專利名稱：馬來酸桂哌齊特合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及馬來酸桂哌齊特的一種合成方法。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特是一種末梢血管擴張劑，臨床上用于治療心腦血管病。其英文名為Cinepazide Maleate，化學(xué)名為反式-{(1-吡咯烷羰基)甲基}-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?-哌嗪順丁烯二酸。
馬來酸桂哌齊特的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)如下 專利文獻1(C.P.Fauran et alUS 3634411)報道的馬來酸桂哌齊特的合成路線如合成路線1所示以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-哌嗪乙?；量┼?III)為起始原料，以無水苯為溶劑，碳酸氫鈉為吸酸劑，進行縮合反應(yīng)，制得桂哌齊特，再與馬來酸成鹽。
合成路線1 馬來酸桂哌齊特的合成專利文獻2(A.Gandini et alCA 609313h)和專利文獻3(M.W.Goldberg et alCA517436i)報道了上述合成路線1中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成方法，如合成路線2所示 合成路線2 1-哌嗪乙?；量┼さ暮铣捎蒙鲜鰧＠姆椒ê铣纱嬖谥S多嚴(yán)重缺陷，不利于工業(yè)化方式生產(chǎn)首先，在專利文獻1中所用溶劑為無水苯，已知苯在有關(guān)化學(xué)溶劑毒性分類的ICH分類中屬一類溶劑，即屬對人毒性較強的物質(zhì)，在制藥業(yè)現(xiàn)已限制使用；其次，按文獻(2，3)方法合成中間體(III)時，是用無水乙醚做溶劑。已知乙醚沸點很低，非常易燃；第三，按文獻(2，3)方法合成中間體(III)時，產(chǎn)物提取純化過程中需要兩次真空蒸餾，對生產(chǎn)條件、設(shè)備的要求較高，不利于工業(yè)生產(chǎn)；第四，由于哌嗪在蒸餾操作中極易結(jié)晶，晶體附著在冷凝管壁上，發(fā)生冷凝管堵塞，給繼續(xù)蒸餾和處理帶來極大不便；第五，在馬來酸桂哌齊特的整個生產(chǎn)過程中，原料吡咯烷(四氫吡咯)的成本最高。而合成中間體(III)時，又必須用過量的四氫吡咯進行反應(yīng)，以保證收率。按文獻(2，3)方法，無法回收過量的四氫吡咯，因此生產(chǎn)成本較高。
因此，改進馬來酸桂哌齊特的生產(chǎn)方法，使之利于工業(yè)生產(chǎn)、減少毒性、降低生產(chǎn)費用是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是改進馬來酸桂哌齊特的生產(chǎn)反應(yīng)條件，使用低毒、安全性好的溶劑，簡化生產(chǎn)條件和過程，并能節(jié)約四氫吡咯用量，降低成本。
本發(fā)明提供的新方法如下所述1.合成氯乙?；量┼し磻?yīng)式 用二氯甲烷作溶劑將四氫吡咯與氯乙酰氯反應(yīng)；回收二氯甲烷后，殘余物用乙酸乙酯溶解，加入石油醚，析出四氫吡咯鹽酸鹽結(jié)晶；過濾回收四氫吡咯鹽酸鹽，堿化以后得到四氫吡咯，可重復(fù)使用；將濾液干燥、過濾、濃縮，室溫放置固化，到得氯乙?；量┼?。
2.1-哌嗪乙?；量┼し磻?yīng)式 操作將無水哌嗪、無水碳酸鈉加到乙醇中，與氯乙?；量┼し磻?yīng)；將所得反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮回收乙醇后，用水蒸汽蒸餾除去殘留的哌嗪，冷卻，析出結(jié)晶，過濾，重結(jié)晶后得1-哌嗪乙?；量┼ぁ?br> 3.馬來酸桂哌齊特反應(yīng)式
操作將1-哌嗪乙?；量┼と苡谌軇┲?，加入堿，與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，得到桂哌齊特游離堿。所用溶劑可以選自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一種，優(yōu)選用二氯甲烷作溶劑。加馬來酸后，成鹽。
所述堿可以選自KOH、NaOH、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中任一種；堿可直接加入，也可以水溶液形式加入；堿的用量是1-3當(dāng)量。
上述方法中，反應(yīng)完后分離桂哌齊特游離堿的方法優(yōu)選采用將反應(yīng)液分出二氯甲烷層后，過濾濃縮得油狀物，用乙酸乙酯溶解，放冷后析出固體，過濾后，得到桂哌齊特游離堿。
綜上，本發(fā)明對馬來酸桂哌齊特的合成方法進行了下列改進1.在合成中間體氯乙?；量┼r1)將文獻(2、3)方法中原用的溶劑乙醚，改用為二氯甲烷，不易燃。
2)用過濾方法進行產(chǎn)物提純，代替文獻方法中使用的真空蒸餾，易于工業(yè)生產(chǎn)。
3)回收四氫吡咯，使其可循環(huán)使用。
2.在合成中間體1-哌嗪乙?；量┼r，用水蒸汽蒸餾代替文獻方法中使用的真空蒸餾，操作方便，不會造成冷凝管堵塞。
3.在合成馬來酸桂哌齊特時，將文獻(1)方法中原用的溶劑苯，改為使用二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺等ICH二類溶劑，降低了溶劑的毒性。
用本發(fā)明的方法生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特，使用低毒、安全性好的溶劑，簡化生產(chǎn)條件和過程，且產(chǎn)物收率較高，成本較低。
具體實施例方式實施例1 馬來酸桂哌齊特的合成1)合成氯乙酰基吡咯啶反應(yīng)式 操作將四氫吡咯300g，在攪拌下10℃慢慢滴加到氯乙酰氯230g的二氯甲烷1400g溶液中，加完后繼續(xù)在室溫攪拌2小時，加熱回收二氯甲烷，殘余物用300g乙酸乙酯溶解，加入60-80℃石油醚1400g，冷卻。四氫吡咯鹽酸鹽結(jié)晶析出，過濾回收，堿化以后重復(fù)使用。濾液用飽和食鹽水400ml洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得無色液體，室溫放置固化得氯乙?；量┼?92g，mp.40-46℃，收率80％。
2)1-哌嗪乙酰基吡咯啶反應(yīng)式 操作將無水哌嗪600g和無水碳酸鈉250g加到2400g乙醇中，加熱攪拌至回流，慢慢滴加氯乙?；量┼?60g的乙醇500g溶液。加完后混合物攪拌回流兩小時，冷卻至室溫后過濾，除去固體殘渣，乙醇液濃縮回收乙醇后，用水蒸汽蒸餾除去殘留的哌嗪，冷卻，析出結(jié)晶，過濾，用500ml 50％乙醇重結(jié)晶，得1-哌嗪乙酰基吡咯啶716g，mp.74-78℃，收率89％。
3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的合成反應(yīng)式 操作將3，4，5-三甲氧基肉桂酸960g混懸于二氯甲烷3000g中，攪拌下加入氯化亞砜670g，室溫放置過夜。減壓蒸除多余的氯化亞砜，加入60-80℃石油醚4000g于殘留物中，，攪拌析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯978g。收率97％。
4)桂哌齊特游離堿反應(yīng)式
操作將1-哌嗪乙?；量┼?40g溶于二氯甲烷3000g，加入25％KOH水溶液500g，冰浴冷卻，分批慢慢加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯固體480g，加完后室溫攪拌2小時，過濾，用5％鹽酸600ml充分振搖，分去二氯甲烷層，水層用少量二氯甲烷洗滌后，水層再用30％氫氧化鈉小心堿化。再用二氯甲烷4×1000ml萃取，合并萃取液后，依次用飽和碳酸氫鈉200ml和飽和食鹽水1000ml洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得油狀物，乙酸乙酯2000ml加熱溶解，放冷后析出固體，過濾后，得類白色結(jié)晶性粉末638g，mp.135-138℃，收率78％。
5)馬來酸桂哌齊特反應(yīng)式 操作將桂哌齊特游離堿438g加到無水乙醇4380ml中，加熱溶解后，加入到馬來酸138g溶在無水乙醇600ml溶液中，攪拌均勻后，室溫靜置，慢慢析出白色片晶，過濾后干燥，得536g。用無水乙醇重結(jié)晶，過濾后，得產(chǎn)品501g。mp.171-173℃，收率90％。
權(quán)利要求
1.馬來酸桂哌齊特的合成方法，其步驟為將1-哌嗪乙?；量┼と苡谌軇┲?，加入堿，與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，得到桂哌齊特游離堿；加馬來酸后，成鹽；所述溶劑選自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一種。
2.權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，所述溶劑是二氯甲烷。
3.權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，所述堿選自KOH、NaOH、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中任一種。
4.權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其中桂哌齊特游離堿的分離方法是將反應(yīng)液分出二氯甲烷層后，過濾濃縮得油狀物，用乙酸乙酯溶解，放冷后析出固體，過濾。
5.權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其中1-哌嗪乙?；量┼さ暮铣煞椒ㄊ怯枚燃淄樽魅軇⑺臍溥量┡c氯乙酰氯反應(yīng)，得到氯乙?；量┼?；然后將氯乙?；量┼づc哌嗪反應(yīng)，得到1-哌嗪乙?；量┼ぁ?br> 6.權(quán)利要求5所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其中氯乙?；量┼さ姆蛛x方法是回收反應(yīng)溶劑二氯甲烷后，殘余物用乙酸乙酯溶解，加入石油醚，濾除析出的四氫吡咯鹽酸鹽結(jié)晶；將濾液干燥、過濾、濃縮，室溫放置固化。
7.權(quán)利要求6所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，濾除析出的四氫吡咯鹽酸鹽結(jié)晶后，堿化后得到四氫吡咯，并重復(fù)使用。
8.權(quán)利要求5所述的馬來酸桂哌齊特的合成方法，其中1-哌嗪乙?；量┼さ募兓椒ㄊ牵瑢⒙纫阴；量┼づc哌嗪反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮后，用水蒸汽蒸餾除去殘留的哌嗪，冷卻，析出結(jié)晶，過濾，重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及馬來酸桂哌齊特的一種合成方法。將1－哌嗪乙?；量┼づc3，4，5－三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，得到桂哌齊特游離堿；所用溶劑選自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N－二甲基甲酰胺等。加馬來酸后，成鹽。其中桂哌齊特游離堿的分離方法是過濾方法。本發(fā)明在原料1－哌嗪乙酰基吡咯啶的合成中采用安全性好的溶劑，并用過濾和水蒸汽蒸餾等方法，使得適于工業(yè)化生產(chǎn)。用本發(fā)明的方法生產(chǎn)馬來酸桂哌齊特，使用低毒、安全性好的溶劑，簡化生產(chǎn)條件和過程，且產(chǎn)物收率較高，成本較低。
文檔編號C07D207/08GK1631877SQ20041000982
公開日2005年6月29日 申請日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者高建華 申請人:北京四環(huán)制藥有限公司