專利名稱：一種桂哌齊特的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及桂哌齊特即反式-l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉 桂?；?哌嗪的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
馬來酸桂哌齊特，即反式-l-[(l-吡咯烷羰基)甲基]_4-(3，4，5-三甲氧基肉桂
?；?哌嗪順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)如下所示
馬來酸桂哌齊特是一種心血管用藥，能阻止^離子跨膜進入血管平滑肌細胞，而 引起平滑肌松弛，使血管擴張，緩解血管痙攣，使血管阻力下降，腦及心臟血流量增加。在臨 床上大量用于治療各種心腦血管疾病。 美國專利US3634411介紹了桂哌齊特及其馬來酸鹽的一種制備方法。合成路線如
下式所示。在這篇專利中使用了溶劑苯作為反應(yīng)溶劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
中國新藥雜志(2003， 12 (8) :625 626)、中國專利CN1246310C和CN1876646A對 路線一進行了改進。在三篇文獻中，均使用了過量的氯化亞砜來制備3，4，5-三甲氧基肉桂 酰氯，而氯化亞砜對設(shè)備的腐蝕性嚴重，并嚴重污染車間生產(chǎn)環(huán)境。在制備四氫吡 咯羰基)甲基]哌嗪時，產(chǎn)品純化過程中使用了減壓蒸餾或水蒸氣蒸餾，對生產(chǎn)條件、設(shè)備 的要求較高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。 日本專利JP52010282報道了馬來酸桂哌齊特的另外一種制備方法，合成路線如 下式所示。
該方法采用的甲?；Ｗo、去保護哌嗪增加了反應(yīng)步驟，而且去保護條件比較苛刻，嚴重的限制了該方法的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有制備方法的不足，本發(fā)明提供一種可工業(yè)化應(yīng)用的桂哌齊特的合成方法。 發(fā)明概述 本發(fā)明采用3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪反應(yīng)制備3，4，5-三甲氧基肉桂?；?br> 嗪；3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙汉吐纫阴；量┓磻?yīng)制備桂哌齊特；根據(jù)需要可以將桂
哌齊特制成馬來酸鹽。該方法反應(yīng)步驟少，易操作；所需反應(yīng)設(shè)備簡單，適合工業(yè)化規(guī)模生
產(chǎn)；產(chǎn)率高；所得產(chǎn)品熔點高，晶型穩(wěn)定。 發(fā)明詳述 本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種桂哌齊特的合成方法，包括如下步驟 a) 3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸與哌嗪反應(yīng)得到3， 4， 5_三甲氧基肉桂?；哙?；
b)3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙号c氯乙酰吡咯啶反應(yīng)，得到桂哌齊特；
任選地，將桂哌齊特進一步與馬來酸反應(yīng)成鹽得到馬來酸桂哌齊特。
合成路線如下
所述哌嗪是無水哌嗪、含有結(jié)晶水的哌嗪或含有游離水的哌嗪，其中優(yōu)選無水哌嗪。 其中，步驟a)中可以將3，4，5-三甲氧基肉桂酸活化后與哌嗪反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪；也可以將3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪直接脫水反應(yīng)得到3， 4，5-三甲氧基肉桂?；哙?。 更具體地，步驟a)3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙旱闹苽涫峭ㄟ^以下方法之一
5
方法一 (1)將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(II)溶解在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃或l，4-二氧六環(huán)等有機溶劑中，進行活化，可以采用氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、氯甲酸酯或2，4-二甲氧基-6-氯-l，3，5-均三嗪、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(B0PC1) 、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS) 、l-羥基苯并三氮唑(H0BT)、N-羥基鄰苯二酰亞胺(N0P)、l，8-二氮雜環(huán)環(huán)(5，4，0)7-十一烯(DBU)等活化試劑將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(II)的羧基活化成為酰鹵、活性酸酐、活性酯、活性酰胺等。該反應(yīng)之后的反應(yīng)液不需處理，直接用于下步反應(yīng)?；罨蟮幕衔锝Y(jié)構(gòu)式如下式(III)。
OMe ( ii ) OMe (iii) 其中，化合物(III)中，X與羰基一起形成了酰鹵、活性酸酐、活性酯、活性酰胺等羧基的活化形式。 (2)將化合物(III)直接和哌嗪反應(yīng)制備得到3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?br> (IV):<formula>formula see original document page 6</formula>
OMe (jy) 其中溶解哌嗪的溶劑可以為有機溶劑、水或者這二者的混合物，其中有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃或l，4-二氧六環(huán)常用溶劑或其混合溶劑，反應(yīng)的溫度為-30 50°C ，優(yōu)選-10 30°C 。其中，3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸與活化試劑、哌嗪的摩爾比為1 : (0. 3 3) : (1 5)。
方法二 在上述步驟a)中，也可以將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(II)溶解在有機溶劑中與哌嗪直接脫水形成化合物(IV)，所用脫水劑為N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或3-二甲基氨基)丙基-N-乙基碳二亞胺(N-(EDCI)。所述有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或1， 4- 二氧六環(huán)之一或其混合溶劑，反應(yīng)的溫度為-30 50°C ，優(yōu)選-10 30°C。其中，3，4，5-三甲氧基肉桂酸與脫水齊u、哌嗪的摩爾比為1 : (0. 3 3) : (1 5)。
更具體地，步驟b)是按如下方法完成的 將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?IV)與氯乙酰基吡咯(V)在溶劑中反應(yīng)，得到
桂哌齊特(VI)。
<formula>formula see original document page 7</formula> 上述合成桂哌齊特所用的溶劑為有機溶劑、水或者二者的混合物，其中有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。在上述合成桂哌齊特反應(yīng)的過程中，為了中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸，需加入堿，所用的堿為有機堿、無機堿或者二者的混合物，其中無機堿優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉，有機堿優(yōu)選三乙胺。 上述合成桂哌齊特步驟中，還優(yōu)選加入催化劑碘化鈉或碘化鉀，加入催化劑可以加快反應(yīng)速度，保證反應(yīng)的徹底進行。 上述合成桂哌齊特步驟中，3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙号c氯乙?；量┑哪?br> 比為i : i i : 5。 如果需要可以將桂哌齊特(VI)與馬來酸按照文獻中的方法成鹽反應(yīng)得到白色結(jié)
晶性馬來酸桂哌齊特(I)。 因此，本發(fā)明中桂哌齊特的合成方法具有如下優(yōu)點 1、整個反應(yīng)過程不使用苯類高毒性溶劑，環(huán)境友好，且工業(yè)生產(chǎn)安全； 2、反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，不需要特殊或復雜反應(yīng)設(shè)備，易于工業(yè)化生產(chǎn)； 3、反應(yīng)步驟少，每步反應(yīng)時間短，生產(chǎn)周期短，各步反應(yīng)收率高，成本低； 4、產(chǎn)品純度高。
具體實施例方式以下實施例進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例1 :馬來酸桂哌齊特的合成
1) 3， 4， 5_三甲氧基肉桂?；哙旱暮铣?將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(50. Og，O. 210mol)用二氯甲烷(250mL)溶解，加入2， 4- 二甲氧基-6-氯-1， 3， 5-均三嗪(36. 9g， 0. 210mol)，溶解完全后，加入N-甲基嗎啉(23. 3mL，0. 210mol)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)120min。將哌嗪(27. lg，O. 315mol)用二氯甲烷(250mL)溶解，降溫至0 l(TC ，將3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸活性酯滴加到哌嗪中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。停止反應(yīng)。2N鹽酸(3X150mL)萃取。水相用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH =10。用二氯甲烷(3X150mL)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(1X150mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀物54. 9g，收率85% 。 丄HNMR(600MHz， DMS0-d6) S :2. 697 (d， 4H) ， 3. 328 (br， 1H) ， 3. 490 (s， 2H) ， 3. 635 (s，2H) ， 3. 679 (s， 3H) ， 3. 825 (s， 6H) ， 7. 034 (s， 2H) ， 7. 175 (d， 1H) ， 7. 426 (d， 1H)
2)桂哌齊特的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?54.9g，0. 179mol)用N， N-二甲基甲酰胺(250mL)加熱溶解，依次加入氯乙酰吡咯(26. 5g， 0. 179mol)，碳酸鉀(74. 3g，0. 538mol)，碘化鉀(3. Og，O. 0179mol)，加熱至10(TC反應(yīng)3h。降溫，抽濾，濾液蒸干，2N鹽酸(300mL)溶解，二氯甲烷(3X100mL)萃取，6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為中性，二氯甲烷(3X150mL)提取產(chǎn)品，飽和氯化鈉溶液(1X150mL)洗滌，蒸干溶劑得黃色油狀物67. 9g，收率91X。力畫R(600MHz， DMS0_d6) S :1. 752 (m， 2H) ， 1. 857 (m， 2H) ， 2. 504(s，2H) ，2. 542(s，2H)，3. 151 (s， 2H) ， 3. 281 (t， 2H) ， 3. 452 (t， 2H) ， 3. 564 (br， 2H) ， 3. 679 (s， 2H) ， 3. 717 (br， 3H)，3. 825 (s， 6H) ， 7. 045 (s， 2H) ， 7. 189 (d， 1H) ， 7. 442 (d， 1H)
3)馬來酸桂哌齊特的合成 將桂哌齊特(52. 3g，0. 125mol)用無水乙醇(350mL)加熱至回流溶解，馬來酸用乙醇溶解(50mL)，將馬來酸加入桂哌齊特中，攪拌均勻，停止加熱，室溫下攪拌冷卻析晶。降至室溫后，抽濾，濾餅用無水乙醇(2X50mL)洗滌，抽干，得產(chǎn)品56.0g，收率83.8X。產(chǎn)品熔點171 173°C。 實施例2 :桂哌齊特的合成 1) 3， 4， 5-三甲氧基肉桂?；哙旱暮铣?將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(50.0g，0.210mo1)用二氯甲烷(250mL)溶解，滴加氯化亞砜(75g，0. 630mol)，加熱回流2h，待用。將六水哌嗪(122g，0. 630mol)用甲醇(150mL)溶解，加入氫溴酸(67mL， 0. 630mol)，降溫至0 10°C ，將3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯滴加到哌嗪溶液中，滴完，5(TC攪拌反應(yīng)120min。停止反應(yīng)。將反應(yīng)液用水(2X 150mL)萃取，用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH二 10。用二氯甲烷(3X150mL)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(1 X 150mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀物37. 5g，收率58% 。室溫放置固化。 2)桂哌齊特的合成將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?37. 5g，0. 122mol)用乙酸乙酯(300mL)加熱
溶解，依次加入氯乙酰吡咯(21.7g，0. 147mol)，碳酸鉀(50. 7g，0. 367mol)，碘化鉀(2. Og，
0.0119mol)，加熱回流反應(yīng)5h。趁熱抽濾，濾液蒸干，2N鹽酸(200mL)溶解，二氯甲烷
(3X70mL)萃取，6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為中性，二氯甲烷(3X100mL)提取產(chǎn)品，飽和氯
化鈉溶液(1 X 100mL)洗滌，蒸干溶劑得黃色油狀物45. 3g，收率89% 。 實施例3 :桂哌齊特的合成 1) 3 ， 4， 5-三甲氧基肉桂?；哙旱暮铣?將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(50.0g，0.210mo1)用四氫呋喃(250mL)溶解，滴加氯化亞砜(75g，0. 630mol)，加熱回流2h，待用。將哌嗪(54g，0. 630mol)用甲醇(150mL)、水(70mL)溶解，加入氫溴酸(67mL， 0. 630mol)，降溫至-30 _20°C ，將3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯滴加到哌嗪溶液中。滴完，-30 -2(TC反應(yīng)4h，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液用水(2X150mL)萃取，用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH二 10。用二氯甲烷(3X150mL)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(1 X 150mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀物42. 6g，收率66% 。室溫放置固化。 2)桂哌齊特的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?42.6g，0. 139mol)用丙酮(400mL)加熱溶解，依次加入氯乙酰吡咯(102. 8g，0. 695mol)，碳酸鈉(57. 7g，0. 544mol)，碘化鈉(2. lg，0.0139mol)，加熱回流反應(yīng)5h。趁熱抽濾，濾液蒸干，2N鹽酸(230mL)溶解，二氯甲烷 (3X80mL)萃取，水相6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為中性，二氯甲烷(3X120mL)提取產(chǎn)品，飽 和氯化鈉溶液(1 X 120mL)洗滌，蒸干溶劑得黃色油狀物51. 5g，收率89% 。
實施例4 :馬來酸桂哌齊特的合成
1) 3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(30. Og，O. 126mol)用二氯甲烷(150mL)溶解，冷卻 至Ot:左右，滴加三溴化磷(17. lg，0.063mol)，滴完，相同溫度攪拌反應(yīng)2h，待用。將哌嗪 (45. 2g，0. 525mol)用無水乙醇(100mL)溶解，加入氫溴酸(56mL，0. 525mol)，降溫至-10 0°C ，將3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰溴滴加到哌嗪溶液中，滴完，30°C攪拌反應(yīng)60min。停止反 應(yīng)。將反應(yīng)液用水(2X90mL)萃取，用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH二 10。用二氯甲烷(3X90mL) 萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(1X90mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油 狀物24.8g，收率64X。室溫放置固化。
2)桂哌齊特的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?24.8g，0.0809mo1)用二甲基亞砜(120mL) 加熱溶解，依次加入氯乙酰吡咯(14. 4g，0. 0972mol)，碳酸鈉(33. 6g，0. 317mol)，碘化鈉 (1. 2g， 0. 00809mol) ， IO(TC左右加熱反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(600mL)， 二氯甲烷(2X200mL)萃取，有機相飽和氯化鈉(1X150mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶 劑得黃色油狀物29. 8g，收率88 % 。
3)馬來酸桂哌齊特的合成 將桂哌齊特(29. 8g，0. 0714mol)用無水乙醇(200mL)加熱溶解，馬來酸用乙醇溶 解(30mL)，將馬來酸加入桂哌齊特中，攪拌均勻，停止加熱，室溫下攪拌冷卻析晶。降至室 溫后，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(2X30mL)，抽干，得產(chǎn)品32.4g，收率85. 1%。產(chǎn)品熔點 170 172°C。 實施例5 :3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(30.0g，0. 126mol)用二氯甲烷(150mL)溶解，分批加 入NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)(17. 4g，0. 151mol)，加入DCC(25. 5g，0. 126mol)，室溫下攪拌反 應(yīng)2h。將哌嗪(45. 2g，0. 525mol)用二氧六環(huán)(lOOmL)溶解，降溫至-10 (TC，將上述3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸的活性酯滴加到哌嗪溶液中，滴完，3(TC攪拌反應(yīng)130min。停止反應(yīng)。 將反應(yīng)液加入水400ml ，使用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH = 1左右，乙酸乙酯(200ml X 2)萃取，水相使 用用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH二 10。用二氯甲烷(3X200mL)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉 溶液(1X90mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀物17.4g，收率45X。室溫放 置固化。 實施例6 :3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙旱暮铣?將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(30. Og，O. 126mol)用二氯甲烷(150mL)溶解，將哌 嗪(45. 2g，0. 525mol)用二氯甲烷(100mL)溶解，，混合上述兩種溶液，降溫至-10 (TC ， 分批加入DCC(24. 5g，0. 121mol)，室溫下攪拌反應(yīng)4h。，加入5ml乙酸和100ml水，室溫攪 拌30min。抽濾，除去固體，將濾液加入水300ml，使用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH = 1左右，乙酸乙酯 (200mlX2)萃取，水相使用用6N氫氧化鈉溶液調(diào)pH二 10。用二氯甲烷(3X200mL)萃取， 合并有機相，飽和氯化鈉溶液(1X90mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀物16. 2g，收率41.9X。室溫放置固化c
權(quán)利要求
一種桂哌齊特的合成方法，包括如下步驟a)3，4，5-三甲氧基肉桂酸與哌嗪反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?；b)3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙号c氯乙酰吡咯啶反應(yīng)，得到桂哌齊特；任選地，還可將桂哌齊特與馬來酸反應(yīng)成鹽得到馬來酸桂哌齊特；合成路線如下F2008101403589C0000011.tif
2.如權(quán)利要求l所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于所述步驟a)中3，4，5-三甲氧 基肉桂酸是經(jīng)活化后與哌嗪反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?IV):<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如權(quán)利要求2所述的桂哌齊特的合成方法，其特征在于所述的3，4，5-三甲氧基肉桂 酸的活化是，用活化試劑氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、氯甲酸酯或2，4-二甲 氧基-6-氯-1， 3， 5-均三嗪、雙_ (2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N-羥基琥珀酰亞胺、 l-羥基苯并三氮唑、N-羥基鄰苯二酰亞胺或1，8-二氮雜環(huán)環(huán)(5，4，0)7-i^—烯將3，4， 5-三甲氧基肉桂酸的羧基活化成為酰氯、酰溴、活性酸酐、活性酯或者活性酰胺，活化后的 化合物結(jié)構(gòu)式如下式(III):<formula>formula see original document page 2</formula>其中，式(III)中X與羰基一起形成了酰鹵、活性酸酐、活性酯、活性酰胺等羧基的活化 形式。
4. 如權(quán)利要求2所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于3，4，5-三甲氧基肉桂酸經(jīng)活化 后與哌嗪反應(yīng)所用溶劑為有機溶劑、水或者二者的混合物，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、 三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、1， 4- 二氧六環(huán)或其混合溶劑。
5. 如權(quán)利要求2所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于所述3，4，5-三甲氧基肉桂酸經(jīng) 活化后與哌嗪反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30 5(TC，優(yōu)選-10 30°C。
6. 如權(quán)利要求l所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于所述步驟a)中3，4，5-三甲氧 基肉桂酸是和哌嗪直接脫水形成3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?IV);<formula>formula see original document page 3</formula>脫水劑選用N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺或(N-(3-二甲基氨基)丙基-N-乙基碳二亞胺。
7.如權(quán)利要求l所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于步驟b)是將3，4，5-三甲氧基 肉桂?；哙?IV)與氯乙酰基吡咯(V)在溶劑中反應(yīng)，得到桂哌齊特(VI):<formula>formula see original document page 3</formula>上述合成桂哌齊特所用的溶劑為有機溶劑、水或者二者的混合物，其中有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
8. 如權(quán)利要求l或7所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于步驟b)合成桂哌齊特反應(yīng) 的過程中還加入堿以中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸，所用的堿為有機堿、無機堿或者二者的混合物， 有機堿選自三乙胺，無機堿選自碳酸鉀或碳酸鈉。
9. 如權(quán)利要求l或8所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于步驟b)合成桂哌齊特反應(yīng) 的過程中還加入催化劑，所用的催化劑選自碘化鈉或碘化鉀。
10. 如權(quán)利要求1所述桂哌齊特的合成方法，其特征在于所述哌嗪是無水哌嗪、含有結(jié) 晶水的哌嗪或含有游離水的哌嗪，其中優(yōu)選無水哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及桂哌齊特的合成方法。包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸與哌嗪反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙?；將3，4，5-三甲氧基肉桂?；哙号c氯乙酰吡咯啶反應(yīng)得到桂哌齊特；任選地，桂哌齊特與馬來酸成鹽。本發(fā)明提供的方法路線短，操作簡單，對生產(chǎn)設(shè)備要求不高，均使用環(huán)境友好試劑，反應(yīng)收率高，所得產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/18GK101717382SQ200810140358
公開日2010年6月2日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者張明會, 張照珍, 朱屹東, 李洪偉, 林棟 , 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司