專利名稱：：馬來(lái)酸桂哌齊特注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及含有活性成分馬來(lái)酸桂哌齊特的注射液及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：馬來(lái)酸桂哌齊特注射液(克林澳)是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所經(jīng)多年努力而研制開(kāi)發(fā)的新型心腦血管治療藥物，由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，目前為國(guó)內(nèi)獨(dú)家品種，馬來(lái)酸桂哌齊特(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020124，2002年4月9日批準(zhǔn)生產(chǎn))；馬來(lái)酸桂哌齊特注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020125，2002年4月9日批準(zhǔn)生產(chǎn))，且馬來(lái)酸桂哌齊特注射液已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液獨(dú)特的藥理特征表現(xiàn)在內(nèi)源性腺苷增效作用，為鈣離子通道阻滯劑，能緩解血管痙攣，降低血管阻力，增加血流量，對(duì)腦部代謝明顯改善，還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，降低血液的粘性，改變微循環(huán)，且在充分發(fā)揮藥理作用的同時(shí)并不影響血壓和脈搏，療效確切，適應(yīng)癥廣泛。但長(zhǎng)期放置，有關(guān)物質(zhì)中馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量會(huì)明顯升高，而馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體具有較大的毒性，對(duì)藥物安全性影響較大，給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液及其制備方法，有效的解決了在儲(chǔ)存過(guò)程中馬來(lái)酸桂哌齊特注射液有關(guān)物質(zhì)中馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量顯著升高的問(wèn)題，提高了臨床用藥安全性。本發(fā)明所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，每1000毫升注射液中含有馬來(lái)酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量；優(yōu)選為每1000毫升注射液中含有馬來(lái)酸桂哌齊特40g，D-山梨醇25.4g，磷酸氫二鈉2.7g，注射用水適量。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液有關(guān)物質(zhì)中的馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體毒性較大，長(zhǎng)期放置，其含量會(huì)明顯升高，對(duì)藥物安全性影響較大，給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)，是藥品質(zhì)量控制中的關(guān)鍵指標(biāo)。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選pH值、pH調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑的加入工藝以及pH調(diào)節(jié)劑的加入速度各項(xiàng)指標(biāo)，控制馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量，以提高藥品安全性。1、pH值的篩選pH值是影響藥物中馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量的重要因素，以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選有效降低馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量的pH范圍。實(shí)驗(yàn)方法樣品制備取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來(lái)酸桂哌齊特?cái)嚢枞芙猓骄殖蒷l份，攪拌加入lM氫氧化鈉溶液調(diào)pH，制備pH分別為3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5的11種馬來(lái)酸桂哌齊特溶液。上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，2ml:80mg，北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)200500801、200500802、200500803。按加速實(shí)驗(yàn)條件(T:40°C，RH:75%)放置10天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特溶液及上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。結(jié)果如下_表1上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的順式異構(gòu)體含量的變化_<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表2pH值對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注順，表示馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體；雜，表示其他雜質(zhì)。由表1和表2數(shù)據(jù)可見(jiàn)，pH值范圍在3.94.4范圍內(nèi)，馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量均較低;pH值在4.04.3范圍內(nèi)，馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量更低;尤其是pH值在4.14.2的范圍內(nèi)馬來(lái)酸桂哌順式異構(gòu)體的含量最低。2、pH調(diào)節(jié)劑的篩選分別以磷酸氫二鈉和氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑制備樣品，篩選pH調(diào)節(jié)劑。(1)pH值調(diào)節(jié)劑的篩選實(shí)驗(yàn)方法樣品制備取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來(lái)酸桂哌齊特?cái)嚢枞芙?，平均分成兩份溶液，攪拌中分別加入10%磷酸氫二鈉或1M氫氧化鈉調(diào)pH為4.14.2，制備兩種馬來(lái)酸桂哌齊特溶液。在加速實(shí)驗(yàn)條件下(T:40°C，RH:75%)放置30天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。結(jié)果如下表3pH值調(diào)節(jié)劑的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3數(shù)據(jù)可見(jiàn)，磷酸氫二鈉堿性較弱，作為pH調(diào)節(jié)劑較NaOH溫和，而且形成溶液具有緩沖作用，有利于保持pH穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)表明使用10。/。磷酸氫二鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，有利于控制馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量在較小的范圍。所以，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液應(yīng)用10%磷酸氫二鈉作為pH調(diào)節(jié)劑。(2)磷酸氫二鈉溶液濃度的篩選制備濃度分別為5%、10%、15%和20%的四種磷酸氫二鈉溶液。取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g馬來(lái)酸桂哌齊特?cái)嚢枞芙?，平均分成四份，分別攪拌加入上述四種濃度的磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH在4.14.2，得四種馬來(lái)酸桂哌齊特溶液。在加速實(shí)驗(yàn)條件下(T:4CTC，RH:75%)放置30天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。表4磷酸氫二鈉溶液濃度的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表4數(shù)據(jù)可見(jiàn)，磷酸氫二鈉的濃度對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量影響不大，磷酸氫二鈉濃度為10%時(shí)，馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量最小。所以，選用10%磷酸氫二鈉作為pH調(diào)節(jié)劑。3、磷酸氫二鈉加入方式的篩選-分別取六份8g馬來(lái)酸桂哌齊特、5.08gD-山梨醇及0.54g磷酸氫二鈉，分別通過(guò)以下四種工藝制備樣品，考察工藝對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體含量的影響。工藝一將D-山梨醇和馬來(lái)酸桂哌齊特加注射用水溶解，再加入磷酸氫二鈉溶液攪拌使全部溶解；工藝二將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來(lái)酸桂哌齊特部分溶解，加入磷酸氫二鈉溶液攪拌使全部溶解；工藝三將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來(lái)酸桂哌齊特部分溶解，加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，再加入1/3的10Q/。磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH;工藝四將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來(lái)酸桂哌齊特部分溶解，加入1/2的10%磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，再加入1/2的10°/。磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH;工藝五將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來(lái)酸桂哌齊特?cái)嚢璨糠秩芙?，然后攪拌慢慢加?/3的10%磷酸氫二鈉溶液使溶解，再慢慢加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH，快速攪拌，以使加入磷酸氫二鈉溶液能迅速混勻并與馬來(lái)酸桂哌齊特反應(yīng)。工藝六將D-山梨醇加水溶解，再加入馬來(lái)酸桂哌齊特?cái)嚢璨糠秩芙猓尤?/4的10%磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，再加入3/4的10%磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH。用以上六種工藝分別制備六種馬來(lái)酸桂哌齊特溶液，在加速實(shí)驗(yàn)條件下(T:40°C，RH:75%)放置30天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。表5pH值調(diào)節(jié)劑加入方式的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>4、磷酸氫二鈉加入速度的篩選將8g馬來(lái)酸桂哌齊特、5.08gD-山梨醇及0.54g磷酸氫二鈉，按照工藝四制備溶液，平均分成5份，篩選10%磷酸氫二鈉溶液的加入速度按照工藝四制備樣品，加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液的速度分別為10min、20min、30min、40min、50min和60min六種樣品，分別為樣品1、樣品2、樣品3、樣品4、樣品5、樣品6。將上述六種樣品，在加速實(shí)驗(yàn)條件下(T:40°C，RH:75%)放置30天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中有關(guān)物質(zhì)的變化情況。表6磷酸氫二鈉溶液的加入速度的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表6數(shù)據(jù)可見(jiàn)，磷酸氫二鈉溶液的加入速度對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量有影響，磷酸氫二鈉溶液應(yīng)慢慢攪拌加入，且加入時(shí)間必須在30min以上才能有效降低馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體的含量。結(jié)論綜上所述通過(guò)控制馬來(lái)酸桂哌齊特溶液pH值、篩選pH調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑的加入工藝以及pH調(diào)節(jié)劑的加入速度，確定了本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的優(yōu)選的處方及工藝，具體如下處方馬來(lái)酸桂哌齊特35-45gD-山梨醇20-30g磷酸氫二鈉(按Na2HP04計(jì))2-3.5g注射用水_適量共制備1000支制備工藝將D-山梨醇加入適量的注射用水溶解，將馬來(lái)酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，攪拌加入1/3的10%磷酸氫二鈉溶液攪拌至馬來(lái)酸桂哌齊特溶解，再攪拌慢慢加入2/3的10%磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH，加入時(shí)間在30min以上，加入0.1%的針劑用活性炭，60°C保溫?cái)嚢?5min，趁熱過(guò)濾，定容到全量，測(cè)pH，如果不在3.94.4范圍內(nèi)，用10%磷酸氫二鈉或者lMHCl調(diào)節(jié)pH值，0.22jim濾膜過(guò)濾，檢查，制成注射液制劑。通過(guò)以上處方和工藝制得的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果(1)解決了目前上市的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液由于長(zhǎng)時(shí)間放置，溶液中馬來(lái)酸桂哌齊特順式異構(gòu)體顯著增多，毒性增大，安全性降低的缺點(diǎn)；(2)本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液穩(wěn)定性好；(3)本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)生產(chǎn)。為了證明本發(fā)明的有益效果，通過(guò)以下試驗(yàn)例進(jìn)一步證明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液與上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)樣品本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，處方及制備方法見(jiàn)實(shí)施例1;上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，2ml:80mg，北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)200500801。將上述兩種樣品，在加速實(shí)驗(yàn)條件下(T:40°C，RH:75%)放置30天，考察馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。表7本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液與上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)^、本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液^帛Wli]含量順式異構(gòu)體其他雜質(zhì)含量順式異構(gòu)體其他雜質(zhì)0天98.320.1610.29899.270.2490.32030天98.41_0.165_0.30199.15_0.416_0.325由表7數(shù)據(jù)可見(jiàn)，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液與上市馬來(lái)酸桂哌齊特注射液比較，順式異構(gòu)體含量基本保持穩(wěn)定，無(wú)明顯的升高，表明，本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液具有更好的穩(wěn)定性，安全性有了很大的提高。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l1、處方馬來(lái)酸桂哌齊特D-山梨醇磷酸氫二鈉(按Na2HP04計(jì))注射用水80g50.8g5.4g加至2000ml共制備1000支2、制備工藝1)使用前處理安瓿及配液用儀器設(shè)備，將磷酸氫二鈉配成10%的溶液備用；2)將處方量的D-山梨醇加入1200ml注射用水中，攪拌溶解；3)將馬來(lái)酸桂哌齊特加入上述D-山梨醇溶液中，攪拌部分溶解；4)將1/3的10%磷酸氫二鈉溶液攪拌加入上述馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中，攪拌使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，然后慢慢加入剩余2/3的10%磷酸氫二鈉溶液，加入總時(shí)間應(yīng)在30min以上，調(diào)節(jié)pH在4.14.2范圍內(nèi)；5)馬來(lái)酸桂哌齊特溶液中加入0.1%的針劑用活性炭，60'C保溫?cái)嚢?5min，趁熱過(guò)濾；6)藥液定容到全量，測(cè)pH，如果不在4.14.2范圍內(nèi)，需用10%磷酸氫二鈉或者1MHC1調(diào)節(jié)到上述范圍；7)用0，22nm濾膜過(guò)濾，檢査澄明度，pH值，含量，灌封；8)滅菌12rC熱壓滅菌20min;9)檢漏；10)燈檢；11)成品全檢；12)包裝入庫(kù)。實(shí)施例21、處方馬來(lái)酸桂哌齊特D-山梨醇磷酸氫二鈉(按Na2HP04計(jì))注射用水加至5000ml160g101.6g10.8g共制備1000支2、制備工藝參考實(shí)施例1。實(shí)施例31、處方馬來(lái)酸桂哌齊特D-山梨醇磷酸氫二鈉(按Na2HP04計(jì))注射用水共制備2、制備工藝參考實(shí)施例l,320g203.2g21.6g加至10000ml1000支權(quán)利要求1、一種馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有馬來(lái)酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。2、如權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有馬來(lái)酸桂哌齊特40g,D-山梨醇25.4g，磷酸氫二鈉2.7g，注射用水適量。3、如權(quán)利要求1或2所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將馬來(lái)酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH值，過(guò)濾制成注射液制劑。4、如權(quán)利要求3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將馬來(lái)酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入1/42/3的磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH值在3.94.4內(nèi)，過(guò)濾制成注射液制劑。5、如權(quán)利要求3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，先加入l/3的磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入2/3的磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH值。6、如權(quán)利要求3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，所述的磷酸氫二鈉溶液為10%磷酸氫二鈉溶液。7、如權(quán)利要求3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，調(diào)pH值的剩余2/3的磷酸氫二鈉溶液應(yīng)慢慢加入，加入時(shí)間在20min60min。8、如權(quán)利要求3所述的馬來(lái)酸桂哌齊特注射液的制備方法，其特征在于，調(diào)pH值的剩余2/3的磷酸氫二鈉溶液應(yīng)慢慢加入，加入時(shí)間在30min60min。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，公開(kāi)了一種馬來(lái)酸桂哌齊特注射液及其制備方法，每1000毫升注射液中含有馬來(lái)酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。其制備方法包括將D-山梨醇加入水中溶解，再將馬來(lái)酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉溶液使馬來(lái)酸桂哌齊特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氫二鈉溶液調(diào)pH值，過(guò)濾制成注射液制劑。本發(fā)明馬來(lái)酸桂哌齊特注射液有效降低了長(zhǎng)期放置過(guò)程中馬來(lái)酸桂哌齊特順勢(shì)異構(gòu)體的含量。文檔編號(hào)A61K9/08GK101204372SQ200710115608公開(kāi)日2008年6月25日申請(qǐng)日期2007年12月17日優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日發(fā)明者車馮升申請(qǐng)人:車馮升