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馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法

文檔序號:3562105閱讀:437來源:國知局
專利名稱:馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及(E)-l-(4-[(3',4',5,-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪}乙酰 吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法。2、 背景技術(shù)馬來酸桂哌齊特為已知化合物,化學(xué)名為(E)-l-(4-[(3,,4',5'-三甲氧基肉桂?;?]-l哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽,結(jié)構(gòu)式如下馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑,通過阻止c^+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi),使血管平滑肌松弛,腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張,從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量;增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷的作用;提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形通過毛細(xì)管能力,改 善微循環(huán);降低血液粘稠度,對缺血的器官有保護(hù)作用,臨床上主要用于治療心腦血管疾病。目前,已有對馬來酸桂哌齊特進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。例如US3634411公開了一種馬來酸 桂哌齊特的制備方法;血管擴(kuò)張藥桂哌齊特的合成研究(中國新藥雜志,2003/08),報(bào)道了 一種馬來酸桂哌齊特的合成方法;CN200410009826提供了一種馬來酸桂哌齊特的新合成方 法;CN200610103455提供了一種改進(jìn)的馬來酸桂哌齊特的制備方法。目前,尚沒有關(guān)于馬來酸桂哌齊特晶型的研究報(bào)道。晶型是化合物的重要性質(zhì),對藥品 的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、生物利用度、制劑等均有影響。因此,我們對馬來酸桂哌齊 特的晶型進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過大量系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),(E)-l-(4-[(3,,4,,5'-三甲氧基肉桂酰基)]-l哌嗪} 乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽即馬來酸桂哌齊特存在多種晶型,可以以A晶型、B晶型或多晶型 的形式存在。馬來酸桂哌齊特B晶型為馬來酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型,馬來酸桂哌齊特A晶型 或者無定形等結(jié)晶或非結(jié)晶形式均可向馬來酸桂哌齊特B晶型轉(zhuǎn)化,形成含有馬來酸桂呃齊 特B晶型的多晶型,甚至全部轉(zhuǎn)化成馬來酸桂哌齊特B晶型。本發(fā)明還提供了馬來酸桂哌齊特A晶型、B晶型的制備方法。本發(fā)明馬來酸杜哌齊特A晶型,使用Cu-Ka輻射,以20角度表示的X-射線粉末衍射在 7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特征峰。進(jìn)一步限定,本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型,使用Cu-Ka輻射,以20角度表示的X-射 線粉末衍射在7.5±0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特征峰。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖1。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型的熔點(diǎn)為127-130°C。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特A晶型的制備方法,包括下列方法,但不限于下述方法 避光條件下,馬來酸桂哌齊特中加入含水或無水極性溶劑中,加熱回流,滴入劇烈攪拌的含水或無水低極性溶劑中,滴完后繼續(xù)攪拌,放置,過濾收集晶體,干燥,得馬來酸桂哌齊特A晶型。上述含水或無水極性溶劑包括含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 苯甲醇等),含水或無水乙腈,含水或無水DMF,含水或無水DMSO等。上述含水或無水低極性溶劑包括含水或無水垸烴類(如正己烷、正庚烷、環(huán)己垸、石油 醚等),含水或無水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等),含水或無水酮類(如丙酮、2-丁酮、環(huán)己酮等),含水或無水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等),含水或無水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型,使用Cu-Ka輻射,以20角度表示的X-射線粉末衍射在 9.0±0.1、 16.1士0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0士0.1有特征峰。進(jìn)一步限定,本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型,使用Cu-Ka輻射,以2e角度表示的X-射 線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4士0.1有特征峰。.本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型的X-射線粉末衍射圖譜見圖2。 本發(fā)明馬來酸桂呢齊特B晶型,其熔點(diǎn)為170-172°C。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法,包括下列方法,但不限于下述方法 方法一避光條件下,馬來酸桂哌齊特加入含水或無水極性溶劑中,加熱回流,冷卻,放置,過濾收集晶體,干燥,得馬來酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無水極性溶劑包括水、含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇等),含水或無7jC,乙腈,含水或無水DMF,含水或無水DMSO等。方法二避光條件下,馬來酸桂哌齊特加入含水或無水低極性溶劑中,加熱回流,然后慢慢滴加含水或無水極性溶劑至固體剛好溶解后再回流,冷卻,放置,過濾收集晶體,干燥, 得馬來酸桂哌齊特B晶型。上述含水或無水低極性溶劑包括含水或無水烷烴類(如正己垸、正庚垸、環(huán)G垸、石油 醚等),含水或無水酯類(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、苯甲酸甲酯、苯 甲酸乙酯、苯甲酸丙酯等),含水或無水酮類(如丙酮、2-丁酮、環(huán)己酮等),含水或無水芳 烴類(如苯、甲苯、二甲苯等),含水或無水醚類(如THF、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚) 等。上述含水或無水極性溶劑包括水、含水或無水醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、苯甲醇等),含水或無水乙腈,含水或無水DMF,含水或無水DMSO等。本發(fā)明馬來酸桂哌齊特多晶型中含有馬來酸桂哌齊特B晶型。馬來酸桂哌齊特B晶型與 馬來酸桂哌齊特A晶型或其它品型或無定形以任何比例組成的多晶型,均屬于本發(fā)明的保護(hù) 范圍。優(yōu)選的馬來酸桂哌齊特多晶型中含有的馬來酸桂哌齊特B晶型占多晶型總重量的30y。 以上并含有B晶型的特征峰。同一化合物的結(jié)晶條件不同,尤其是結(jié)晶溶劑不同,所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā)明 人對馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑進(jìn)行了篩選,水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、THF或其混合液均符合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì),可用作馬來酸桂哌齊特結(jié)晶的溶劑; 氯仿、丙酮不符合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑的特質(zhì),單用氯仿或丙酮或者兩者任意比例 的混合液作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑,所用的溶劑量太大,不易實(shí)施,無法工業(yè)化生產(chǎn), 不適合作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑;但是氯仿或丙酮可以與水、甲醇、乙醇、乙腈等極性 溶劑聯(lián)用作為馬來酸桂哌齊特結(jié)晶溶劑。通常,存在多種晶型的化合物,只有一種晶型是最穩(wěn)定的。多晶型物具有從不太穩(wěn)定向 較穩(wěn)定形式轉(zhuǎn)變的傾向。所謂"較穩(wěn)定形式"的形成,可以是不穩(wěn)定晶型或無定形向穩(wěn)定晶 型轉(zhuǎn)變,或者是多晶型物中的不穩(wěn)定晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變,穩(wěn)定晶型在多晶型物中的百分比 不斷增加,不穩(wěn)定晶型逐漸減少甚至消失。所以,本發(fā)明人考察了馬來酸桂哌齊特A晶型和 B晶型的晶型穩(wěn)定性,以確定哪種晶型是穩(wěn)定晶型。考察25'C、 6fTC、光照(8'C、 45001x)條件下,馬來酸桂哌齊特A晶型和B晶型的晶 型穩(wěn)定性。將A晶型、B晶型分別置于相應(yīng)條件的環(huán)境中,2天后取樣做X-射線粉末衍射圖 譜。分析發(fā)現(xiàn),A晶型有向B晶型轉(zhuǎn)化的趨勢,25'C條件下A晶型放置2天后樣品的X-射 線粉末衍射圖譜見圖3:而B晶型沒有改變。由試驗(yàn)結(jié)果可知,馬來酸桂哌齊特B晶型為馬 來酸桂哌齊特的穩(wěn)定晶型,馬來酸桂哌齊特A晶型或者無定形等結(jié)晶或非結(jié)晶形式均可向馬 來酸桂哌齊特B晶型轉(zhuǎn)化。由于馬來酸桂哌齊特在光照條件下,易產(chǎn)生順式異構(gòu)體,可能引起不良反應(yīng)。本發(fā)明人 對馬來酸桂哌齊特B晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,并與上市馬來酸桂哌齊特作了比較。供試品馬來酸桂哌齊特B晶型,自制;上市馬來酸桂哌齊特,由北京四環(huán)制藥有限公司提供,國藥準(zhǔn)字H20020124。 考察條件高溫條件將供試品分別置于高溫6(TC條件下放置10天,于第10天取樣測定。 高濕環(huán)境將供試品分別置表面皿中,置相對濕度為92.5%條件下放置10天,于第10 天取樣測定。強(qiáng)光照射將供試品分別置照度為4500Lx的光照箱內(nèi)放置10天,于第10天取樣測定。 考察指標(biāo)順式異構(gòu)體、其它雜質(zhì)。表l穩(wěn)定性考察考察考察上市馬來酸桂哌齊特馬來酸桂哌齊特B晶型時(shí)間條件順式異構(gòu)體(%)其它雜質(zhì)(%)順式異構(gòu)體(%)其它雜質(zhì)(%)o天-0.0430.0820.0370.02660°C0,0540.1340.0410.044io天高濕0.0530.1240.0310.045光昭 乂 LJ'、、、0.4180.1310.1150.033試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論在高溫、高濕、光照條件下放置10天后,上市馬來酸桂哌齊特中,順 式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量均明顯升高,尤其在光照條件下順式異構(gòu)體含量顯著升高;馬來酸桂哌齊特B晶型中,順式異構(gòu)體和其它雜質(zhì)含量有所升高。馬來酸桂哌齊特B晶型與上市馬來酸桂哌齊特比較,順式異構(gòu)體及其它雜質(zhì)含量升高均不明顯,化學(xué)穩(wěn)定性較好,而順式異構(gòu)體具有較大的毒性,對藥物安全性影響較大,所以馬來酸桂哌齊特B晶型具有更好的臨床 應(yīng)用安全性。

圖1是馬來酸桂哌齊特A晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖??v坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps),橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2"。圖2是馬來酸桂哌齊特B晶型利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖??v坐標(biāo)軸表示衍射 強(qiáng)度(kcps),橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。圖3是馬來酸桂哌齊特A晶型在25'C條件下放置2天后取樣利用單色儀得到的粉末X-射線衍射圖??v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(kcps),橫坐標(biāo)軸表示衍射角(20)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
,對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l馬來酸桂哌齊特A晶型的制備一避光下,馬來酸桂哌齊特(5g),加入無水甲醇25ml,加熱使原料溶解后回流5min, 30min 內(nèi)滴加入150ml劇烈攪拌的無水乙醚中,滴完后繼續(xù)攪拌2h,室溫放置5h,過濾收集晶體, 室溫高真空減壓干燥6h,得馬來酸桂哌齊特A晶型(4.5g),熔點(diǎn)127-129。C, HPLC法測含 量為99.6%。實(shí)施例2馬來酸桂哌齊特A晶型的制備二參照實(shí)施例l操作,將溶劑無水乙醚換為四氫呋喃(THF),得馬來酸桂哌齊特A晶型(3g), 熔點(diǎn)128-130。C,含量99.4%。實(shí)施例3馬來酸桂哌齊特B晶型的制備一避光下,馬來酸桂哌齊特(2g),加入無水乙腈40ml,加熱使原料溶解后回流5min,室 溫冷卻,放置24h以后過濾收集晶體,室溫減壓干燥10h,得馬來酸桂哌齊特B晶型(l.lg), 熔點(diǎn)170-172°C , HPLC法測含量為99.7%。實(shí)施例4馬來酸桂哌齊特B晶型的制備二避光下,馬來酸桂呢齊特(2g),加入無水丙酮30ml,加熱回流,然后慢慢滴加入甲醇 至固體剛好溶解后再回流5min,室溫冷卻,放置24h以后過濾收集晶體,室溫減壓干燥10h, 得馬來酸桂哌齊特B晶型(0.8g),熔點(diǎn)170-172。C, HPLC法測含量為99.6%。實(shí)施例5馬來酸桂哌齊特B晶型的制備三參照實(shí)施例4操作,將溶劑甲醇換為水,得馬來酸桂哌齊特B晶型0.7g,熔點(diǎn)170-172 °C , HPLC法測含量為99.6%。實(shí)施例6馬來酸桂哌齊特B晶型的制備四參照實(shí)施例4操作,將溶劑甲醇換為乙醇,得馬來酸桂哌齊特B晶型1.6g,熔點(diǎn)170-172 'C , HPLC法測含量為99.5%。實(shí)施例7馬來酸桂哌齊特B晶型的制備五參照實(shí)施例4操作,將溶劑甲醇換為乙腈,得馬來酸桂哌齊特B晶型1.5g,熔點(diǎn)170-172 'C, HPLC法測含量為99.7%。實(shí)施例8馬來酸桂哌齊特B晶型的制備六參照實(shí)施例4操作,將溶劑丙酮換為乙酸乙酯,得馬來酸桂哌齊特B晶型0.9g,熔點(diǎn) 170-172°C, HPLC法測含量為99.5%。實(shí)施例9馬來酸桂哌齊特B晶型的制備七避光下,馬來酸桂哌齊特(2g),加入無水甲醇10ml,加熱使原料溶解后回流5min, -10 。C下冷卻,放置24h以后過濾收集晶體,室溫減壓干燥10h,得馬來酸桂哌齊特B晶型(1.5g), 熔點(diǎn)170-172°C, HPLC法測含量為99.8%。
權(quán)利要求
1、馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,為馬來酸桂哌齊特A晶型,或者馬來酸桂哌齊特B晶型,或者馬來酸桂哌齊特多晶型。
2、 如權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射,以20角度表示的X-射線粉末衍射在7.5±0.1、 19.7±0.1、 22.9±0.1有特征峰。
3、 如權(quán)利要求2所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特A 晶型使用Cu-Ka輻射,以2S角度表示的X-射線粉末衍射在7.5士0.1、 15.5±0.1、 17.4±0.1、 18.5±0.1、 19.7±0.1、 21.1±0.1、 22.9±0.1、 23.8±0.1、 24.6±0.1有特征峰。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的馬來酸桂哌齊特A晶型的制備方法,其特征在于,避光條 件下,馬來酸桂哌齊特中加入含水或無水極性溶劑中,加熱回流,滴入劇烈攪拌的含水或無 水低極性溶劑中,滴完后繼續(xù)攪拌,放置,過濾收集晶體,干燥,得馬來酸桂哌齊特A晶型。
5、 如權(quán)利要求1所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射,以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.O士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1有牛寺征峰。
6、 如權(quán)利要求5所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特B 晶型使用Cu-Ka輻射,以2^角度表示的X-射線粉末衍射在9.0士0.1、 16.1±0.1、 19.8±0.1、 21.7±0.1、 22.0±0.1、 25.9±0.1、 27.4±0.1有特征峰。
7、 如權(quán)利要求5或6所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法,其特征在于,避光條 件下,馬來酸桂哌齊特加入含水或無水極性溶劑中,加熱回流,冷卻,放置,過濾收集晶體, 干燥,得馬來酸桂哌齊特B晶型。
8、 如權(quán)利要求5或6所述的馬來酸桂哌齊特B晶型的制備方法,其特征在于,避光條 件下,馬來酸桂哌齊特加入含水或無水低極性溶劑中,加熱回流,然后慢慢滴加含水或無水 極性溶劑至固體剛好溶解后再回流,冷卻,放置,過濾收集晶體,干燥,得馬來酸桂哌齊特 B晶型。
9、 如權(quán)利要求l所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特多晶 型中含有馬來酸桂哌齊特B晶型。
10、 如權(quán)利要求9所述的馬來酸桂哌齊特晶型,其特征在于,所述的馬來酸桂哌齊特多 晶型中含有的馬來酸桂哌齊特B晶型占多晶型總重量的30%以上并含有B晶型的特征峰。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及馬來酸桂哌齊特晶型及其制備方法,包括馬來酸桂哌齊特A晶型、B晶型、含有B晶型的多晶型以及這些晶型的制備方法。
文檔編號C07D295/18GK101225075SQ20081000678
公開日2008年7月23日 申請日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日
發(fā)明者車馮升 申請人:北京四環(huán)制藥有限公司
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