專利名稱：制備二溴氟苯衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備二溴氟苯衍生物的方法。另外，本發(fā)明還涉及一溴氟苯衍生物。
背景技術(shù)：
作為抗血栓癥方法的一個(gè)實(shí)例，可舉出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待對凝血酶受體具有拮抗作用的化合物能夠在與凝血酶有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防中發(fā)揮優(yōu)異的作用效果，這些疾病例如有血栓癥、血管再狹窄(vascular restenosis)、深部靜脈血栓癥、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合癥、高血壓、炎癥、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤等。因此，需要滿足諸如藥理學(xué)活性、對于凝血酶受體的受體特異性、安全性、劑量和口服效果等幾點(diǎn)的凝血酶受體拮抗劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2-亞氨基吡咯烷衍生物及其鹽對凝血酶受體具有顯著的抑制活性，并且可以用作凝血酶受體拮抗劑(專利文獻(xiàn)1)。在2-亞氨基吡咯烷衍生物及其鹽中，專利文獻(xiàn)1描述了制備例如下述通式(A1) (式中RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，及RC表示5-14員雜環(huán)基團(tuán))表示的化合物或其鹽的方法。
上述專利文件1記載了下述式(A2)表示的含氟環(huán)狀芐脒衍生物(A2)可以成為上述化合物A1的制備中的重要的中間體，并且還記載了使用二溴氟苯衍生物(A3)的方法作為該含氟環(huán)狀芐脒衍生物(A2)的制備方法(專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例7等)。
作為該二溴氟苯衍生物(A3)的制備方法，公開了例如下列方法(專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例7等)。另外，除非另作說明，“Et”在本說明書中表示乙基。
專利文獻(xiàn)1WO 02/085855發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題然而，以上述化合物(A4)作為出發(fā)原料經(jīng)過化合物(A5)制備二溴氟苯衍生物(A3)的方法存在如下問題由(A5)得到(A3)時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物，純化變得復(fù)雜。例如，在化合物A5的溴化反應(yīng)中，產(chǎn)生了在苯環(huán)的4位和6位被溴化的間二溴化物或在4位、5位和6位被溴化的三溴化物，而不能高選擇性地得到目標(biāo)二溴化物(上述化合物A3)。
因此，期待使用容易獲得的原料化合物以高的總收率和高的官能團(tuán)位置選擇性制備二溴氟苯衍生物(化合物A3)的簡便的方法。
即，本發(fā)明的目的在于提供二溴氟苯衍生物的有用的制備方法。
解決問題的方法為了解決上述問題，本發(fā)明人等進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過溴化具有下述通式(I)
(式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的化合物，可以以高的位置選擇性制備目標(biāo)的二溴氟苯衍生物，以至完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明包括如下內(nèi)容[1]下述通式(II) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制備方法，其中包括使具有下述通式(I) (式中，R1和R2分別與上式(II)中的R1和R2意義相同)表示的化合物(I)與溴化劑在溶劑中反應(yīng)的步驟(步驟1)。
上述[1]所述的方法，其中，上述溴化劑為溴。
上述[1]或[2]所述的方法，其中，還包括在堿的存在下，使下述式(III) 表示的化合物(III)與烷基化劑在溶劑中反應(yīng)，得到下述通式(I)
(式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的上述化合物(I)的步驟(步驟2)。
上述[3]所述的方法，其中，上述烷基化劑為鹵代烷。
上述[3]或[4]所述的方法，其中，還包括在堿的存在下，使下述式(IV) 表示的化合物(IV)與過酸在溶劑中反應(yīng)，得到下述式(III) 表示的上述化合物(III)的步驟(步驟3)。
上述[5]所述的方法，其中，上述過酸為過氧化氫溶液。
上述[5]或[6]所述的方法，其中，還包括使下述式(V) 表示的化合物(V)與六亞甲基四胺在溶劑中反應(yīng)，得到下述式(IV)
表示的上述化合物(IV)的步驟(步驟4)。
上述[1]或[3]所述的方法，其中，上述式(I)或(II)中的R1和R2都為乙基。
下述通式(I) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的化合物。
上述[9]所述的化合物，其中，上述R1和R2都為乙基。
下述式(III) 表示的化合物(III)。
下述通式(III-1) (式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地表示羥基的保護(hù)基團(tuán)或者Ra和Rb一起表示保護(hù)基團(tuán)(然而，排除Ra為甲基且Rb為叔丁基二苯基甲硅烷基的情況))表示的化合物。
發(fā)明的效果按照本發(fā)明，可以由容易獲得的原料化合物以高的總收率和高的官能團(tuán)位置選擇性制備特定的二溴氟苯衍生物。
具體實(shí)施例方式
步驟1 本發(fā)明的上述通式(II)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制備方法包括使上述通式(I)表示的化合物(I)與溴化劑在溶劑中反應(yīng)的步驟(步驟1)。
式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基。
所謂“C1-6烷基”，是指具有1～6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，其為從具有1～6個(gè)碳的脂肪族烴中除去任一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)基團(tuán)。
具體地，作為C1-6烷基，可舉出例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
在這些基團(tuán)中，優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選乙基。
作為上述溶劑，只要是不抑制溴化反應(yīng)的溶劑即可，可舉出例如水或甲醇、乙醇、丙醇等水溶性低級醇類；二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵化溶劑類；乙酸、三氟乙酸等低級脂肪酸類；乙腈、二硫化碳、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等有機(jī)溶劑；及硫酸、硫酸的水溶液、氫鹵酸水溶液等無機(jī)酸及其水溶液。在這些溶劑中，優(yōu)選乙酸作為溶劑。
這些溶劑可以單獨(dú)使用或者組合多種使用。
作為上述溴化劑，可舉出溴(Br2)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、N-溴己內(nèi)酰胺、N-溴丁二酰亞胺、苯基三甲基三溴化銨、過溴溴化吡啶、吡咯烷酮?dú)淙寤?pyrrolidone hydrotribromide)。在這些溴化劑中，優(yōu)選溴或N-溴丁二酰亞胺，更優(yōu)選溴。
所使用的溴化劑相對于通式(I)表示的化合物的摩爾比優(yōu)選為1.0～10，更優(yōu)選為1.1～3.0，進(jìn)一步優(yōu)選為1.1～1.5。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～100℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為6～24小時(shí)，更優(yōu)選為10～20小時(shí)。
如果采用這樣的步驟1，則可以以高的位置選擇性和高收率得到在所需位置被二溴化的化合物。
步驟2 作為上述步驟1的原料化合物的化合物(I)，可以通過在堿的存在下使上述通式(III)表示的化合物(III)與烷基化劑在溶劑中反應(yīng)而得到(步驟2)。
作為上述烷基化劑，可舉出R1X或R2X(X表示碘原子、溴原子或氯原子等鹵原子。R1和R2與上述意義相同)等鹵代烷等。
其中，優(yōu)選鹵代烷，在鹵代烷中優(yōu)選烷基碘。所使用的烷基化劑優(yōu)選為碘甲烷或碘乙烷，更優(yōu)選為碘乙烷。
作為上述堿，優(yōu)選舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉等，更優(yōu)選為碳酸鉀。
作為烷基化中的溶劑，可以使用任何不抑制反應(yīng)的溶劑。例如，可以使用四氫呋喃等醚類、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺類、丙酮等酮類、乙腈等腈類、二氯甲烷等鹵化溶劑。
這些溶劑可以單獨(dú)使用或組合兩種以上使用。
上述烷基化劑優(yōu)選使用上述化合物(III)的2當(dāng)量以上，更優(yōu)選使用上述化合物(III)的2～6當(dāng)量左右。
上述堿優(yōu)選使用上述化合物(III)的2當(dāng)量以上，更優(yōu)選使用上述化合物(III)的2～4當(dāng)量左右。
烷基化的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～100℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為12～24小時(shí)左右。
步驟3 作為上述步驟2的原料化合物的化合物(III)，可以通過在堿的存在下使上述式(IV)表示的化合物(IV)與過酸在溶劑中反應(yīng)而得到(步驟3)。
作為上述過酸，可舉出過乙酸、過氧化氫溶液、間氯過苯甲酸等。在這些過酸中，優(yōu)選過氧化氫溶液。
上述過酸優(yōu)選使用化合物(IV)的1～3當(dāng)量。
作為堿，例如可以使用碳酸鈉、氫氧化鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫等。在這種情況下，堿優(yōu)選使用化合物(VI)的1～2當(dāng)量。
作為反應(yīng)溶劑，例如可以使用乙醚、四氫呋喃等醚類，乙腈等腈類，叔丁醇等醇類或水等。這些溶劑可以單獨(dú)使用1種或者組合多種使用。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～100℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～24小時(shí)左右。
步驟4 作為上述步驟3的原料化合物的化合物(IV)，可以通過使上述式(V)表示的化合物(V)與六亞甲基四胺在溶劑中反應(yīng)而得到(步驟4)。
六亞甲基四胺優(yōu)選使用化合物(V)的1～5當(dāng)量。
使用六亞甲基四胺進(jìn)行甲?；瘯r(shí)，優(yōu)選三氟乙酸(TFA)或乙酸等作為溶劑，更優(yōu)選三氟乙酸。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～150℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘～24小時(shí)左右。
本發(fā)明的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制備方法包括如下的任何一種(1)上述步驟1；(2)上述步驟1和步驟2；(3)上述步驟1、步驟2和步驟3；或者(4)上述步驟1、步驟2、步驟3和步驟4。
這些步驟1～4的任何一個(gè)步驟都具有高反應(yīng)收率，特別是，通過使用在特定的位置引入了溴基團(tuán)的化合物作為原料化合物，可以以高的位置選擇性得到在所需位置被溴化的二溴化物。另外，原料化合物(V)容易得到，并且在各步驟中不需要復(fù)雜的純化步驟。因此，本發(fā)明的制備方法在工業(yè)上也是優(yōu)異的。
本發(fā)明的下述化合物(I)和(III)是新的化合物。
式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基，作為C1-6烷基，R1和R2優(yōu)選都為C1-3烷基，更優(yōu)選都為甲基或乙基，特別優(yōu)選都為乙基。
另外，上述化合物(III)可以是羥基被Ra和Rb保護(hù)的下述通式(III-1)表示的化合物。
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地表示羥基的保護(hù)基團(tuán)，或者Ra和Rb一起表示保護(hù)基團(tuán)。
但是，Ra為甲基且Rb為叔丁基二苯基甲硅烷基的情況除外。
作為羥基的保護(hù)基團(tuán)Ra和Rb，沒有特別限制，只要是通常作為羥基的保護(hù)基團(tuán)使用的基團(tuán)即可，可以不受特別限制地使用。
作為這樣的保護(hù)基團(tuán)，可以使用例如有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第3版，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.)等中舉出的羥基的保護(hù)基團(tuán)。
具體地，例如，可舉出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基或苯基二異丙基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；乙?；?、丙?；菴1-6烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等C1-6烷氧羰基；甲氧甲基、乙氧甲基等烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧甲基等烷氧基化的烷氧基甲基；1-乙氧乙基等烷氧基乙基；芐基、4-甲基芐基、4-甲氧芐基、鄰硝基芐基等取代的芐基等，另外，還可以舉出苯基羰基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、芐氧基甲基、甲酰基等。
在這些基團(tuán)中，優(yōu)選的是烷基基甲硅烷基或取代的芐基，更優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基或芐基。
在Ra和Rb一起表示保護(hù)基團(tuán)的情況下，例如，可舉出Ra和Rb與結(jié)合在苯環(huán)上的2個(gè)氧原子一起形成亞烷基二氧基(alkylenedioxy)的情況。
這里，所謂“亞烷基二氧基”，是用-O-R-O-(R為碳原子數(shù)優(yōu)選為1～6個(gè)、更優(yōu)選為1～4個(gè)的亞烷基)表示的二價(jià)基團(tuán)。作為亞烷基二氧基，可舉出例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、三亞甲基二氧基、四亞甲基二氧基、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-等。
上述保護(hù)基團(tuán)可以利用常規(guī)方法保護(hù)和脫保護(hù)。
上述通式(I)到(III-1)表示的這些化合物作為制備2-亞氨基吡咯烷衍生物(專利文獻(xiàn)1)，例如，下述式(A1)
(式中RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，及RC表示5-14員雜環(huán)基)表示的化合物或其鹽是有用的，所述2-亞氨基吡咯烷衍生物作為凝血酶受體拮抗劑是有用的。
另外，在本說明書中引用的所有現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)并入本說明書中作為參考。
實(shí)施例下面，通過實(shí)施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。在本說明書中，所謂室溫，是指20～30℃的范圍，優(yōu)選約25℃的溫度。
5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛 在氮?dú)夥障?，?0分鐘將六亞甲基四胺(HMT)(146.8g，1.05mol)分成三部分加入到4-溴-2-氟苯酚(100g，0.52mol)的三氟乙酸(TFA)(400mL)溶液中，然后在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌13小時(shí)，然后冷卻至室溫，在室溫下，向其中依次加入水(600mL)、50％硫酸水溶液(300mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(1L)將得到的混合物萃取3次，將有機(jī)層用1N鹽酸水溶液(1L)洗滌4次、用飽和鹽水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥。從有機(jī)層中減壓蒸出溶劑，并將殘余物與甲苯共沸2次。向殘余物中加入乙醇(20mL)，過濾懸浮液，并將得到的固體用乙醇(10mL)洗滌2次，得到標(biāo)題化合物49.6g(收率43％)。
5-溴-3-氟苯-1，2-二酚
在室溫下，向1N氫氧化鈉水溶液(230mL，0.23mol)中加入5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(45.0g，0.21mol)，并在室溫下用5分鐘滴加6％過氧化氫溶液(225mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，在室溫下向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(450mL)萃取3次，將有機(jī)層依次用1N鹽酸水溶液(150mL)、飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行硅膠過濾。把溶劑從所得到的濾液中減壓蒸出，得到標(biāo)題化合物39.0g(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(1H，dd，J＝2，2Hz)，6.85(1H，dd，J＝9，2Hz)。
5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟苯 在氮?dú)夥障?，?-溴-3-氟苯-1，2-二酚(37.5g，0.18mol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(375mL)中，依次加入碘乙烷(58.0mL，0.72mol)和碳酸鉀(62.6g，0.45mol)，在室溫下攪拌30分鐘，然后在50℃下攪拌16.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(1.0L)，用乙酸乙酯(1.0L)萃取1次，再用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。向有機(jī)層中加入水(1.0L)并進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液分層之后，將有機(jī)層依次用水(1.0L)、5N氫氧化鈉水溶液(200mL)洗滌2次，再用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將得到的殘余物用硅膠柱層析法(己烷、乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物41.7g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(1H，dd，J＝10，2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2，2Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，1.44(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)。
1，2-二溴-4，5-二乙氧基-3-氟苯
在室溫下，向5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟苯(40.0g，0.15mol)的乙酸(200mL)溶液中依次加入乙酸鈉(16.2g，0.20mol)和溴(31.6g，0.20mol)，在50℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再依次加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(400mL)和水(400mL)。將該混合物用庚烷(800mL)萃取1次，再用庚烷(400mL)萃取3次。將有機(jī)層依次用水(400mL)、2N氫氧化鈉水溶液(200mL)洗滌1次，接著用2N氫氧化鈉水溶液(100mL)洗滌1次，再用水(400mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。從有機(jī)層中減壓蒸出溶劑，過濾殘余物，然后將濾液用硅膠柱層析法(己烷，乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物52.0g(收率定量的(quant.))。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明通過采用上述化合物(I)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)作為中間體，可以以良好的收率合成化合物(II)。即，通過使用在特定位置引入了溴基團(tuán)的化合物作為原料化合物，與以往的方法(WO02/85855中描述的)相比，可以以更高的位置選擇性得到在所需位置被溴化的二溴化物。
由于原料化合物(V)容易獲得并且在各步驟中不需要復(fù)雜的純化步驟，因此可以迅速并且簡便地得到目標(biāo)化合物等，與以往的方法(WO02/85855中描述的)相比，本制備方法在工業(yè)上是優(yōu)異的。
權(quán)利要求
1.下述通式(II) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制備方法，其中包括使下述通式(I) (式中，R1和R2分別與上式(II)中的R1和R2意義相同)表示的化合物(I)與溴化劑在溶劑中反應(yīng)的步驟(步驟1)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中。上述溴化劑為溴。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，還包括在堿的存在下，使下述式(III) 表示的化合物(III)與烷基化劑在溶劑中反應(yīng)，得到下述通式(I) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的上述化合物(I)的步驟(步驟2)。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中，上述烷基化劑為鹵代烷。
5.權(quán)利要求3或4所述的方法，其中，還包括在堿的存在下，使下述式(IV) 表示的化合物(IV)與過酸在溶劑中反應(yīng)，得到下述式(III) 表示的上述化合物(III)的步驟(步驟3)。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中，上述過酸為過氧化氫溶液。
7.權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，還包括使下述式(V) 表示的化合物(V)與六亞甲基四胺在溶劑中反應(yīng)，得到下述式(IV) 表示的上述化合物(IV)的步驟(步驟4)。
8.權(quán)利要求1或3所述的方法，其中，上述通式(I)和(II)中的R1和R2都為乙基。
9.下述通式(I) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基)表示的化合物。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R1和R2都為乙基。
11.下述式(III) 表示的化合物(III)。
12.下述通式(III-1) (式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地表示羥基的保護(hù)基團(tuán)或者Ra和Rb一起表示保護(hù)基團(tuán)(然而，排除Ra為甲基且Rb為叔丁基二苯基甲硅烷基的情況))表示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的制備二溴氟苯衍生物(化合物II)的方法包括步驟1，其中使下述通式(I)表示的化合物(I)(式中，R
文檔編號C07C43/225GK101068762SQ20058003489
公開日2007年11月7日 申請日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月17日
發(fā)明者吉川誠二 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司