專利名稱：一種馬來酸桂哌齊特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。
背景技術(shù)：
(￡)-1-[(2-氧代-2-(1-四氫吡咯基)乙基]-4-[1-氧代-3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪順丁烯二酸鹽(馬來酸桂哌齊特)，分子式為C26H35N309，英文名為Cin印azideMaleate，結(jié)構(gòu)式(I )如下
馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止<^2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。本品通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝，臨床上廣泛用于心腦血管疾病的治療。
目前，已報(bào)道的馬來酸桂哌齊特的制備方法，如專利文獻(xiàn)(C.RFauranetal:US 3634411)、專利文獻(xiàn)(A.Gandini et al:CA 60:9313h)、專利文獻(xiàn)(M.W.Goldberg et al:CA 51:7436i)、中國專利16311877A以及中國新藥雜志[2003，12(8):625 626]均采用如下路線:
該方法合成路線較長，反應(yīng)總收率較低。其中，N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯和哌嗪反應(yīng)時(shí)很容易產(chǎn)生雙烴化產(chǎn)物，使單烴化產(chǎn)物收率較低，且產(chǎn)生的雙烴化雜質(zhì)不易除去。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，該方法縮短了路線，簡化操作條件和過程，提高收率，降低成本。
本發(fā)明提供了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，步驟如下以3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料制成混合酸酐或者酰鹵，然后再與無水哌嗪反應(yīng)制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪；或者3，4,5-三甲氧基肉桂酸和無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下脫水生成l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)制得N-(2-氯乙?；?四氫吡咯；N-(2-氯乙?；?四氫吡咯和1 -(3 ，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿， 桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽制得馬來酸桂哌齊特。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的制備方法，所述混合酸酐為羧酸-磺酸 混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-羧酸混合酸酐 中至少一種；本發(fā)明優(yōu)選3，4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反應(yīng)制成混合酸酐。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的制備方法，所述酰鹵為酰氟、酰氯、 酰溴、酰碘中至少一種；優(yōu)選為酰氯；本發(fā)明優(yōu)選3,4，5-三甲氧基肉桂酸與 氯化試劑反應(yīng)制成酰氯。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的制備方法，所述氯化試劑為五氯化磷、 三氯化磷、氯化亞砜中至少一種；優(yōu)選為氯化亞砜。
本發(fā)明提供的馬來酸桂哌齊特的制備方法，所述桂哌齊特游離堿的制 備l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪與碳酸鉀，碘化鉀在反應(yīng)溶劑的作用 下與N-(2-氯乙?；?四氫吡咯反應(yīng)，反應(yīng)完畢后放置室溫，抽濾，將濾液 蒸干，得到桂哌齊特游離堿；其中反應(yīng)溶劑為二氯甲垸、三氯甲垸、無水 乙醇中的至少一種。
本發(fā)明提供的合成路線如下所述 (1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備O
以3,4，5-三甲氧基肉桂酸為原料制成混合酸酐或酰鹵，然后再與無水哌 嗪反應(yīng)制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或?qū)?,4，5-三甲氧基肉桂酸和 無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的作用下脫水生成l-(3，4，5-三甲氧基 肉桂?；?哌嗪。
本發(fā)明優(yōu)選a) 3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反應(yīng)制得混合酸酐， 然后與無水哌嗪反應(yīng)制得1-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪；b)3，4，5-三甲氧 基肉桂酸和氯化亞砜反應(yīng)制得酰氯，再與無水哌嗪反應(yīng)制得l-(3,4,5-三甲氧 基肉桂?；?哌嗪;c) 3，4,5-三甲氧基肉桂酸和無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺 (DCC)的作用下脫水生成l-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪。所得極少量的 雙?；a(chǎn)物可通過調(diào)酸過濾的方式除去。濾液用氫氧化鈉溶液調(diào)PH9-12，三氯甲烷或二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濾出無水硫
酸鈉，濾液回收溶劑，得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪。 (2) N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備
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用三氯甲垸或二氯甲烷作溶劑將四氫吡咯與氯乙酰氯反應(yīng)；三乙胺或 碳酸鉀為除酸劑，反應(yīng)完畢用稀鹽酸洗反應(yīng)液至中性，有機(jī)層用無水硫酸 鈉干燥。過濾，減壓回收溶劑，冷卻后得產(chǎn)品。該固體用干燥環(huán)己垸重結(jié) 晶純化得類白色分散性較好的固體。 (3)馬來酸桂哌齊特的制備
<formula>formula see original document page 8</formula>
1 -(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪于有機(jī)相中在碳酸鉀、碘化鉀的作用 下與N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯反應(yīng)；反應(yīng)完畢放置至室溫，抽濾，將濾液 蒸干，得油狀物；二氯甲烷溶解，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥；濾出硫酸鈉，減壓回收溶劑，得油狀物；在乙醇中與馬來酸室溫反應(yīng)成鹽得馬 來酸桂哌齊特。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于以3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料制成混合酸酐或酰 鹵，然后再與無水哌嗪反應(yīng)制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，或?qū)?3，4,5-三甲氧基肉桂酸和無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的作用下脫水 生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，所得產(chǎn)物大部分為單?；a(chǎn)物，少 量雙?；a(chǎn)物易于除去，合成方法簡單，收率較高；桂哌齊特游離堿的合 成采用l-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪與N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯在乙醇、 二氯甲烷等溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)極易發(fā)生，操作簡單。桂哌齊特游離堿與馬 來酸在乙醇中室溫反應(yīng)成鹽得馬來酸桂哌齊特，反應(yīng)溫和。整個(gè)合成路線 較短，具有原料易得、操作簡便、產(chǎn)品純度較高、收率較高、三廢較少、 安全性高、成本較低等特點(diǎn)，比較適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將對本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。
實(shí)施例1
(1) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備
將83.3g(0,35mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、700mL干燥二氯甲烷置于 2000mL三頸瓶中，室溫?cái)嚢枞芙?將51.5mL(0.42mol)特戊酰氯、53g(0.5mo1) 三乙胺分別用150mL干燥二氯甲垸稀釋，同時(shí)滴入上述反應(yīng)瓶中。滴畢， 室溫反應(yīng)6h。
將86g(1.0mol)無水哌嗪，200mL無水乙醇置于2000mL三頸瓶中，機(jī)械攪拌至溶液透明，攪拌下，于室溫將上述反應(yīng)液滴入瓶中；滴畢，室溫 反應(yīng)2 h。將溶劑蒸干，向殘余物中緩慢加入10y。稀鹽酸至PH 1-2，攪拌 30min，抽濾，濾液用30%氫氧化鈉溶液調(diào)PH 9-12。用(300mLx3)二氯甲 烷萃取，飽和食鹽水洗有機(jī)層至PH8。無水硫酸鈉干燥有機(jī)層過夜。濾掉 無水硫酸鈉，回收二氯甲烷，得100.0g黃色油狀物，收率90.0%。
(2) N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備
將35.5g(0.5mol)四氫吡咯，55g(0.55mol)三乙胺溶于500mL干燥二氯 甲垸置于2000 mL三頸瓶中。將57.2g(0.51mol)氯乙酰氯溶于1200mL干燥 二氯甲烷中，室溫下滴至反應(yīng)瓶中，攪拌，反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢用296o稀鹽 酸洗反應(yīng)液至中性。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液蒸干，冷卻 后得產(chǎn)品72.3§。該固體用干燥環(huán)己垸重結(jié)晶，得63.4g白色固體，收率 85.9%。
(3) 馬來酸桂哌齊特的制備
將100g(0.32mo1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，63g(0.426mol)N-(2-氯乙?；?四氫吡咯，66g(0.48mol)無水碳酸鉀，2.0g碘化鉀和800mL干燥 二氯甲烷置于2000mL三頸瓶中，加熱回流10h。將反應(yīng)液冷卻至室溫， 抽濾，將濾液蒸干，得140g黃色油狀物；加入200mL乙醇，攪拌至透明， 加入4(^(0.34511101)馬來酸，攪拌30min，有大量白色固體生成，抽濾，濾 餅用500mL乙醇和20mL水的混合溶劑重結(jié)晶，真空千燥得白色固體 142.3g。將142.3 g白色固體加入512 mL丙酮中，加熱回流1 h，靜置冷卻， 抽濾得白色晶體，4(TC真空干燥4h，得馬來酸桂哌齊特128.5g，熔點(diǎn)173 175°C，收率75.4%。實(shí)施例2
(1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備
將119g(0.5mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、72mL(0.6mo1)特戊酰氯、 103.5g(0.75mol)無水碳酸鉀、800 mL干燥三氯甲烷置于2000 mL三頸瓶中， 室溫反應(yīng)6 h。將172 g(2.0 mol)無水哌嗪溶于300 mL三氯甲垸中，機(jī)械攪 拌至溶液透明，加入上述反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)2h。
將溶劑蒸干，緩慢加入10。/。稀鹽酸至PHl-2，攪拌30min，抽濾，濾 液用30。/。氫氧化鈉溶液調(diào)PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取，飽和食鹽 水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥有機(jī)層過夜。濾掉無水硫酸鈉，回收三氯甲 烷，得146.2 g黃色油狀物，收率93.7%。
(2) N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備
將46g(0.41mol)氯乙酰氯、1200mL干燥三氯甲烷置于2000mL三頸瓶 中，冷至-10。C以下。將28.4g(0.4mo1)四氫吡咯、44 g(0.44mo1)三乙胺溶 于400mL干燥三氯甲垸中，控溫-5°(:以下，滴至反應(yīng)瓶中。滴畢，升至室 溫，反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢用296。鹽酸(350mLx3)洗反應(yīng)液至中性，有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液蒸干，冷卻后得產(chǎn)品56.5g。該固體用50mL 干燥環(huán)己烷重結(jié)晶，得50g白色固體，收率84%。
(3) 馬來酸桂哌齊特的制備
將62.4g(0.2mol) 1-(3，4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，48.7經(jīng)(0.3311101)1^(2-氯乙?；?四氫吡咯，41.4g(0.3mol)無水碳酸鉀，1.5g碘化鉀和600mL干 燥三氯甲烷置于1000mL三頸瓶中，攪拌下，加熱回流反應(yīng)10h。將反應(yīng) 液冷卻至室溫，抽濾，將濾液蒸干，得85.3§黃色油狀物。加入250mL乙醇，攪拌至透明，加入258(0.21511101)馬來酸，攪拌30min;有大量白色固 體生成，抽濾，濾餅用280mL乙醇和lOmL水的混合溶劑重結(jié)晶，得白色 固體87.6g。將87.6 g白色固體加入300 mL丙酮中，加熱回流1 h，靜置 冷卻，抽濾得白色晶體，40'C真空干燥4h，得馬來酸桂哌齊特79.9 g,熔 點(diǎn)172 174。C，收率75.0%。 實(shí)施例3
(1) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備
將42.8 g(0.18mo1) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸、350 mL干燥二氯甲垸置于 1000mL三頸瓶中，室溫?cái)嚢枞芙狻?5.8mL(0,21mol)特戊酰氯、 26.58(0.2511101)三乙胺分別用80mL干燥二氯甲垸稀釋，同時(shí)滴入上述反應(yīng) 瓶中；滴畢，加熱回流反應(yīng)2h。
將43g(0.5mol)無水哌嗪溶于100mL無水乙醇中，加入上述反應(yīng)液中， 室溫反應(yīng)lh。將溶劑蒸干，10M稀鹽酸調(diào)PH值至l-2，抽濾，濾液用30% 氫氧化鈉溶液調(diào)制PH9-12左右。用(200mLx3)二氯甲垸萃取，飽和食鹽水 洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；抽濾，回收二氯甲烷，得52.9g黃色油狀物， 收率94.2%。
(2) N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備 將33.6g(0.3mol)氯乙酰氯、19.9 g(0.28mol)四氫吡咯、45.5 g(0.33mo1)
無水碳酸鉀、800mL干燥三氯甲烷置于1000mL三頸瓶中，控溫-l(TC以下 反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢用296。鹽酸(250mLx3)洗反應(yīng)液至中性，有機(jī)層用無水 硫酸鈉干燥。過濾，將濾液蒸干，冷卻后得產(chǎn)品39.8g。該固體用50mL干 燥環(huán)己烷重結(jié)晶純化得37.1g白色固體，收率90.0%。(3)馬來酸桂哌齊特的制備
將46.8 g(0.15mo1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，31.05 g(0.225mo1) 無水碳酸鉀，1.0 g碘化鉀和500 mL無水乙醇置于干燥1000 mL三頸瓶中， 攪拌下升溫至回流，回流下滴加31g(0.21mol)N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯的 lOOmL的乙醇溶液，滴畢，回流攪拌15h。將反應(yīng)液冷至室溫，抽濾，將 濾液蒸干，得黃色油狀物。加入200mL二氯甲垸溶解，用100mLx3飽和 食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。濾出無水硫酸鈉，蒸干溶劑， 得64.3 g黃色油狀物，加入200 mL乙醇，攪拌至透明，加入18.0 g(0.155mo1) 馬來酸，攪拌30min;有大量白色固體生成，抽濾，濾餅用240mL乙醇和 9mL水的混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體68.7g。將65.7 g馬來酸桂哌齊特 加入260mL丙酮中，攪拌，加熱回流lh，靜置冷卻，過濾得白色晶體， 40°C真空干燥4 h，得馬來酸桂哌齊特56.8 g，熔點(diǎn)173 174°C ，產(chǎn)率:71.0%。 實(shí)施例4
(1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制備
將119 g(0.5mol)3，4,5-三甲氧基肉桂酸和83.3g(0.7mol)氯化亞砜，室溫 攪拌反應(yīng)10小時(shí)；反應(yīng)完畢，減壓蒸除多余的氯化亞砜，向殘余物中加入 60-90。C石油醚400mL，攪拌析出固體，過濾，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯 121.0g，收率94.5%。
將137.6 g(1.6mol)無水哌嗪、66.0g(0.6mol)三乙胺溶于300 mL干燥三 氯甲垸；將102.4 g(0.4mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于200 mL干燥三氯甲 烷，滴入無水哌嗪和三乙胺的三氯甲烷溶液中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。
將溶劑蒸干，緩慢加入10y。稀鹽酸至PHl-2，攪拌30min，抽濾，濾液用30%氫氧化鈉溶液調(diào)PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取，飽和食鹽水 洗有機(jī)層至PH8。無水硫酸鈉干燥有機(jī)層過夜。過濾，回收三氯甲烷，得 100.7 g黃色油狀物，收率90.5%。
(2) N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備
將92 g(0.82mol)氯乙酰氯、2000 mL干燥三氯甲烷置于3000 mL三頸 瓶中，冷至-10。C以下。將56.8 g(0.8mol)四氫卩比咯、88 g(0.88mol)三乙胺和 800mL干燥三氯甲垸混合均勻，控溫-5。C以下滴至反應(yīng)瓶中。滴畢，升至 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h。反應(yīng)完畢用296o鹽酸(500mLx3)洗反應(yīng)液至中性，有機(jī) 層用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液蒸干，冷卻后得產(chǎn)品113.0g。該固體 用lOOmL干燥環(huán)己烷重結(jié)晶純化，得100.0g白色固體，收率84.0%。
(3) 馬來酸桂哌齊特的制備
將91.8g (0.3mol) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，73.5g (0.5mol)N-(2-氯乙?；?四氫吡咯，62.1g(0.45mol)無水碳酸鉀，1.5g碘化鉀和900rnL三 氯甲垸置于干燥的2000mL三頸瓶中，攪拌下，加熱回流反應(yīng)10h。將反應(yīng) 液冷卻至室溫，抽濾，將濾液蒸干，得127.95g黃色油狀物，加入400 mL 乙醇，攪拌至透明，加入37.5g馬來酸，攪拌30min,有大量白色固體生 成，抽濾，濾餅用420mL乙醇和15mL水的混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體 131.4g。將131.4 g白色固體加入450 mL丙酮中，加熱回流1 h，靜置冷卻， 抽濾得白色晶體，4(TC真空干燥4h,得馬來酸桂哌齊特119.9g,熔點(diǎn)172 174。C，收率75.0%。 實(shí)施例5
(1) l-(3，4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備將29.75g(0,25mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸，51.5 g(0.25mol)二環(huán)己基碳 二亞胺(DCC)， 86g(1.0mol)無水哌嗪置于400mL干燥二氯甲垸中，室溫?cái)?拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢，抽濾不溶物，減壓回收溶劑，10。/。稀鹽酸調(diào)PH 值至1-2，抽濾，濾液用30n/。氫氧化鈉溶液調(diào)制PH9-12左右。用(150mLx3) 二氯甲垸萃取，飽和食鹽水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥；抽濾，回收二氯 甲垸，得69.8g黃色油狀物，收率91.3%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯的制備
將28.4 g(0.4mol)四氫吡咯，44 g(0.44mol)三乙胺和400 mL干燥二氯甲 烷混合均勻。將45.76 g(0.41mol)氯乙酰氯溶于960mL干燥二氯甲垸中，滴 入上述混合液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。反應(yīng)完畢用296o稀鹽酸洗反應(yīng)液至中 性。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液蒸干，冷卻后得產(chǎn)品58.2g。 該固體用干燥環(huán)己烷重結(jié)晶，得49.4g白色固體，收率83.7%。
(3) 馬來酸桂哌齊特的制備
將50 g(0.16 mol) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，31.5 g(0.213 mol) N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯，338(0.2411101)無水碳酸鉀，2.0 g碘化鉀和400mL 干燥二氯甲烷置于1000mL的三頸瓶中，加熱回流10h。將反應(yīng)液冷卻至 室溫，抽濾，將濾液蒸干，得70g黃色油狀物。加入100mL乙醇，攪拌至 透明，加入20g(0.172mol)馬來酸，攪拌30min。有大量白色固體生成，抽 濾，濾餅用250mL乙醇和10mL水的混合溶劑重結(jié)晶，得白色固體71.2g。 將其加入256mL丙酮中，加熱回流1 h，靜置冷卻，抽濾得白色晶體，40°C 真空干燥4h,得馬來酸桂哌齊特64.2 g，熔點(diǎn)173 175""C，收率75.3%。
權(quán)利要求
1、一種馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于步驟如下(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的制備以3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料制成混合酸酐或者酰鹵，然后再與無水哌嗪反應(yīng)制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4，5-三甲氧基肉桂酸和無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺作用下脫水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪；(2)N-(2-氯乙?；?四氫吡咯的制備氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)制得N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯；(3)馬來酸桂哌齊特的制備N-(2-氯乙?；?四氫吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿，桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽制得馬來酸桂哌齊特。
2、 按照權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所 述混合酸酐為羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸 酐、羧酸-羧酸混合酸酐中至少一種。
3、 按照權(quán)利要求1或2所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于 所述混合酸酐為3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反應(yīng)制成。
4、 按照權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所 述酰鹵為酰氟、酰氯、酰溴、酰碘中至少一種。
5、 按照權(quán)利要求1所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所 述步驟(3)中的桂哌齊特游離堿的制備l-(3，4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪 與碳酸鉀，碘化鉀在反應(yīng)溶劑的作用下與N-(2-氯乙酰基)四氫吡咯反應(yīng)， 反應(yīng)完畢后放置室溫，抽濾，將濾液蒸干，得到桂哌齊特游離堿。
6、 按照權(quán)利要求4所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所 述酰鹵為酰氯。
7、 按照權(quán)利要求4或6所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于: 所述酰氯為3，4，5-三甲氧基肉桂酸與氯化試劑反應(yīng)制成。
8、 按照權(quán)利要求5所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所 述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲垸、無水乙醇中的至少一種。
9、 按照權(quán)利要求7所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述氯化試劑為五氯化磷、三氯化磷、氯化亞砜中至少一種。
10、 按照權(quán)利要求9所述馬來酸桂哌齊特的制備方法，其特征在于所述氯化試劑為氯化亞砜。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法以3，4，5-三甲氧基肉桂酸為原料制成混合酸酐或酰鹵，然后與無水哌嗪反應(yīng)制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，或?qū)?，4，5-三甲氧基肉桂酸和無水哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺作用下脫水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；將氯乙酰氯和四氫吡咯反應(yīng)制得N-(2-氯乙?；?四氫吡咯；N-(2-氯乙?；?四氫吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪反應(yīng)制得桂哌齊特游離堿，桂哌齊特游離堿與馬來酸成鹽制得馬來酸桂哌齊特。本發(fā)明具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，合成路線較短，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101591310SQ20081022995
公開日2009年12月2日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者李海娟, 卓 楊, 王紹杰 申請人:王紹杰