專利名稱：桂哌齊特酸加成鹽及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及桂哌齊特藥用鹽及其制備方法、劑型和用途。
背景技術：
心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的總稱。心血管疾病以冠心病為主，可 表現(xiàn)為隱性心臟病、心絞痛、心肌梗死、心肌硬化和心源性猝死等多種形式；腦血管病則是 指由腦血管破裂出血或血栓形成引起的以腦部出血性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn) 的一組疾病，嚴重者可發(fā)生意識障礙和肢體癱瘓，是造成死亡和殘疾的主要病種。及早、有 效地治療心腦血管疾病，減少患者的死亡率和致殘率是十分重要的。所以選擇有效而安全 的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。國外研制的馬來酸桂哌齊特由于療效確切，不良 反應小，在歐洲、日本等發(fā)達國家廣泛應用。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進入平滑肌細胞內，使 血等平滑肌松馳，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，阻止血管痙攣，降低血管阻力，增加血 流量。馬來酸桂哌齊特注射液最早由法國Sanofi-Anentis公司研發(fā)，在歐美及日本已廣泛 應用，于1992年曾獲準進口我國，北京四環(huán)制藥有限公司在2002年成功開發(fā)馬來酸桂哌齊 特注射液并在國內上市。由于馬來酸桂哌齊特原料藥及注射液對光照極其敏感，光穩(wěn)定性差，儲藏時需要 避光、密閉保存，給藥品的生產(chǎn)、儲存、運輸和使用帶來了極大不便，同時也給臨床安全用藥 帶來隱患。根據(jù)以上缺點，車馮升在中國申請發(fā)明專利“桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方 法”(申請?zhí)?00710096248. 2)主要公開了桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法，其中要求 保護的11種桂哌齊特新藥用鹽與馬來酸桂哌齊特相比優(yōu)選甲磺酸鹽和磷酸鹽尤其是甲磺 酸鹽。

發(fā)明內容
為了克服馬來酸桂哌齊特光不穩(wěn)定的缺點以及擴大新的藥用鹽的范圍，本發(fā)明人 進行了大量的研究工作，排除已申請專利的11種有機酸和無機酸，對葡萄糖酸、蘋果酸、羥 基甲磺酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、戊二酸、羥萘甲酸、乳酸、乳糖酸、甲基硝酸 鹽、甲基硫酸鹽、琥珀酸、單寧酸、藻酸、水楊酸、果膠酸、苦味酸等20余種有機酸與桂哌齊 特進行加成反應，并對各個藥用鹽的理化性質和制劑的穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)的研究。實驗研 究表明葡萄糖酸、羥基甲磺酸、蘋果酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸7種有機酸能與 桂哌齊特形成鹽，優(yōu)選葡萄糖酸。本發(fā)明的目的是提供一種制備桂哌齊特葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥 基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽的方法。本發(fā)明桂哌齊特藥用鹽的制備方法為將桂哌齊特先溶解到乙醇(甲醇、THF、乙 酸乙酯等)有機溶劑中，強烈攪拌下滴加計算量的上述有機酸。其中，桂哌齊特和有機酸的 摩爾比例為1 1 1 5，優(yōu)選1 1。成鹽pH值控制在1-4左右，然后加入弱極性有機溶劑(乙醚、石油醚等)使鹽析出，過濾，得到桂哌齊特藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種以水溶解性好，穩(wěn)定性好的桂哌齊特藥用鹽為主 藥，加適當輔料制成的藥物制劑，按桂哌齊特計每個制劑單元含10 300mg活性成分。桂哌齊特藥用鹽為主藥的制劑可以制成腸胃外給藥和口服給藥兩類劑型，優(yōu)選腸 外給藥如注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末。注射液俗稱“水針”，系將藥物配制成溶液 (水性或非水性)、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。主要是根據(jù)藥物 的性質與醫(yī)療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射后達到速效，故多配成水溶液 或水的復合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。注射用無菌粉末俗稱“粉針劑”。 某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易于分解變質。這類藥物一般可采用無菌操作法，將供注 射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當?shù)娜苊饺芙饣蚧鞈?。本品制成注射劑的溶劑包括水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射?水。非水性溶劑常用的為植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要為供注射用大豆 油。根據(jù)藥物的性質可以加入適當?shù)母郊觿?，如增溶?吐溫-80、膽汁、甘油等)、助溶劑 (有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類)、助懸劑(吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F-68，羧甲基纖維 素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等)、乳化劑(卵磷 脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧劑(焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫 酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸等)、pH值調節(jié)劑(鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉(鉀)、 碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、等滲調節(jié)劑(葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鹽 等)、抑菌劑(苯甲醇、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、三氯化醇等)。本發(fā)明進一步要求保護桂哌齊特藥用鹽在治療、預防心腦血管和外周血管疾病中 的應用。桂哌齊特藥用鹽通過阻滯腺苷重吸收及抑制腺苷脫氨酶活動，阻滯腺苷失活過程， 延緩腺苷代謝活動，從而提高病變部位內源性腺苷濃度，增強內源性腺苷生物學作用；桂哌 齊特具有弱鈣離子阻滯作用，可拮抗鈣離子超載，顯著擴張血管，對冠狀動脈、腦血管及外 周血管有良好的解痙和擴張作用，使血管痙攣緩解、阻力下降，血流量增加；抑制血小板凝 聚，減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細胞對血管內皮細胞的趨化作用，增加細胞的韌性和變 形能力，并降低血液黏度，改善微循環(huán)灌注。本發(fā)明根據(jù)《化學藥品穩(wěn)定性研究技術原則》和2010年版中國藥典對7種桂哌齊 特藥用鹽的理化性質和穩(wěn)定性進行考察，結果如下1、桂哌齊特藥用鹽的理化性質研究實驗藥物桂哌齊特藥用鹽(由本發(fā)明實施例中自制)；馬來酸桂哌齊特(由北京 四環(huán)制藥公司提供)。實驗方法參照2010年版中國藥典第二部附錄中的方法進行試驗。實驗結果見表1。表1桂哌齊特藥用鹽的理化性質
桂哌齊特藥用鹽分子式形狀水中溶解度馬來酸鹽C22HsiN3O5 * C4H4O4白色粉末易溶
權利要求
1.桂哌齊特藥用鹽，其中所述藥用鹽是在其化學結構的堿性基團部位形成的酸式鹽， 包括葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的桂哌齊特藥用鹽，包括桂哌齊特葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述的桂哌齊特藥用鹽，包括桂哌齊特葡萄糖酸鹽。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的如權利要求1 3所述的任一桂 哌齊特藥用鹽及藥學上可接受的載體。
5.根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物治療有效劑量，其特征在于按桂哌齊特計每個制 劑單元含10 300mg活性成分。
6.根據(jù)權利要求4所述桂哌齊特藥用鹽的組合物，其特征在于組合物劑型為注射劑或 口服制劑，優(yōu)選注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末。
7.根據(jù)權利要求4 6所述藥物組合物在治療、預防心腦血管和外周血管疾病中的應
全文摘要
本發(fā)明公開了桂哌齊特有機酸藥用鹽，并提供了其制備方法及藥用劑型。其中，有機酸包括葡萄糖酸、羥基甲磺酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、蘋果酸、草酸，特別優(yōu)選葡萄糖酸。主要用于治療和預防腦血管疾病、心血管疾病及外周血管疾病。本發(fā)明中的桂哌齊特藥用鹽具有穩(wěn)定性好、溶解性好的特點，尤其解決了馬來酸桂哌齊特光不穩(wěn)定的缺點。
文檔編號C07C59/105GK102060808SQ20101059013
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權日2010年12月16日
發(fā)明者關屹, 閆冬 申請人:關屹, 沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司