專利名稱：一種桂哌齊特的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種桂哌齊特即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)] 甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪的合成方法。
背景技術：
馬來酸桂哌齊特，即反式-1-[ (1-吡咯烷羰基)]甲基]-4- (3,4, 5-三甲氧基肉桂
?；?哌嗪順丁烯二酸鹽，結構式如下所示
權利要求
1.一種桂哌齊特的合成方法，其特征在于將反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物與 1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽反應，得到桂哌齊特。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物由反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑進行活化反應制得；所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪鹽為ι-[ι-(ι-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述羧基活化劑為2-氯-4，6-二甲基均三嗪、雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三氮唑、N-羥基鄰苯二酰亞胺或1，8- 二氮雜環(huán)環(huán)(5，4，0) 7-十一烯；所述反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應摩爾比為1 1 1.5，反應溫度為-10 25°C。
4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應過程中還加入縛酸劑；所述縛酸劑選自N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、 二異丙醇胺、吡啶中的一種或幾種；縛酸劑的摩爾量為反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的1 3倍。
5.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑的反應溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或任意組合。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽先溶解于溶劑中，再緩慢加入反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物的溶液， 于-10 25°C下進行反應。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于所述溶劑或反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的活化物溶液中的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽與反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸的摩爾比為1 1 2。
9.根據(jù)權利要求1 8中任一所述的方法，其特征在于包括如下步驟(1)反式3，4，5_三甲氧基肉桂酸與羧基活化劑先溶解在溶劑中，再緩慢加入縛酸劑， 于-10 25°C下進行反應，過濾，得到反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液；(2)將1-[1-(1_吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽先溶解于溶劑中，再緩慢加入反式3， 4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液，于-10 25°C下進行反應。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于步驟O)的反應完成后，反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和純化水洗滌，再用鹽酸溶液萃取，萃取得到的鹽酸層用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至12以上，再用二氯甲烷萃取，萃取得到的二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并加無水硫酸鈉干燥后，過濾，除去溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種桂哌齊特的合成方法，其為將反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物與1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其鹽反應，得到桂哌齊特。本發(fā)明整個反應過程不使用苯類高毒性溶劑，環(huán)境友好，且工業(yè)生產(chǎn)安全；其反應步驟少，易操作；條件溫和，后處理簡單，不需要特殊或復雜反應設備，易于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品純度高。本發(fā)明提供了一條反應收率高，成本低的桂哌齊特的合成路線。
文檔編號C07D295/185GK102229583SQ20111012378
公開日2011年11月2日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權日2011年5月13日
發(fā)明者周超, 沈平平, 王莎莎, 秦勇, 胡傳良, 蘇晉, 金春 申請人:江蘇神龍藥業(yè)有限公司