑中仍需使用甲氧甲基保護(hù)基。
為了使這類化合物具有商業(yè)利用價(jià)值，需要開發(fā)出一種或多種短的、有效率的合成路線。我們發(fā)現(xiàn)，通過采用鹵素取代的起始原料以及任選地用羧酸前體代替上述所用的酸或酯，可克服如上所述途徑相關(guān)的問題。這不僅能形成一種短且有效率的途徑，而且避免使用若干保護(hù)基。
另外，本發(fā)明方法的某些方面避免了使用Mitsunobu反應(yīng)條件(PPh3，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD))，后者會(huì)產(chǎn)生不期望的副產(chǎn)品(P(O)ph3)，本發(fā)明方法也無需使用潛在的易爆物(DEAD)。另外，本發(fā)明方法的某些方面避免使用任何重金屬催化劑，因此使不期望的廢棄物降至最少，并將產(chǎn)物中的殘?jiān)抵磷钌佟?br> 按照本法明的第一方面，提供制備式(I)化合物的方法 所述方法包括a)式(II)化合物 其中為羧基或其前體，X2為F和X3選自F、Br和OH；i)在適宜的溶劑中，采用適宜的堿，與式(III)化合物進(jìn)行X2的親核性芳香取代反應(yīng)， 其中X同其在式(I)中的定義，和R1選自甲基、甲氧甲基和羥甲基(或它們的受保護(hù)型式)；和ii)在適宜的溶劑中，采用適宜的堿，與式(IV)化合物進(jìn)行親核性芳香取代反應(yīng)，或者當(dāng)X3為Br時(shí)，在適Ullman醚反應(yīng)的條件下，
其中R2、R3、m和n的定義如其在式(I)中的定義，和當(dāng)X3為F或Br時(shí)X4為OH，和當(dāng)X3為OH時(shí)X4為離去基團(tuán)；b)如有需要，將X1轉(zhuǎn)化為羧酸；和c)將該羧基偶聯(lián)至式(V)化合物上； 和隨后如有必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化另一種式(I)化合物；ii)在R1為受保護(hù)型式的羥甲基的情況下，脫去保護(hù)基；iii)形成前藥；和/或iv)形成可藥用鹽；其中式(I)化合物R1為羥甲基、甲氧甲基或甲氧；X為甲基或乙基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R6的取代基在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選地-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的基團(tuán)取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；或者，當(dāng)HET-是2-吡啶基時(shí)，R6為羧基；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個(gè)N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個(gè)地選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是C或N-連接的5元或6元未取代的雜芳環(huán)，含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨(dú)立地)為0、1或2；m是0或1；和n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時(shí)，n是1或2。
可以理解的是，步驟a)i)和a)ii)可以順序進(jìn)行，并且優(yōu)選的順序取決于取代基R1-R3以及X1-X4的性質(zhì)，具體參見流程4 流程4某些式(VI)、(VII)和(VIII)化合物是新穎的，其各自構(gòu)成了本發(fā)明的獨(dú)立方面。
特定的式(VI)化合物(X1是羧酸的前體)包括以下的一種或多種3-溴-5-異丙氧基-芐腈；3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈；
3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-甲基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-四羥吡喃基氧基-1-甲基乙氧基)芐腈；和3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基)芐腈。
其他特定的式(VI)化合物(X1是羧酸的前體)包括以下的一種或多種3-溴-5-(2-甲氧基-1-乙基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-乙基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-乙基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-(t三苯甲基)氧基-1-乙基乙氧基)芐腈；3-溴-5-(2-四羥吡喃基氧基-1-乙基乙氧基)芐腈；和3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-乙基乙氧基)芐腈。
特定的式(VI)化合物(X1是羧酸)包括以下的一種或多種3-溴-5-異丙氧基-苯甲酸；3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-四羥吡喃基氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸；和3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸。
其他特定的式(VI)化合物(X1是羧酸)包括以下的一種或多種3-溴-5-(2-甲氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-叔丁氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-苯甲氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-(三苯甲基)氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸；3-溴-5-(2-四羥吡喃基氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸和3-溴-5-(2-烯丙氧基-1-乙基乙氧基)苯甲酸。
其他特定的式(VI)化合物包括上述特定化合物的單一對(duì)映體，尤其是(1S)對(duì)映體。
一種特定的式(VII)化合物是3-氟-5-[4-(甲磺?；?苯氧基]芐腈。
特定的式(VIII)化合物是3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]芐腈[和消旋型式3-(4-甲磺?；?苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)芐腈]；3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸[和消旋型式3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苯甲酸]；3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈和3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸。
特定的式(VIII)化合物包括一下一種或多種3-[異丙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈；3-[異丙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸；3-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈；3-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸；3-[(1S)-2-三苯甲氧基--1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈；3-[(1S)-2-三苯甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；3-[(1S)-2-四羥吡喃基氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]芐腈；3-[(1S)-2-四羥吡喃基氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]苯甲酸；3-[(1S)-2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜酰基)苯氧基]芐腈和3-[(1S)-2-烯丙氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸。
另一種特定的式(VIII)化合物為3-[羥基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸。
一種特定的式(I)化合物(受保護(hù)型式)為3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酰胺。
適于保護(hù)R1中羥甲基的保護(hù)基，是本領(lǐng)域已知用于保護(hù)伯醇的那些保護(hù)基(參見例如”Protective groups in Organic Chemistry″，第2版，TW Greene和PGM Wuts，1991)。通過本領(lǐng)域已知的方法，由市售的丙二醇起始原料，制備含有這類保護(hù)基的式(II)化合物，例如當(dāng)X是甲基時(shí) 用于保護(hù)R1中羥甲基的其他適宜保護(hù)基，是叔丁基、芐基、三苯甲基(三苯甲基)和四氫吡喃-2-基；這樣優(yōu)選的式(III)化合物是 另一種適宜的保護(hù)基是烯丙基醚。
一方面，叔丁基醚 是優(yōu)選的保護(hù)基。
在合成過程中，可采用本領(lǐng)域已知的方法，在方便的時(shí)刻脫掉保護(hù)基。例如，可通過氫化作用脫掉芐基?？赏ㄟ^酸處理脫掉三苯甲基或叔丁基基團(tuán)。用于除去叔丁基基團(tuán)的適宜酸或酸性條件是，例如在甲醇中用氯化氫處理，或用Amberlyst樹脂處理，或用甲酸處理。
用作羧酸前體的適宜X1是-CO2(1-4C)烷基、-CHO、-CH2OP(在P是適宜保護(hù)基的情況下)、氰基、三氟甲基、甲基和鹵素。
其他適宜的是-CO2Et、氰基和三氟甲基。
優(yōu)選氰基和三氟甲基，尤其是氰基。
適于操作步驟a)-C)的條件是操作步驟a)i)適于親核性芳香取代反應(yīng)的溶劑是本領(lǐng)域已知的(參見例如Advanced Organic Chemistry，M B Smith & J March(編輯)，2001第五版，13章，850頁(yè))；通常，極性非質(zhì)子溶劑是適宜的，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)。適于這類反應(yīng)的堿是本領(lǐng)域已知的那些，包括例如無機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉，和有機(jī)堿例如六甲基二硅基胺基鋰。更適宜地，溶劑是DMF和堿是碳酸鉀。
操作步驟a)ii)通常，適于該反應(yīng)(當(dāng)X3是F和X4是OH時(shí))的條件，如步驟a)i)所述。更適宜地，溶劑是DMF和堿是六甲基二硅基胺基鋰。
當(dāng)X3＝Br時(shí)，該反應(yīng)是Ullman反應(yīng)；這類反應(yīng)和所需條件是本領(lǐng)域公知的(參見例如K Kunz，U Scholz，D Ganzer，Synlett，2003，2428-2439，G Mann，C Incarvito，A L Rheingold & J Hartwig，J.Am.Chem.Soc，1999，121，3224-3225和A Aranyos，D W Old，AKiyomori，J P Wolfe，J P Sadighi & S L Buckwald，J.Am.Chem.Soc，1999，121，4369-4378.
通常，適宜的條件是使用高沸點(diǎn)溶劑(例如甲苯、1，4-二烷或DMSO)，使用銅或鈀催化劑，例如銅、銅(I)氯化物、銅(I)溴化物、銅(I)碘化物、銅(II)氯化物、銅(II)溴化物、銅(II)碘化物、銅(II)氧化物、鈀(II)乙酸鹽或二亞芐基丙酮二鈀(0)，用于催化劑的配體(ligand)例如1，10-phenanthronine、新銅試劑、1，3-二酮、消旋-2-(二-t-butylphsophino)-1，1′-聯(lián)萘、2-(二-t-butylphosphino)聯(lián)苯或1，1`-雙(二-t-butylphosphino)二茂鐵，和堿，例如無機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸銫，和有機(jī)堿例如叔丁醇鈉以對(duì)苯酚去質(zhì)子化。
例如，反應(yīng)可在NMP中進(jìn)行，使用銅(I)氯化物作為催化劑，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作為配體和碳酸銫作為堿。
當(dāng)X3＝OH和X4是離去基團(tuán)時(shí)，同樣地，在適宜的溶劑(通常為極性非質(zhì)子)例如DMF、NMP、DMSO或DMA中，進(jìn)行親核性芳香取代反應(yīng)，其中采用堿例如碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉使苯酚去除質(zhì)子化。作為離去基團(tuán)的適宜的X4，例如是鹵素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。更適宜地，X4是鹵素，優(yōu)選為F。
操作步驟b)在需要的情況下，用于將X1轉(zhuǎn)化為羧酸的適宜條件是X1是-CO2(1-4C)烷基在水性酸或堿中水解；X1是-CHO采用例如銀(I)氧化物、鎢酸鈉/過氧化氫進(jìn)行氧化；X1是-CH2OP脫保護(hù)(根據(jù)所用的保護(hù)基以及本領(lǐng)域常識(shí)改變條件)，和采用例如錳(IV)氧化物、鎢酸鈉/過氧化氫進(jìn)行氧化，X1是CN采用酸或堿的水溶液或有機(jī)溶液(例如鹽酸水溶液或氫氧化鈉水溶液)進(jìn)行水解，X1是三氟甲基強(qiáng)酸例如濃硫酸X1是甲基采用例如高錳酸鉀進(jìn)行氧化X1是鹵素通常采用強(qiáng)堿(例如正丁基鋰)和二氧化碳進(jìn)行羧化作用。
可以理解的是，可采用本領(lǐng)域公知的上述示例性條件的替換方案，供選擇的是。尤其地，是在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到可根據(jù)化合物中取代基性質(zhì)來優(yōu)選替換方案的情況下。
優(yōu)選地，X1＝CN，和采用乙醇作為溶劑，使用水中的10％氫氧化鈉作為堿，進(jìn)行反應(yīng)。
可以理解的是，可根據(jù)所用的條件，將產(chǎn)生的酸以游離酸的形式、或者以該酸性的鹽類形式分離出來。鹽可直接供該方法該下一步使用，或采用本領(lǐng)域公知的條件將其轉(zhuǎn)化(例如就地轉(zhuǎn)化)成游離酸。
式化合物(VIII)的特定鹽(X1是羧酸)，是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機(jī)堿例如胺所成的鹽。特定的示例是3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的嗎啉和叔丁胺鹽，更具體地說是叔丁胺鹽。
操作步驟C)適于將羧酸衍生物偶合到式(V)雜環(huán)胺衍生物的條件，是本領(lǐng)域公知的，例如，(i)采用適宜的偶合反應(yīng)，例如，在二甲氨基吡啶(4-DMAP)(在適宜的溶劑例如DCM氯仿或DMF中)的存在下，室溫下碳二亞胺與1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)進(jìn)行偶合反應(yīng)；或者室溫下在適宜的溶劑例如THF中與羰二咪唑(CDI)偶合反應(yīng)；或者(II)在適宜的溶劑例如DCM的存在下，在必要時(shí)加入催化量的DMF，通過與草酰氯反應(yīng)，羧基被激活成?；?。然后，在堿三乙胺或者吡啶的存在下，在適宜的溶劑例如DCM或者吡啶中，該?；仍?℃-80℃之間與式(v)化合物反應(yīng)。
優(yōu)選用于方法C)的條件是，在室溫下、在適宜溶劑中的羰二咪唑(CDI)。
本領(lǐng)域已知的的保護(hù)基示例(以及形成方法和最后的脫保護(hù))，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第三版，John Wiley & Sons，New York，1999。
在本發(fā)明的其它方面，提供上述方法的每一步驟；即式化合物(II)至(VI)、(II)至(VTI)、(VI)至(VIII)和(VII)至(VIII)的每一個(gè)轉(zhuǎn)化，均作為本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立方面加以提供。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)X1是CN時(shí)，步驟B)包括CN部分水解至-CONH2，和然后步驟C)包括與式(IX)的鹵素-雜環(huán)衍生物偶合，其中鹵素適宜地為氯、溴、或者碘；采用鈀或者鎳催化。
在本發(fā)明的另一方面，X2是羥基、和步驟a)i)采用式(X)化合物進(jìn)行 其中，X如其在上文式(III)化合物中的定義的情況下，和LG是離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯?？梢岳斫獾氖牵H核取代反應(yīng)在式(X)化合物的手性中心產(chǎn)生了立體化學(xué)反轉(zhuǎn)。適用于這類反應(yīng)的條件，包括使用極性非質(zhì)子惰性溶劑例如DMF、NMP、DMSO或者DMA，和堿例如無機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸鈉或者氫化鈉。關(guān)于這類SN2反應(yīng)的一般信息，可參見例如Advanced Organic Chemistry，M B Smith & J March(編輯)，2001，第五版，10章，第389頁(yè)。
在本發(fā)明的一方面，X3選自F和OH。在另一方面，X3是F。
在本發(fā)明的一方面，式(II)化合物是3-羥基-5-三氟甲基-氟苯。
另一方面，式(II)化合物是3-氟-5-氰基-溴苯。
在另一方面，式(II)化合物是3，5-二氟芐腈。
另一方面步驟a)i)在a)ii)之前進(jìn)行；即如流程4中所示的順序是(II)→(VI)→(VIII)，如下所示， 另一方面，步驟a)ii)在a)i)之前進(jìn)行；即如流程4中所示的順序是(II)-(VII)→(VIII)，如下所示，
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，式(II)化合物是3，5-二氟芐腈，和步驟a)ii)在a)i)之前進(jìn)行。
在本發(fā)明的其它方面，提供了制備式(Ib)化合物的方法(流程5所示)，所述方法i)二氟芐腈(IIa)與4-甲磺?；臃磻?yīng)得到式(VIIa)化合物；(ii)式(VIIa)化合物與式(IIIa)化合物反應(yīng)，(其中R1a是甲氧甲基、羥甲基或者它們的保護(hù)型式)，得到式(VIIIa)化合物；(iii)水解腈，得到式(VIIIb)；與雜環(huán)胺反應(yīng)得到式(Ib)化合物；和此后如有必要，則i)將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ib)化合物；ii)在R1a是保護(hù)型式的羥甲基情況下，脫去保護(hù)基；iii)形成前藥；和/或iv)形成可藥用鹽；
流程5在本發(fā)明的這方面，R1a是甲氧甲基或者叔丁氧基甲基(為羥甲基的保護(hù)型式)；HET-1是吡唑基，任選地被(1-4C)烷基取代；和/或化合物(VIIIb)以鹽的形式被分離出來；在本發(fā)明的其它方面，提供如流程5中所示的方法，其中R1a是甲氧甲基或者叔丁氧基甲基的式(Ib)化合物，隨后轉(zhuǎn)化為式R1a是羥甲基的(Ib)化合物。
在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，將式化合物(VIIIb)轉(zhuǎn)化成R1a是羥甲基的式(Ib)化合物，后者未分離出其中R1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)中間體化合物。
將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物的示例方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化例如水解、氧化或者還原反應(yīng)，和/或通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)例如酰胺或者金屬催化偶合進(jìn)一步官能化，或者親核取代反應(yīng)。
可以理解的是，在將式(I)或者(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)或者(Ib)化合物的某些條件下，或者在除去受保護(hù)型式的式(I)或者(Ib)化合物種中保護(hù)基的條件下，會(huì)形成鹽。這種鹽可用作最終期望的化合物，或者可根據(jù)需要通過本領(lǐng)域已知的方法，轉(zhuǎn)化為游離形式的式(I)或者(Ib)化合物，或者轉(zhuǎn)化為另一種鹽的形式。這類方法如下附實(shí)施例所示。
可以理解的是，本文中描述的某些中間體本身即具有GLK激活劑的活性，由此構(gòu)成了本發(fā)明另一獨(dú)立的方面。還可以理解的是，本文中描述的中間體可能也是給溫血?jiǎng)游锢缛耸┯檬?I)或者(Ib)化合物后在體內(nèi)形成的代謝物。
本發(fā)明化合物可以前藥的形式施用。前藥是一種可在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物的生物前體或者可藥用化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或者酰胺，尤其是可在內(nèi)可水解的酯)。形成前藥的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。這類前藥衍生物的示例，參見a)Design of Prodrugs H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，第309-396頁(yè)，K.Widder等編輯，(Academic Press，1985；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen編輯；c)H.Bundgaard，5章″Design and Application of Prodrugs’，H.Bundgaard編輯，113-191頁(yè)(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
以上引用文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
前藥的示例如下。含有羧基或者羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如在人或者動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯?？伤獬婶然倪m宜的可藥用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，C1-C6烷?；跫谆ダ缧挛祯；跫谆?，酞基酯，C3-C8環(huán)烷氧基羰氧基C1-C6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基(onylmethyl)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，其是酯在體內(nèi)鏡水解而分解得到母體的羥基。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可在體內(nèi)水解形成羥基的酯選自烷?；⒈锦?、苯乙酰以及取代的苯酰和苯乙酰、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯酯)、二烷基氨基甲酰和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的適宜的可藥用鹽是，例如本發(fā)明堿性化合物的酸-加成鹽，例如與例如無機(jī)或者有機(jī)酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、檸檬酸或者馬來酸，形成的酸-加成鹽。此外，本發(fā)明酸性苯并嗪酮(benzoxazinone)衍生物鹽的適宜可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或者鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或者鎂鹽，銨鹽，或者與有機(jī)堿(其提供生理學(xué)可接受的陽(yáng)離子)成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三-(2-羥乙基)胺成的鹽。
在本說明書中，通用術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，考慮到具體的烷基例如“丙基”，僅特指直鏈型式；和具體的支鏈烷基例如叔丁基，則特指支鏈型式。例如，“(1-4C)烷基”括甲基、乙基、丙基、異丙基和-丁基。上述約定也適用于其他通用術(shù)語。為了避免引起疑慮，在2-位含有氮的基團(tuán)HET-1，其2-位是指相對(duì)于基團(tuán)上酰胺氮原子的位置而言。
在上文中定義的5-6元C-連接的雜芳環(huán)型HET-1包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基和三唑基。
可以理解的是，HET-2可以是飽和或者部分或者完全不飽和環(huán)。
HET-2的適宜示例包括氮雜環(huán)丁烷(azetidinyl)、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、異唑基、二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-氧咪唑烷基(oxoimidazolidinyl)、2，4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-唑烷酮基2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧硫代嗎啉代(dioxothiomorpholino)、1，3-二氧戊烷基、1，2，4三唑基1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
可以理解的是，HET-2通過任何適宜的可利用的C或者N原子連接，因此例如，HET-2“咪唑基”包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
4-6元飽和或者部分不飽和雜環(huán)型的HET-3是嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷。
7-元飽和或者部分不飽和雜環(huán)型的HET-3示例是高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)2基團(tuán)的型式)和高哌啶基。
6-10元雙環(huán)雜環(huán)型的HET-3示例是二環(huán)的飽和或者部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，例如如下所示結(jié)構(gòu)的環(huán)(其中虛線表示與分子余部的連接點(diǎn))。

適宜的HET-4示例是呋喃基、吡咯基、噻吩基噻唑基異噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、嗪基、嗪基、唑基、唑基、啶基、唑基、異唑基和三唑基。
可以理解的是，在雜環(huán)基HET-1至HET-4的定義包括其氮可被取代的雜芳環(huán)的情況下，這類取代不會(huì)產(chǎn)生荷季氮原子?？梢岳斫獾氖?，HET-1至HET-4的定義不包括任何O-O、O-S或者S-S鍵?？梢岳斫獾氖?，HET-1至HET-4的定義不包括不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
(1-4C)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、異丙基丁基和叔丁基；(3-6C)環(huán)烷基的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；鹵素的示例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的示例包括羥甲基、1羥乙基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基異丙基和4-羥基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的示例包括甲氧甲基、乙氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲氧丙基、2-甲氧丙基、和甲氧丁基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基的示例包括甲基亞磺酰甲基、乙基亞磺酰甲基、乙基亞磺酰乙基、甲基亞磺酰丙基、甲基亞磺酰丁基、甲基磺酰甲基、乙基磺酰甲基、乙基磺酰乙基、甲基磺酰丙基、甲基磺酰丁基、乙基硫甲基、乙基硫乙基、甲基硫丙基和甲基硫丁基；氨基(1-4C)烷基的示例包括氨甲基、氨乙基、2-氨丙基、3-氨丙基、1-氨基異丙基和4-氨丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括(N-甲基)氨甲基、(N-乙基)氨甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨乙基，(N-甲基)氨丙基、和4((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括二甲氨基甲基甲基(乙基)氨甲基、甲基(乙基)氨乙基、(N，N-二乙基)氨乙基、(N，N-二甲基)氨丙基和(N，N-二甲基)氨丁基；(1-4C)烷基氨基的示例包括甲氨基、乙氨基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基和叔丁胺基；二(1-4C)烷基氨基的示例包括二甲氨基、甲基(乙基)氨基、二乙氨基、異丙胺基、二異丙胺基和二丁胺基；-C(O)(1-4C)烷基示例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
在本發(fā)明的其它方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是羥甲基；X是甲基或者乙基，優(yōu)選甲基；HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任選地被甲基或者乙基取代；
R3是氟或者氯；m是1和n是0或1；R2選自甲基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷羰基、二甲氨基羰基、乙基磺?；?、二甲氨基磺酰基和吡咯烷基羰基；或者它們的鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的其它方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是羥甲基；X是甲基或者乙基；HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任選地被甲基或者乙基取代；R3氟或者氯；m是1和n是0或1；R2選自氮雜環(huán)丁烷羰基和吡咯烷基羰基；或者它們的鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的其它方面，提供在上文定義的式(I)化合物，其中R1是羥甲基；X是甲基或者乙基，優(yōu)選甲基；HET-1是吡唑基、噻唑基或者噻二唑基，和HET-1是任選地被甲基或者乙基取代；R3氟或者氯；m是1和n是0或1；R2是甲磺酰；或者它們的鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的其它方面，式(I)化合物式(Ia)表示的化合物。
式(Ia)其中R3選自氟、氯、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R1選自甲基和甲氧甲基；n是0、1或2；X是甲基；或者它們的鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的其它方面，提供了通過本發(fā)明方法獲得的的式(I)化合物。在這方面的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。在這方面的另一具體實(shí)施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。在這方面的另一具體實(shí)施方案中，所述式(I)化合物是式(Ib)化合物，和是3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。
通過本發(fā)明方法制備的化合物用作葡糖激酶(GLK)的激活劑。通過本領(lǐng)域已知的試驗(yàn)方法可證實(shí)這種活性，所述方法例如在我們的專利申請(qǐng)WO03/015774 WO2005/080359和WO2005/080360所描述的。也參見Brocklehurst等，Diabetes 2004，53，535-541頁(yè)。
可以理解的是，以下實(shí)施例中的方法，例如下述實(shí)施例中化合物的純化方法，僅僅是示例說明和可供選擇的，而非對(duì)本申請(qǐng)范圍的限定。
在以下非限定性實(shí)施例中，除非另有聲明，否則
(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法進(jìn)行蒸發(fā)，除去殘留固體(例如除去濾過干燥劑)之后進(jìn)行后處理；(ii)操作在室溫，即18-25℃范圍內(nèi)，和在惰性氣體如氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行；(iii)所給收率僅供示例說明之用，不一定是最大收率；(iv)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振NMR(通常為H NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)；質(zhì)子核磁共振譜的化學(xué)位移值以δ為單位測(cè)定，采用以下縮寫表示峰的多重性s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中間體一般未經(jīng)完全鑒定，其純度采用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析進(jìn)行測(cè)定；(vi)Biotage柱指預(yù)填裝的硅膠柱(40g至最高可達(dá)400g)，采用Biotage泵和流分收集體系洗脫；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
縮略語DCM 二氯甲烷DMSO 二甲基亞砜DMF 二甲基甲酰胺HPLC 高壓液相色譜LCMS 液相色譜/質(zhì)譜NMR 磁共振(光譜學(xué))CDCl3氘氯仿NaHMDS六甲基二硅基氮烷鈉MTBE 甲基三丁基乙醚THF 四氫呋喃TMSI 三甲基碘硅烷NMP N-甲基吡咯烷酮TFA 三氟乙酸HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N`，N`-四甲基六氟磷酸銨實(shí)施例1由二氟芐腈起始制備3-{[(1S)-1-(羥甲基)乙基氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺 3-氟-5-[4-(甲磺?；?苯氧基]芐腈 將4-甲磺?；?酚(7.6g，44mmol)置于無水DMF(61ml)中攪拌，加入無水碳酸鉀(9.1g，66mmol)，并將混合物加熱至130℃1小時(shí)。加入3，5-二氟-芐腈(6.1g，44mmol)，攪拌并將混合物加熱至130℃18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(183ml)，經(jīng)過濾分離出所得的沉淀物(3.0g)。用甲苯(3×122ml)萃取含水DMF，甲苯萃取物用水(4×122ml)洗滌，并真空除去溶劑，得到5.0g固體物質(zhì)。將該物質(zhì)與先前分離出的沉淀物合并，并用快速柱色譜法純化(洗脫液為60％n-己烷40％乙酸乙酯)，得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(7.1g，56％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，7.04(d，1H)，7.13(s，1H)，7.20(m，3H)，8.00(d，2H)可供選擇的方法將3，5-二氟芐腈(23.23mmol；3.23g)加至100ml圓底燒瓶中，接著加入無水碳酸鉀(17.42mmol，2.43g)，再加入極干(extra dry)NMP(15.5ml)和極干DMF(2ml)。溫度升至130℃，攪拌溶液至反應(yīng)混合物變成褐色。將4-甲磺?；?11.61mmol；2.0g)溶于NMP(2.5ml)中，然后經(jīng)注射泵用時(shí)1小時(shí)加入，混合物于130℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至60℃，加入甲苯(20ml)，接著加入水(20ml)。將二層分離，水性/NMP/DMF層用甲苯再萃取(20ml)。合并甲苯萃取物，用水洗滌(3×20ml)。然后用時(shí)4小時(shí)將有機(jī)層由60℃降至20℃，經(jīng)過濾除去沉淀，蒸餾甲苯濾出液(至約10ml)，殘留的白色漿狀物50℃加熱。加入異己烷(40ml)，用時(shí)4小時(shí)使溫度降至20℃。經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物(2.81g；82.7％收率)3-(4-甲磺?；?苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)芐腈 將NaHMDS(0.63g，3.4mmol)置于50ml圓底燒瓶(經(jīng)氮?dú)鈨艋?中，加入無水DMF(5ml)，將混合物冷卻至0-5℃。加入1-甲氧丙-2-醇(0.31g，3.4mmol)(放熱)，混合物緩慢加熱至室溫，并于該溫度攪拌30分鐘。將3-氟-5-(4-甲磺?；?苯氧基)芐腈(1.0g，3.4mmol)溶于無水DMF(5ml)中，并加至反應(yīng)混合物中，接著攪拌混合物并加熱至70℃18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(30ml)，然后用甲苯(3×30ml)萃取混合物。合并甲苯萃取物，用水(4×30ml)洗滌，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到1.0g澄明的油狀物，再經(jīng)快速柱色譜法純化(洗脫液為60％n-己烷40％乙酸乙酯)，得到澄明的油狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.74g，60％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.14(d，2H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，6.87(m，1H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08(s，3H)，1.32(d，3H)3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈 將NaHMDS(24.5mmol；4.74g)置于50ml圓底燒瓶中，加入無水DMF(32.5ml)。用氮?dú)獯祾邿?，將混合物冷卻至0-5℃。保持溫度低于6℃，用時(shí)5分鐘加入S-1-甲氧丙-2-醇(22.31mmol；2.01g)?；旌衔锉３衷?-5℃25分鐘，然后用時(shí)35分鐘緩慢加熱至室溫。
將3-氟-5-(4-甲磺?；?苯氧基)-芐腈(22.31mmol；6.50g)溶于無水DMF(32.5ml)中，然后加至含有S-1-甲氧丙-2-醇的陰離子的燒瓶中?；旌衔锛訜嶂?0℃，并保持在70℃18小時(shí)。加入水(20ml)，然后加入足量甲苯以溶解析出的固體。用甲苯(3×100ml)進(jìn)一步萃取混合物，合并的甲苯萃取物用水洗滌(3×200ml)。真空蒸餾甲苯層，加入異己烷(50ml)。濾出所需產(chǎn)物的沉淀物，用異己烷洗滌(2×25ml)，并于真空干燥箱中40℃干燥過夜(6.0g，74.4％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.14(d，2H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，6.87(m，1H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08(s，3H)，1.32(d，3H)3-(4-甲磺?；?苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)苯甲酸
將3-(4-甲磺?；?苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)芐腈(0.1g，0.27mmol)溶于乙醇(1.0ml)中，接著加至配有冷凝器的5ml圓底燒瓶中。加入水(0.2ml，11.1mmol)，接著加入氫氧化鈉(18.9M水中，0.2ml，3.78mmol)。反應(yīng)混合物加熱至回流溫度18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)殘?jiān)峙渲了?10ml)和MTBE(10ml)中，并分離層。水相用2M的HCl(2.5ml，5mmol)酸化至pH＝1，加入MTBE(10ml)萃取產(chǎn)物。MTBE萃取物經(jīng)MgSO4干燥，然后真空蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.1g，100％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(d，2H)，6.90(m，1H)，4.63(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，3.08(s，3H)，1.33(d，3H)。
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]苯甲酸 將3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲璜?；?苯氧基]芐腈(0.1g，0.27mmol)溶于乙醇(1.0ml)中，接著加至配有冷凝器和磁力攪拌器的5ml圓底燒瓶中。加入水(0.2ml，11.1mmol)，接著加入18.9M的氫氧化鈉(水中，0.2ml，3.78mmol)。反應(yīng)混合物加熱至回流溫度18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)殘?jiān)峙渲了?10ml)和MTBE(10ml)中，并分離層。水相用2M的HCl(2.5ml，5mmol)酸化至pH＝1，加入MTBE(10ml)萃取產(chǎn)物。MTBE萃取物經(jīng)MgSO4干燥，然后真空蒸發(fā)得到淡黃色油狀物(0.1g，100％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12(d，2H)，6.90(m，1H)，4.63(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，3.08(s，3H)，1.33(d，3H)。
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺 將二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，加入于DMF(20ml)中的3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲璜酰基)苯基]氧基}苯甲酸(2.0g，5.25mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N`，N`-四甲基六氟磷酸銨(HATU，2.5g，6.6mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.64g，6.6mmol)的懸浮液中。初始的懸浮液溶解成暗橘色溶液。所得混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。真空除去DMF，殘?jiān)c甲苯共沸。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并萃取物，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水(brine)順序洗滌。溶液經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾、真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)色譜分離(異己烷中的50％乙酸乙酯)得到所需產(chǎn)物(25％收率)，并回收起始物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.2(d，3H)，3.2(s，3H)，3.25(s，3H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.75(m，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，7.2(d，2H)，7.3(s，1H)，7.45(s，1H)，7.6(s，1H)，7.9(d，2H)，10.85(br s，1H)m/z460(M+H)+3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺
在氮?dú)夥障?，將三甲基碘硅?11.06ml，76.25mmol)加入3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(7.00g，15.25mmol)的無水乙腈(100ml)溶液中21小時(shí)。加入(40ml)淬滅反應(yīng)，真空除去乙腈。殘?jiān)靡宜嵋阴?200ml)和1M水性鹽酸稀釋，分離有機(jī)層，進(jìn)一步用10％w/v水性五水硫代硫酸鈉洗滌以除去殘留的碘。有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾、真空蒸發(fā)，再經(jīng)柱色譜分離(3％-5％甲醇∶二氯甲烷洗脫)，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(5.70g，84％)。經(jīng)熱乙醇(125mg/ml)重結(jié)晶，獲得無色針狀的標(biāo)題化合物(87％回收率)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(d，3H)，2.10(t，1H)，3.08(s，3H)，3.78(m，2H)，3.82(s，3H)，4.57(m，1H)，6.80(m，2H)，7.15(m，3H)，7.25(m，2H)，7.93(d，2H)，8.43(s，1H)；m/z 444(M-H)-實(shí)施例2該實(shí)施例示例說明了式(VIII)化合物的制備。
3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸 將3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈(1.00當(dāng)量；9.40mmol；3.00g)置入含有乙醇(515mmol；30.0ml；23.7g)的100ml圓低燒瓶中(配有1頸、冷凝器、磁力攪拌器)。加入水(138mmol；2.49ml；2.49g)，接著加入氫氧化鈉(在水中，18.9M，47.0mmol；2.49ml；3.75g)，將混合物加熱至回流(90℃浴溫度)4小時(shí)。冷卻混合物，真空除去溶劑，得到無色溶液(未除去水)。混合物分配至水(50ml)和MTBE(50ml)中，并分離層(水層pH＝14)。水相用HCl溶液(2M，aq，50ml)酸化，并用MTBE(50ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾，并真空蒸發(fā)掉揮發(fā)物，得到無色油狀的3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3.15g，99％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(m，1H)，7.34(m，1H)，6.87(m，1H)，6.54(m，3H)，4.62(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，1.34(d，3H)。
3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈 將3，5-二氟苯酚(2.00當(dāng)量；51.8mmol；6.74g)置入100ml圓低燒瓶中(配有3頸、2閥、帶有氬進(jìn)氣口的空氣冷凝器、磁力攪拌器、烘干)，接著加入NMP(471mmol；45.3ml；46.7g)和碳酸銫(51.8mmol；16.9g)?；旌衔镉脷鍤獯祾?0分鐘，然后順序加入氯化亞銅(6.48mmol；641mg)、2，2，6，6四甲基-3，5-庚二酮(1.30mmol；271μl；239mg)和3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈(1.00當(dāng)量；25.9mmol；7.00g)?；旌衔镉脷鍤獯祾?分鐘，然后加熱至120℃并攪拌24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并分配于HCl溶液(1M，水性，200ml)和MTBE(200ml)中。并分離層，有機(jī)層用NaOH溶液(1M，aq，200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。得到的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過濾，并真空蒸發(fā)掉溶劑，得到褐色油狀物。再經(jīng)快速柱色譜分離，得到淡黃色油狀的3-(3，5-二氟苯氧基)-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈(5.17g，63％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.86(m，2H)，6.62(m，1H)，6.53(m，2H)，4.54(m，1H)，3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，1.32(d，3H)。
3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈 將NaHMDS(148mmol；27.2g)置入100ml圓低燒瓶中(配有4頸、溫度計(jì)、均壓滴液漏斗、閥、氮進(jìn)氣口、磁力攪拌器、烘干、氮吹掃過的)，接著加入DMF(300ml)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后用時(shí)10分鐘滴加1-甲氧基-2-丙醇(1.50當(dāng)量；148mmol；14.3ml；13.4g)。反應(yīng)溫度升高至25℃。用冷水浴將混合物冷卻至23℃，然后用時(shí)5分鐘加入在DMF(90ml)中的3-溴-5-氟苯腈(1.00equiv；99.0mmol；20.0g)(保持冷水浴)。加料期間，混合物加熱至27℃，顏色由紅色變?yōu)楹稚?。加入DMF(10ml)作線形洗滌(line wash)?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌30分鐘，然后加入HCl溶液(2M，水性，200ml)淬滅，暗褐色的反應(yīng)混合物變?yōu)榈S色。將混合物傾入水中(400ml)，并用EtOAC(3×400ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，用(3×400ml)水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥、過濾，并真空蒸發(fā)掉溶劑，得到橙色油狀的3-溴-5-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)芐腈(25.38g，95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(s，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.41(s，3H)，1.33-1.31(d，3H)。
實(shí)施例3合成路線
3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐腈 向3-頸圓低燒瓶(100ml，配有冷凝器、隔片、溫度計(jì)和磁性探子)中，加入氫化鈉(32.96mmol，1.32g)。燒瓶置于惰性氣氛下，并加有無水NMP(80ml)。向所得的懸浮液中添加(S)-1-叔丁氧基-2-丙醇(30.21mmol，3.99g；以0.2ml的等分加入，并控制溫度以控制H2的發(fā)生)。一旦氣體發(fā)生停止，則將3-氟-5-(4-甲基磺酰-苯氧基]芐腈(參見實(shí)施例1，27.46mmol，8.0g)一次加入。反應(yīng)混合物加熱至70℃3小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，加入甲苯(240ml)，接著加入水(240ml)。內(nèi)容物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后移至分液漏斗中。分離出2層，水層進(jìn)一步用甲苯(240ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，用氫氧化鈉(160mmol，160ml)洗滌一次，接著用水洗滌(4×160ml)。真空除去甲苯，得到緩慢固化的油狀物(9.20g；83.02％收率)。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ7.92(d，2H)7.33(s，1H)；7.23(d，2H)；7.19(s，1H)；7.07(t，1H)；4.62(m，1H)；3.44(m，2H)；3.19(s，3H)；1.21(d，3H)；1.07(s，9H)。
3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐甲酸 將3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐腈(23.7mmol；9.56g)溶于乙醇(95.60ml)中，并移至250ml圓底燒瓶中，用乙醇(5ml)將燒瓶中的殘留固體洗出。加入水(6.25ml)和氫氧化鈉(118.5mmol；6.30ml)，然后講反應(yīng)加熱至回流18小時(shí)。真空除去乙醇。將殘留的黃色懸浮液溶于MTBE(162.5ml)和水(162.5ml)中。分離二層，棄掉MTBE層，水層用2M HCl(100ml)酸化。水層用MTBE(162.5ml)萃取2次。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，真空除去MTBE，得到所需產(chǎn)物(7.0g，69.9％收率)。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ7.92(d，2H)，7.32(s，1H)，7.21(d，2H)，7.10(s，1H)，7.00(t，1H)，4.53(m，1H)，3.42(m，2H)，3.19(s，3H)，1.22(d，3H)，1.09(s，9H)。
({3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰}氧基)(叔-丁基)銨
將叔丁胺(0.31L，2.94mol)加到含有MTBE(2.27L)的反應(yīng)器中，配制叔丁胺溶液。溶液于環(huán)境溫度攪拌，并加到含有3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐甲酸(1.13Kg，267mol)和MTBE(2.54L)的另一個(gè)反應(yīng)器中。加料過程保持溫度為20-30℃，用MTBE(0.57L)洗滌殘留的叔丁胺。在氮?dú)猸h(huán)境下，將反應(yīng)混合物加熱至38-40℃3小時(shí)。歷時(shí)1-2小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至18-25℃，并保持該溫度至結(jié)晶發(fā)生。過濾分離出產(chǎn)物，用MTBE(2.28L)洗滌2次，真空干燥箱38-40℃干燥。得到標(biāo)題化合物(1.32Kg，100％收率)。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ7.86(d，2H)，7.47(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(d，2H)，6.74(t，1H)，4.45(六重峰，1H)，3.56(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.04(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(s，9H)，1.16(s，9H)。
3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐甲酸 將檸檬酸(7.35g，38.25mmol)溶于水(100mL)中，得到檸檬酸溶液。將檸檬酸水溶液加到含有({3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰}氧基)(叔-丁基)銨(10g，94.6％w/w，19.13mmol)和MTBE(80mL)的反應(yīng)器中。該二相混合物于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。分離二相，水相用MTBE(80mL)萃取。合并二有機(jī)相，用鹽水(3×80mL)洗滌3次，接著用水(2×80mL)洗滌。合并MTBE萃取物，蒸餾至小體積，加入新鮮MTBE(80mL)，然后將混合物蒸餾至小體積。加入乙腈(120mL)，然后將混合物于50℃、209mbar蒸餾至小體積。重復(fù)共沸操作，得到標(biāo)題化合物的無水乙腈溶液，其直接供下一步驟使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.54(s，1H)，7.33(s，1H)，7.12(d，2H)，6.91(t，1H)，4.53(六重峰，1H)，3.58(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.07(s，3H)，1.34(d，3H)，1.19(s，9H)3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺 向3-頸的25ml圓低燒瓶(配有冷凝器、氮?dú)夤艿?、磁性攪拌器、溫度?jì)和隔片)中，加入1，1`-羰二咪唑(CDI)(7.44mmol，1.21g)。燒瓶置于惰性氣氛下，并加有THF(160.9mmol，13.1ml)。將3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐甲酸(6.20mmol，2.62g)溶于THF(10.48ml)中，然后歷時(shí)5分鐘以2ml等分加入燒瓶中，接著用THF(5ml)沖洗。溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溫度升至60℃，將溶于甲苯(13.1ml)中的3-氨基1-甲基吡唑(6.82mmol；662.2ml)一次加入反應(yīng)中，然后再用甲苯(4ml)沖洗。反應(yīng)于60℃加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，留下稠的黃色油狀物，加入MTBE(100ml)和氫氧化鈉(1M，50ml)，分離二層，有機(jī)層用氫氧化鈉(1M，20ml)洗滌，接著用HCl(2M，30ml)洗滌。有機(jī)萃層經(jīng)MgSO4干燥，真空除去溶劑，得到稠的黃色油狀物。取少量經(jīng)快速柱色譜分離(洗脫液80％醋酸異丙酯20％異己烷)，得到所需的產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.89(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.21(s，3H)，1.24(d，3H)。
可供選擇的方法向氮?dú)鈿夥障碌?L-干燥的夾套容器中加入乙腈(250mL)。進(jìn)行高架攪拌，病將反應(yīng)加熱至25℃。一旦反應(yīng)達(dá)到所需的溫度，即向反應(yīng)器中加入CDI(149.11mmol，24.18g)。然后，用時(shí)90分，向反應(yīng)中恒速加入在乙腈中的3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐甲酸的39.8％w/w溶液。加液后，接著加入乙腈(50mL)進(jìn)行線形洗滌。所得溶液于25℃攪拌30分之。
然后，將反應(yīng)溫度升至60℃，將溶于乙腈(50ml)中的3-氨基1-甲基吡唑(117.51mmol，17.24g)一次加入反應(yīng)中，然后再用乙腈(504ml)進(jìn)行線形洗滌。反應(yīng)于60℃加熱18小時(shí)。HPLC分析表明該溶液含有11.71％w/w的烯胺產(chǎn)物。這表示標(biāo)題化合物的收率為91％(53.78g；100.72mmol)。無需分離產(chǎn)物，該溶液可直接供下面的反應(yīng)使用。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)10.89(s，1H，NH)，7.96-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，4.70-4.62(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.21(s，3H)，1.25(d，3H)。
3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺 向25ml圓底燒瓶中，一次加入溶于甲醇(4ml)和HCl(4ml)的3-[(1S)-2-叔-丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(498.4μmol，250.0mg)。反應(yīng)50℃加熱1.5小時(shí)。真空除去溶劑，得到無色固體(放置中快速變?yōu)橐后w)。將該液體溶于1PrOAC(10ml)和(10ml)水中。水層再用1PrOAC(10ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空除去溶劑，得到白色泡沫的標(biāo)題產(chǎn)物粗品(142mg；63.95％收率)。
取樣(110mg)溶于乙醇(0.5ml)中，并加熱回流。溶液冷卻至室溫，于45-50℃加入一小匙產(chǎn)物以提供重結(jié)晶的種子。攪拌幾天后，過濾分離出重結(jié)晶固體，得到結(jié)晶固體狀的所需產(chǎn)物(50mg，45％收率)。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.89(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.57(d，1H)，4.88(t，1H)，4.63-4.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.60-3.52(m，1H)，3.21(s，3H)31.24(d，3H)。
可供選擇的方法3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺鹽酸化物 向夾套容器中，加入3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺溶液(456.32g，在乙腈中的11.41％w/w溶液；103.80mmol)。將攪拌的混合物加熱至93℃-101℃(套管溫度)，大氣壓下蒸餾除去溶劑，至收集到370mL餾出物。然后，冷卻混合物(套管溫度30℃)，加入MTBE(500mL)形成混濁的混合物。套管溫度設(shè)為20℃，當(dāng)混合物溫度達(dá)到23.6℃時(shí)加入水性氫氯酸(250mL的2.10M溶液)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后分離。用水(250mL)洗滌上面的有機(jī)層，使層分離。加熱有機(jī)層(套管溫度為68℃)，大氣壓下蒸餾除去溶劑，至收集到440mL餾出物。然后，向反應(yīng)器中的化合物中加入異丙醇(300mL)。套管溫度設(shè)為95℃，大氣壓下蒸餾除去溶劑，至收集到250mL餾出物。將混合物冷卻至20-21℃，加入氯化氫溶液(在異丙醇中，5.52M，616mL)。用時(shí)40分鐘將混合物加熱至50℃?；旌衔镌儆?0℃保持70分鐘，然后加入3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺(66mg)的種子。混合物再攪拌15分鐘，然后再加種子(53mg)。按照預(yù)設(shè)的冷卻曲線(ramp)，用時(shí)400分鐘將混合物冷卻至15℃。約在冷卻曲線起始40分鐘后，產(chǎn)物開始結(jié)晶。在冷卻曲線起始后攪拌約小時(shí)，然后過濾收集結(jié)晶的產(chǎn)物。收集到的固體用MTBE(150mL)洗滌。用濾紙吸干產(chǎn)物，然后再于45℃真空干燥約18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(40.52g；HPLC分析純度為94.22％w/w(經(jīng)校正后為73.4％收率))。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.90(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，6.91(t，1H)，6.56(d，1H)，5.52(br s)，4.64-4.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.61-3.45(m，2H)，3.21(s，3H)，1.24(d，3H)。
3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺 將3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺鹽酸化物(2907.8g，6.03mol)和乙酸乙酯(30L)加入反應(yīng)器中，得到稠的乳狀漿。向反應(yīng)中加入飽和碳酸氫鈉水性溶液(7.3L)，至少用時(shí)15分鐘以控制氣體發(fā)生?；旌衔飻嚢柚辽?0分鐘，直到固體溶解得到澄明溶液。棄掉水相，有機(jī)相用水(14.6L)洗滌，并過濾(screen)到結(jié)晶容器中。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸餾共沸干燥；將乙酸乙酯溶液由31.0L蒸餾至14.5L，加入新鮮乙酸乙酯(14.5L)再重新蒸餾，直至反應(yīng)器中留下14.5L乙酸乙酯。以-0.4℃/分鐘的速度，將反應(yīng)混合物冷卻至45℃，然后保持45℃18小時(shí)。反應(yīng)混合物結(jié)種，用時(shí)約1小時(shí)向反應(yīng)混合物中加入MTBE(29L)，保持反應(yīng)溫度為45℃；然后，混合物在此溫度攪拌3小時(shí)，接著以-0.4℃/分鐘的速度冷卻至20℃?；旌衔镉?0℃保持18小時(shí)，過濾分離產(chǎn)物，然后用MTBE(6.0L)洗滌，并于真空烘箱40℃干燥。即獲得2216g標(biāo)題產(chǎn)物(82％收率)。
1HNMR(400MHz，d-6DMSO)δ10.86(s，1H)，7.91(d，2H)，7.56(d，1H)，7.47(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20(d，2H)，6.88(t，1H)，6.53(d，1H)，4.85(t，1H)，4.55(六重峰，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.42(m，2H)，3.17(s，3H)，1.20(d，3H)13C NMR(100MHz，d-6DMSO)δ162.98，160.80，159.46，155.85，146.78，136.76，135.15，130.89，129.59，118.19，111.07，110.91，110.79，97.41，75.09，64.08，43.74，38.29，16.38。
參考文獻(xiàn)1.Printz，R.L.，Magnuson，M.A.和Granner，D.K.(1993)AnnualReview of Nutrition 13，463-962.DeFronzo，R.A.(1988)Diabetes 37，667-873.Froguel，P.，Zouali，H.，Vionnet，N.，Velho，G.，Vaxillaire，M.，Sun，F(xiàn).，Lesage，S.，Stoffel，M.，Takeda，J.和Passa，P.(1993)NewEngland Journal of Medicine 328，697-7024.Bell，G.I.，Pilkis，S.J.，Weber，I.T.和Polonsky，K.S.(1996)Annual Review of Physiology 58，171-865.Velho，G.，Petersen，K.F.，Perseghin，G.，Hwang，J.H.，Rothman，D.L.，Pueyo，M.E.，Cline，G.W.，F(xiàn)roguel，P.和Shulman，G.I.(1996)Journal of Clinical Inyestigation 98，1755-616.Christesen，H.B.，Jacobsen，B.B.，Odili，S.，Buettger，C，Cuesta-Munoz，A.，Hansen，T.，Brasgaard，K.，Massa，O.，Magnuson，M.A.，Shiota，C，Matschinsky，F(xiàn).M.和Barbetti，F(xiàn).(2002)Diabetes 51，1240-66a.Gloyn，A.L.，Noordam，K.，Willemsen，M.A.A.P.，Ellard，S.，Lam，W.W.K.，Campbell，I.W.，Midgley，P.，Shiota，C，Buettger，C，Magnuson，M.A.，Matschinsky，F(xiàn).M.，和Hattersley，A.T.；Diabetes522433-24407.Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.，Davis，E.，Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C.A.，Thornton，P.S.，Permutt，M.A.，Matschinsky，F(xiàn).M.和Herold，K.C.(1998)New England Journal ofMedicine 338，226-308.Caro，J.F.，Triester，S.，Patel，V.K.，Tapscott，E.B.，F(xiàn)razier，N.L.和Dohm，G.L.(1995)Hormone & Metabolic Research 27，19-229 Desai，U.J.，Slosberg，E.D.，Boettcher，B.R.，Caplan，S.L.，F(xiàn)anelli，B.，Stephan，Z.，Gunther，V.J.，Kaleko，M.和Connelly，S.(2001)Diabetes 50，2287-9510.Shiota，M.，Postic，C，F(xiàn)ujimoto，Y.，Jetton，T.L.，Dixon，K.，Pan，D.，Grimsby，J.，Grippo，J.F.，Magnuson，M.A.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes 50，622-911.Ferre，T.，Pujol，A.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).和Valera，A.(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America 93，7225-3012.Seoane，J.，Barbera，A.，Telemaque-Potts，S.，Newgard，C.B.和Guinovart，J.J.(1999)Journal of Biological Chemistry 274，31833-813.Moore，M.C，Davis，S.N.，Mann，S.L.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes Care 24，1882-714.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2002)Journal of Neurochemistry 80，45-5315.Lynch，R.M.，Tompkins，L.S.，Brooks，H.L.，Dunn-Meynell，A.A.和Levin，B.E.(2000)Diabetes 49，693-70016.Roncero，L，Alvarez，E.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2000)Journal of Nebrochemistry 74，1848-5717.Yang，X.J.，Kow，L.M.，F(xiàn)unabashi，T.和Mobbs，C.V.(1999)Diabetes 48，1763-177218.Schuit，F(xiàn).C，Huypens，P.，Heimberg，H.和Pipeleers，D.G.(2001)Diabetes 50，1-1119.Levin，B.E.(2001)International Journal of Obesity 25，增刊5，S68-S72.
20.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Thorens，B.和Blazquez，E.(1996)Journal of Neurochemistry 66，920-721.Mobbs，C.V.，Kow，L.M.和Yang，X.J.(2001)AmericanJournal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 281，E649-5422.Levin，B.E.，Dunn-Meynell，A.A.和Routh，V.H.(1999)American Journal of Physiology 276，R1 223-3123.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Groppi，V.E.，Logan，S.D.和Ashford，M.L.(1997)Nature 390，521-524.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Mirshamsi，S.，Routh，V.H.和Ashford，M.L.(2000)Nature Neuroscience 3，757-825.Levin，B.E.和Dunn-Meynell，A.A.(1997)Brain Research776，146-5326.Levin，B.E.，Govek，E.K.和Dunn-Meynell，A.A.(1998)BrainResearch 808，317-927.Levin，B.E.，Brown，K.L.和Dunn-Meynell，A.A.(1996)BrainResearch 739，293-30028.Rowe，I.C，Boden，P.R.和Ashford，M.L.(1996)Journal ofPhysiology 497，365-7729.Fujimoto，K.，Sakata，T.，Arase，K.，Kurata，K.，Okabe，Y.和Shiraishi，T.(1985)Life Sciences 37，2475-8230.Kurata，K.，F(xiàn)ujimoto，K.和Sakata，T.(1989)MetabolismClinical & Experimental 38，46-5131.Kurata，K.，F(xiàn)ujimoto，K.，Sakata，T.，Etou，H.和Fukagawa，K.(1986)Physiology & Behavior 37，615-2032.Jetton T.L.，Liang Y.，Pettepher CC，Zimmerman E.C，CoxF.G.，Horvath K.，Matschinsky F.M.，和Magnuson M.A.，J.Biol.Chem.，F(xiàn)eb 1994；2693641-3654.
33.Reimann F.和Gribble F.M.，Diabetes 2002 512757-276334.Cheung A.T.，Dayanandan B.，Lewis J.T.，Korbutt G.S.，Rajotte R.V.，Bryer-Ash M.，Boylan M.O.，Wolfe M.M.，Kieffer T.J.，Science，第290卷，5498期，1959-1962，8.12月2000.
權(quán)利要求
1.用于制備式(I)化合物的方法， 所述方法包括a)式(II)化合物 其中為羧基或其前體，X2為F和X3選自F、Br和OH；i)在適宜的溶劑中，采用適宜的堿，與式(III)化合物進(jìn)行X2的親核性芳香取代反應(yīng)， 其中X同其在式(I)中的定義，和R1選自甲基、甲氧甲基和羥甲基(或它們的受保護(hù)型式)；和ii)在適宜的溶劑中，采用適宜的堿，與式(IV)化合物進(jìn)行親核性芳香取代反應(yīng)，或者當(dāng)X3為Br時(shí)，在適Ullman醚反應(yīng)的條件下， 其中R2、R3、m和n的定義如其在式(I)中的定義，和當(dāng)X3為F或Br時(shí)X4為OH，和當(dāng)X3為OH時(shí)X4為離去基團(tuán)；b)如有需要，將X1轉(zhuǎn)化為羧酸；和c)將該羧基偶聯(lián)至式(V)化合物上； 和隨后如有必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化另一種式(I)化合物；ii)在R1為受保護(hù)型式的羥甲基的情況下，脫去保護(hù)基；iii)形成前藥；和/或iv)形成可藥用鹽；其中式(I)化合物R1為羥甲基、甲氧甲基或甲氧基；X為甲基或乙基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R6的取代基在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團(tuán)可任選地-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的基團(tuán)取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨(dú)立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；或者，當(dāng)HET-1是2-吡啶基時(shí)，R6為羧基；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個(gè)N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個(gè)地選自羥基和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨(dú)立地)為0、1或2；m是0或1；和n是0、1或2；條件是當(dāng)m是0時(shí)，n是1或2。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)化合物中的R1是羥甲基或甲氧甲基；和X是甲基。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中式(I)化合物中的m是1，n是0和R2是甲磺酰。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物 式(Ia)其中R3選自氟、氯C1-3烷基和C1-3烷氧基；R1選自甲基和甲氧甲基；n是0、1或2；X是甲基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a-(i)在步驟a-(ii)之前進(jìn)行，因此該反應(yīng)順序包括
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a-(ii)在步驟a-(i)之前進(jìn)行，因此該反應(yīng)順序包括
7.權(quán)利要求1所述的方法，其是用于制備式(Ib)化合物的方法，所述方法包括i)二氟芐腈(IIa)與4-甲磺酰基苯酚反應(yīng)，得到式(VIIa)化合物；(ii)式化合物(VIIa)與式化合物(IIIa))反應(yīng)，其中R1a是甲氧甲基、羥甲基或其受保護(hù)的型式，得到式化合物(VIIIa)；(iii)水解腈，得到式化合物(VIIIb)；與雜環(huán)胺反應(yīng)得到式(Ib)化合物；和隨后如有必要i)將式(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ib)化合物；ii)在R1a是受保護(hù)型式的羥甲基的情況下，脫去保護(hù)基；iii)形成前藥；和/或iv)形成可藥用鹽；
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中R1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基。
9.權(quán)利要求7或8所述的方法，其中HET-1是吡唑基，任選地被(1-4C)烷基取代。
10.權(quán)利要求7-9之一所述的方法，其中化合物(VIIIb)以鹽的形式被分離出來。
11.權(quán)利要求7-10之一所述的方法，其中隨后將R1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)化合物，轉(zhuǎn)化成R1a是羥甲基的式(Ib)化合物。
12.權(quán)利要求11所述的方法，將式化合物(VIIIb)轉(zhuǎn)化成R1a是羥甲基的式(Ib)化合物，后者未分離出其中R1a是甲氧甲基或叔丁氧基甲基的式(Ib)中間體化合物。
13.權(quán)利要求6所定義的式化合物(VII)，為3-氟-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐腈。
14.權(quán)利要求5定義的式化合物(VIII)，其為選自以下的化合物3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐腈[和消旋型式]；3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]芐腈；3-[(1S)-2-叔丁氧基-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸；3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的嗎啉鹽；3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酸的叔丁胺鹽；
15.化合物3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；
16.通過權(quán)利要求1方法獲得的式(I)化合物。
17.權(quán)利要求16化合物，其為選自以下的化合物3-[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；3-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺；和3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲磺酰)苯氧基]苯甲酰胺。
全文摘要
制備式(I)化合物的方法，所述方法包括a)式(II)化合物與i)式(III)經(jīng)X
文檔編號(hào)C07D213/80GK101039901SQ200580034930
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月16日
發(fā)明者P·康恩沃爾, D·S·恩尼斯, M·E·吉爾斯, S·L·詹金, J·S·帕克, B·帕特爾, J·R·J·帕金斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司