專利名稱：馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(E)-l-(4-[(3，,4，,5，-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪}乙酰 吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法。
2背景技術(shù)：
馬來(lái)酸桂哌齊特為已知化合物，化學(xué)名為(E)-l-(4-[(3，，4',5'-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪} 乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
馬來(lái)酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)阻止<^2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血 管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增 加血流量；增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷的作用；提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形通過(guò)毛細(xì)管能力，改 善微循環(huán)；降低血液粘稠度，對(duì)缺血的器官有保護(hù)作用，臨床上主要用于治療心腦血管疾病。
目前，已有對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。例如US3634411公開(kāi)了一種馬來(lái)酸 桂哌齊特的制備方法；血管擴(kuò)張藥桂哌齊特的合成研究(中國(guó)新藥雜志，2003/08)，報(bào)道了 一種馬來(lái)酸桂哌齊特的合成方法；CN200410009826提供了一種馬來(lái)酸桂哌齊特的新合成方 法；CN200610103455提供了一種改進(jìn)的馬來(lái)酸桂哌齊特的制備方法。
目前，尚沒(méi)有關(guān)于馬來(lái)酸桂哌齊特晶型的研究報(bào)道。晶型是化合物的重要性質(zhì)，對(duì)藥品 的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、生物利用度、制劑等均有影響。因此，我們對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊 特的晶型進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。

發(fā)明內(nèi)容
對(duì)晶型而言，結(jié)晶從溶劑中析出階段，以及結(jié)晶后的許多階段都會(huì)使晶型發(fā)生變化，因 此至今尚無(wú)預(yù)測(cè)化合物能形成多少種晶型的準(zhǔn)確方法。
本發(fā)明人對(duì)(E)-l-H-[(3，，4，,5，-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬 來(lái)酸桂哌齊特的晶型進(jìn)行了大量系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，得到了馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型和A晶型。本發(fā)明還提供了馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型、A晶型的制備方法。同一化合物的結(jié)晶條件不 同，尤其是結(jié)晶溶劑不同，所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā)明人對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑 進(jìn)行了篩選，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈或中的溶解度較高，為馬來(lái)酸桂 哌齊特的良溶劑，符合作為結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，可單用或混合作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶的溶劑； 丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的溶解度較低，為馬來(lái)酸桂哌齊特的不良溶劑，不符合作為馬來(lái)酸 桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，單用或者任意比例的混合液作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑，所用 的溶劑量太大，不易實(shí)施，無(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)，不適合作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑，但是馬 來(lái)酸桂哌齊特的不良溶劑可以與良溶劑聯(lián)用作為馬來(lái)酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑。
本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以29角度表示的X-射線粉末衍射在
9.0±0.2、 16.1±0.2、 19.8±0.2、 21.7±0.2有特征峰。
進(jìn)一步限定，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射
線粉末衍射在9.0±0.2、 16.1±0.2、 19.8±0.2、 21.7±0.2、 25.9±0.2、 27.4±0.2有特征峰。 本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖2。 本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法 方法一避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入無(wú)水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，
過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型。
方法二避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特加入無(wú)水低極性溶劑中，加熱回流，然后慢慢滴
加無(wú)水極性溶劑至固體剛好溶解后再回流，冷卻，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂
哌齊特B晶型。
上述無(wú)水極性溶劑包括無(wú)水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、苯甲醇)，無(wú) 水乙腈等。
上述無(wú)水低極性溶劑包括無(wú)水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、 苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯〉，無(wú)水酮類(如丙酮、2-丁酮)，無(wú)水芳烴類(如苯、 甲苯、二甲苯)等。
本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在 7.6±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0.2有特征峰。
進(jìn)一步限定，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射 線粉末衍射在7.6±0.2、 17.4±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0,2、 23.8土0.2、 24.6±0.2有特征峰。
本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的X省線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法避光條件下，馬來(lái)酸桂哌齊特中加入甲醇中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的乙醚中，滴完 后繼續(xù)攪拌，放置，過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型。
由于上市馬來(lái)酸桂哌齊特在光照條件下，易產(chǎn)生順式異構(gòu)體，可能引起不良反應(yīng)。本發(fā) 明人對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫(60'C)、高濕 (92.5%)、強(qiáng)光照射(4500Lx)，考察指標(biāo)為順式異構(gòu)體以及其它雜質(zhì)的含量，并與上市馬 來(lái)酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020124)作了比較。在各種條件 下放置10天后，上市馬來(lái)酸桂哌齊特中，順式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量均明顯升高，尤其在光 照條件下順式異構(gòu)體含量顯著升高；而本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型中，順式異構(gòu)體和其它 雜質(zhì)含量幾乎沒(méi)有升高，表現(xiàn)出出乎意料的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的化 學(xué)穩(wěn)定性顯著優(yōu)于上市馬來(lái)酸桂哌齊特；而順式異構(gòu)體具有較大的毒性，對(duì)藥物安全性影響 較大，所以馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型具有更好的臨床應(yīng)用安全性。
_表l穩(wěn)定性考察_
考察~~考察 上市馬來(lái)酸桂哌齊特 馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型
時(shí)間 條件順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)
本發(fā)明人比較了本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型和上市馬來(lái)酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有 限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020124)的各10批樣品的含量以及順式異構(gòu)體含量。本發(fā)明馬來(lái) 酸桂哌齊特B晶型具有令人驚訝的質(zhì)量均一性，顯著優(yōu)于上市馬來(lái)酸桂哌齊特，含量普遍高 于已上市馬來(lái)酸桂哌齊特，而且順式異構(gòu)體的含量普遍低于已上市馬來(lái)酸桂哌齊特的。本發(fā) 明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證制劑的質(zhì)量均一性，臨床用藥更 為安全。
_表2質(zhì)量均一性考察_
上市馬來(lái)酸桂哌齊特 馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型
含量(％〉順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)含量(％)順式異構(gòu)體(％)其它雜質(zhì)(％)
0.043 0.054 0.053 0.418
0.082 0.134 0.124 0.131
0.037 0.041 0.031 0.115
0.026 0.044 0.045 0.033
1 98.56 0.083
2 98.91 0.064
3 99.10 0.071
4 99.17 0.082
5 98.78 0.075
6 99.52 0.06
7 99.37 0.061
8 99.15 0.073
9 98.85 0.058
10 98.81 0.074
0.058 0.044
0.038 0.056
0.057 0.092
0.058 0.06
0.052 0.078
0.057 0.096
0.044 0.08
0.046 0.069
0.034 0.038
0.061 0.068
0.071 0.073 0.126 1
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1:力o o o力力本發(fā)明人驚異的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型和A晶型具有良好的溶解速度和溶解 度，溶解速度快和溶解度高的顯著優(yōu)勢(shì)，不僅在于提高腸胃外給藥制劑例如注射劑的可制備 性，方便工業(yè)化生產(chǎn)；還在于可以制成口服制劑，對(duì)于藥物的口服給藥具有重要的生物制藥 學(xué)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榛钚运幬锔杆俚娜芙馑俾市袨榭梢允够钚运幬锿ㄟ^(guò)胃腸壁的吸收速率提高。 另外，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型和A晶型還具有結(jié)晶度高、粒度分布集中、產(chǎn)品流動(dòng)性 好、表面光潔等優(yōu)點(diǎn)。
4

圖1是馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(26)。
圖2是馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。
5具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例l馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備一
避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特2g，加入無(wú)水乙腈40ml,加熱使原料溶解后回流5miri，室溫 冷卻，放置24h以后過(guò)濾收集晶體，室溫減壓干燥10h，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型Ug。
實(shí)施例2馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備二
避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特2g,加入無(wú)水丙酮30ml，加熱回流，然后慢慢滴加入甲醇至固 體剛好溶解后再回流5min,室溫冷卻，放置24h以后過(guò)濾收集晶體，室溫減壓干燥10h,得 馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型0.8g。
實(shí)施例3馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備三
參照實(shí)施例2操作，將溶劑甲醇換為乙醇，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型1.6g。 實(shí)施例4馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備四
參照實(shí)施例2操作，將溶劑甲醇換為乙腈，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型l.Sg。 實(shí)施例5馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型的制備五
參照實(shí)施例2操作，將溶劑丙酮換為乙酸乙酯，得馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型0.9g。 實(shí)施例6馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型的制備一避光下，馬來(lái)酸桂哌齊特5g，加入無(wú)水甲醇25ml，加熱使原料溶解后回流5min， 30min 內(nèi)滴加入150ml劇烈攪拌的無(wú)水乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌2h，室溫放置5h，過(guò)濾收集晶體， 室溫高真空減壓干燥6h，得馬來(lái)酸桂哌齊特厶晶型4.58。
權(quán)利要求
1、一種馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。
2、 如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以20角 度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、 17.4±0.2、 19.7±0.2、 22.9±0.2、 23.8±0.2、 24.6±0.2有特征峰。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸桂哌齊特晶型的制備方法，其特征在于，避光條件下, 馬來(lái)酸桂哌齊特中加入甲醇中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌，放置, 過(guò)濾收集晶體，干燥，得馬來(lái)酸桂哌齊特晶型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及馬來(lái)酸桂哌齊特晶型及其制備方法，包括馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型、A晶型以及這些晶型的制備方法。馬來(lái)酸桂哌齊特B晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰；馬來(lái)酸桂哌齊特A晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。
文檔編號(hào)C07D295/185GK101659646SQ20091016281
公開(kāi)日2010年3月3日 申請(qǐng)日期2008年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日
發(fā)明者車馮升 申請(qǐng)人:北京四環(huán)制藥有限公司