專利名稱：：馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及(E)-l-(4-[(3，，4'，5，-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：馬來酸桂哌齊特為已知化合物，化學(xué)名為(E)-l-(4-[(3，，4，,5，-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止c^+跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量；增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷的作用；提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細管能力，改善微循環(huán)；降低血液粘稠度，對缺血的器官有保護作用，臨床上主要用于治療心腦血管疾病。目前，已有對馬來酸桂哌齊特進行合成研究的文獻。例如US3634411公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法；血管擴張藥桂哌齊特的合成研究(中國新藥雜志，2003/08)，報道了一種馬來酸桂哌齊特的合成方法；CN200410009826提供了一種馬來酸桂哌齊特的新合成方法；CN200610103455提供了一種改進的馬來酸桂哌齊特的制備方法。目前，以現(xiàn)有技術(shù)制備的馬來酸桂哌齊特易產(chǎn)生順式異構(gòu)體，該異構(gòu)體能引起不良反應(yīng)，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，將馬來酸桂哌齊特制備成某種結(jié)晶形式可使其穩(wěn)定，而且現(xiàn)有技術(shù)也沒有關(guān)于馬來酸桂哌齊特晶型的研究報道。為此，本發(fā)明提供兩種馬來酸桂哌齊特的新晶型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人對(E)-l-(4-[(3，,4，,5'-三甲氧基肉桂?；?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特的晶型進行了大量系統(tǒng)的實驗研究，得到了兩種馬來酸桂哌齊特的新的晶型，即B晶型和A晶型。本發(fā)明還提供了馬來酸桂哌齊特B晶型、A晶型的制備方法。同一化合物的結(jié)晶條件不同，尤其是結(jié)晶溶劑不同，所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā)明人對馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑進行了篩選，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈或中的溶解度較高，為馬來酸桂哌齊特的良溶劑，符合作為結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，可單用或混合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶的溶劑;丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的溶解度較低，為馬來酸桂哌齊特的不良溶劑，不符合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì)，單用或者任意比例的混合液作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑，所用的溶劑量太大，不易實施，無法工業(yè)化生產(chǎn)，不適合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑，但是馬來酸桂哌齊特的不良溶劑可以與良溶劑聯(lián)用作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有牛寺征峰。進一步限定，本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射纟戔l)末fti射在9.0±0.2、16.1±0.2、19,8±0.2、21.7±0.2、25.9±0.2、27.4±0.2有牛寺征峰。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖2。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法方法一避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入無水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。方法二避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入無水低極性溶劑中，加熱回流，然后慢慢滴加無水極性溶劑至固體剛好溶解后再回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。上述無水極性溶劑包括無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、苯甲醇)，無水乙腈等。上述無水低極性溶劑包括無水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯)，無水酮類(如丙酮、2-丁酮)，無水芳烴類(如苯、甲苯、二甲苯)等。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。進一步限定，本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、17.4±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2有特征峰。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型的制備方法，包括下列方法，但不限于下述方法避光條件下，馬來酸桂哌齊特中加入甲醇中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特A晶型。由于上市馬來酸桂哌齊特在光照條件下，易產(chǎn)生順式異構(gòu)體，能引起不良反應(yīng)。本發(fā)明人對馬來酸桂哌齊特B晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進行了研究，考察條件為高溫(6(TC)、高濕(92.5。/。)、強光照射(4500Lx)，考察指標(biāo)為順式異構(gòu)體以及其它雜質(zhì)的含量，并與上市馬來酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20020124)作了比較。在各種條件下放置IO天后，上市馬來酸桂哌齊特中，順式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量均明顯升高，尤其在光照條件下順式異構(gòu)體含量顯著升高；而本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型中，順式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量幾乎沒有升高，表現(xiàn)出出乎意料的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型的化學(xué)穩(wěn)定性顯著優(yōu)于上市馬來酸桂哌齊特；而順式異構(gòu)體具有較大的毒性，對藥物安全性影響較大，所以馬來酸桂哌齊特B晶型具有更好的臨床應(yīng)用安全性。表l穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明人比較了本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型和上市馬來酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20020124)的各10批樣品的含量以及順式異構(gòu)體含量。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型具有令人驚訝的質(zhì)量均一性，顯著優(yōu)于上市馬來酸桂哌齊特，含量普遍高于已上市馬來酸桂哌齊特，而且順式異構(gòu)體的含量普遍低于已上市馬來酸桂哌齊特的。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證制劑的質(zhì)量均一性，臨床用藥更為安全。表2質(zhì)量均一性考察上市馬來酸桂哌齊特馬來酸桂哌齊特B晶型<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明人驚異的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型和A晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的顯著優(yōu)勢，不僅在于提高腸胃外給藥制劑例如注射劑的可制備性，方便工業(yè)化生產(chǎn)；還在于可以制成口服制劑，對于藥物的口服給藥具有重要的生物制藥學(xué)優(yōu)勢，因為活性藥物更迅速的溶解速率行為可以使活性藥物通過胃腸壁的吸收速率提高。另外，本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型和A晶型還具有結(jié)晶度高、粒度分布集中、產(chǎn)品流動性好、表面光潔等優(yōu)點。4圖1是馬來酸桂哌齊特A晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。圖2是馬來酸桂哌齊特B晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射強度(kcps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。5具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實施例l馬來酸桂哌齊特B晶型的制備一避光下，馬來酸桂哌齊特2g，加入無水乙腈40ml，加熱使原料溶解后回流5min，室溫冷卻，放置24h以后過濾收集晶體，室溫減壓干燥10h，得馬來酸桂哌齊特B晶型l.lg。實施例2馬來酸桂哌齊特B晶型的制備二避光下，馬來酸桂哌齊特2g,加入無水丙酮30ml，加熱回流，然后慢慢滴加入甲醇至固體剛好溶解后再回流5min，室溫冷卻，放置24h以后過濾收集晶體，室溫減壓干燥10h，得馬來酸桂哌齊特B晶型0.8g。實施例3馬來酸桂哌齊特B晶型的制備三參照實施例2操作，將溶劑甲醇換為乙醇，得馬來酸桂哌齊特B晶型1.6g。實施例4馬來酸桂哌齊特B晶型的制備四參照實施例2操作，將溶劑甲醇換為乙腈，得馬來酸桂哌齊特B晶型1.5g。實施例5馬來酸桂哌齊特B晶型的制備五參照實施例2操作，將溶劑丙酮換為乙酸乙酯，得馬來酸桂哌齊特B晶型0.9g。實施例6馬來酸桂哌齊特A晶型的制備一避光下，馬來酸桂哌齊特5g，加入無水甲醇25ml，加熱使原料溶解后回流5min，30min內(nèi)滴加入150ml劇烈攪拌的無水乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌2h，室溫放置5h，過濾收集晶體，室溫高真空減壓干燥6h，得馬來酸桂哌齊特A晶型4.5g。權(quán)利要求1、馬來酸桂哌齊特晶型，其特征在于，為馬來酸桂哌齊特B晶型，或者馬來酸桂哌齊特A晶型。2、如權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來酸桂哌齊特B晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.Oi0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰。3、如權(quán)利要求2所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來酸桂哌齊特B晶型使用Cu-Ka輻射，以26角度表示的X-射線粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、25.9±0.2、27.4±0.2有特征峰。4、如權(quán)利要求2或3所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法，其特征在于，避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入無水極性溶劑中，加熱回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。5、如權(quán)利要求2或3所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法，其特征在于，避光條件下，馬來酸桂哌齊特加入無水低極性溶劑中，加熱回流，然后慢慢滴加無水極性溶劑至固體剛好溶解后再回流，冷卻，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特B晶型。6、如權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來酸桂哌齊特A晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。7、如權(quán)利要求6所述的馬來酸桂哌齊特晶型，其特征在于，所述的馬來酸桂哌齊特A晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、17.4±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2有特征峰。8、如權(quán)利要求6或7所述的馬來酸桂哌齊特A晶型的制備方法，其特征在于，避光條件下，馬來酸桂哌齊特中加入甲醇中，加熱回流，滴入劇烈攪拌的乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌，放置，過濾收集晶體，干燥，得馬來酸桂哌齊特A晶型。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法，包括馬來酸桂哌齊特B晶型、A晶型以及這些晶型的制備方法。馬來酸桂哌齊特B晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰；馬來酸桂哌齊特A晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。文檔編號C07D295/00GK101376648SQ20081009396公開日2009年3月4日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日發(fā)明者車馮升申請人:北京四環(huán)制藥有限公司