專利名稱：新型生物活性的二苯乙烯化合物及其醫(yī)療用途的制作方法
背景技術：
芪類化合物是一種廣為人知的具有多種活性的化合物，其在自然界分布廣泛。近年來，由于芪的天然衍生物和合成衍生物表現(xiàn)出一系列生理活性，因而越來越激發(fā)起了人們對它的興趣。例如芪的衍生物3，5，4’-三羥基芪即為人們所熟知的白藜蘆醇，它的順反異構體據(jù)報道都有一系列生理活性，包括消炎的治療和癌癥的化學預防(Jang，et al.1997，Science，275，218，US6,008,260)。
很明顯，在芪的基本結構中，在兩個苯環(huán)的取代會導致大量的衍生物，例如在一個苯環(huán)上或同時在兩個苯環(huán)上有一個或兩個取代基的情況(Shudo K.，1988，US4723028；Hensley，K.L.，et al.，WO99/59561，Kunihiro N.，1983，JP58159410；genji I.，1995，JP07053359和GB1465661)。還有在苯環(huán)上有三個或更多取代基的衍生物(Koichi，S.et al.，1986，EP0170105；Shozo Y.，et al.，1986，JP08337523；和Charpentier B.et al.，1992，WO92/19583)。有的衍生物在苯環(huán)上還帶有獨特的基團，如維生素A(Ney，U.M.，et al.1987，Dermatologica，17593-99)，維生素D(WO 00/26167)，一些專利和文獻(WO/92/16486，WO99/40056，WO01/95859和Cushman M.et.al.，1992，J.Med.Chem.，352293-2306)公開了一些由3，4，5-三甲氧基芪衍生而來的化合物，這些化合物都顯示出一定的抗腫瘤活性和一定程度的細胞因子調(diào)控活性(WO01/95859)。
最近，文獻報道了一組獨特取代的芪衍生物，這一組衍生物中，兩個羥基在3和5位，同時還有一個取代基在兩個羥基之間的4位。發(fā)明者的一些正在申請的專利中說明了那些化合物具有對激酶的抑制活性、抗感染活性(WO01/42231)，對T淋巴細胞，巨噬細胞，中性粒細胞和肥大細胞有影響，還能調(diào)控多種免疫和發(fā)炎活性(WO 02/057219)。然而，我們最近發(fā)現(xiàn)，除了這種在一個苯環(huán)上的獨特取代形式外，在另外一個苯環(huán)上的一些特殊取代基，如氟原子，能導致化合物產(chǎn)生驚人的免疫調(diào)控活性。本發(fā)明就是有關這些新奇的芪衍生物的合成、它們意外的活性、它們的藥物組合以及它們與這些活性有關的治療疾病的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明在此公開的是有關一些具有分子式結構I的化合物以及這些化合物在藥學上能被接受的鹽，以及這些化合物用作免疫調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。
發(fā)明的詳細內(nèi)容本發(fā)明涵蓋了具有通式I的新化合物 其中，R1i可以是取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素或者COR9。
R2和R3可獨立地選為氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或者?；?。
R4、R5、R6、R7和R8不能同時為氫，它們也是可獨立地選為氫，取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基。一個限制條件是當R1是一個由1-3個異戊二烯單元組成的不飽和基團時，R6不能為羥基或者烷氧基。
R9可選為氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基，NR10R11或者OR10；R10和R11可選為氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基；
R12可選為氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或?；?。尤其對具有通式I的新化合物，其中，R4、R5、R6、R7和R8可獨立地選為氫，取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，并且R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。式I中雙鍵的構象可以是E式和Z式。高度強調(diào)的化合物如下4-[2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)3-[2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(7)5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(13)5-[2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(15)5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(37)5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(38)5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(39)5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(40)5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(41)5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(42)2-異丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(43)5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(44)本發(fā)明同時也涵蓋了將具有式I的化合物用作免疫調(diào)控劑這一用途。
本發(fā)明的化合物可以通過在專利WO02/057219中所公開的合成步驟以及一些特定的調(diào)整來合成。在這里給出的例子僅僅用于舉例說明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。一般來說，本發(fā)明中芪類衍生物的合成可以通過Wittig反應(Scheme1)和Heck反應(Scheme2)來完成，通過去保護可得到相應的1，3-苯二酚。
反應路線1.Wittig反應 反應路線2.Heck反應 反應路線3.修改的合成路線
R1的修飾從溴代芪開始(反應路線3.)，通過Suzuki偶合反應或者通過溴-鋰交換隨之與親電試劑的反應而將溴轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌倌軋F。根據(jù)本發(fā)明，化合物可以包含有Z或者E構象，這是由于雙鍵所造成的順反異構體，本發(fā)明的范圍要涵蓋所有的這樣的異構體以及這種順反異構體的混合物。
醫(yī)藥上能接受的鹽也可以制備出來，這是因為本發(fā)明的化合物具有成鹽的能力。醫(yī)藥上能接受的鹽可以是化合物與無機酸和/或有機酸、無機堿和/或有機堿相結合而形成的，適合的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、馬來酸、酒石酸等等，這些都是醫(yī)藥上可以接受的。這些醫(yī)藥上可以接受的鹽，優(yōu)選在，尤其在利用本發(fā)明中的化合物來作藥劑作為優(yōu)先考慮的情況外，這些鹽的其他用途，例如用于生產(chǎn)這些化合物或者非藥劑目的的用途也是本發(fā)明涵蓋的范圍。
本發(fā)明中的各化合物顯示出不同程度的免疫調(diào)控活性，隨后的例子將說明這些。人們對有免疫調(diào)控活性的化合物了解很多，在大量的科技文獻和專利中有報道。通常為人們所知道、為人們所接受的有免疫調(diào)控活性的化合物是可以用于治療動物和人的相關疾病。在文獻中為人們所知的，那些有免疫調(diào)控活性的化合物，正如本發(fā)明在此公開的化合物是可以用作藥物中的有效成分來治療各種疾病，如臨床移植的排異(包括器官移植、急性移植、異體移植和同體移植，如利用在燒傷的處理中)，避免缺血性或再灌注損傷，如在器官移植中引起的缺血性和多次灌注的損傷，還可以治療心急梗死、中風或其它疾病；誘導移植耐受、治療關節(jié)炎(如風濕性關節(jié)炎、牛皮癬型關節(jié)炎、骨性關節(jié))；多種硬化癥、炎癥性腸病，包括潰瘍性大腸炎和Crohn’s疾?。焕钳?系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；移植物抗宿主??；T細胞超敏反應，包括接觸性超敏反應，延遲型超敏反應，麩質(zhì)過敏性腸病(麩質(zhì)過敏癥)、牛皮癬、接觸性皮炎(包括由毒葛導致的)、橋本甲狀腺炎、干燥綜合癥、自體免疫性甲狀腺功能亢進，如Grave病、阿狄森病、腎上腺自身免疫性疾病、多腺體自身免疫綜合征、免疫性脫發(fā)、惡性貧血、白癜風、免疫性垂體機能減退、格林-巴利綜合征，還有其他的免疫性疾病如腎小球腎炎、血清病、蕁麻疹，再有過敏性疾病如呼吸系統(tǒng)過敏性疾病(哮喘、花粉熱.、過敏性鼻炎)或者皮膚過敏；scleracierma；蕈樣肉芽腫；急性炎性反應(如急性呼吸窘迫綜合征和缺血-再灌注損傷)；皮肌炎；斑禿；慢性光化性皮炎、濕疹、白塞氏病、掌趾膿皰病、壞疽性膿皮病、賽澤瑞綜合癥(Sezary’s sydrome)、異位性皮炎、硬皮病。尤其抗VEGF表達的活性為這些化合物找到了抗癌以及抗與VEGF相關的疾病。抑制由LTB4誘導的細胞遷移的性質(zhì)使得這些化合物可以用作抗炎劑。
本發(fā)明提供了治療與上述活性有關的疾病的方法，包括服用的步驟，給需要治療的個體施用有效量的至少一種具有分子式I的化合物。也可以與其它藥劑，如那些為專家所熟知的藥劑同時施用。在本發(fā)明的方法中，這些其他的藥劑可以在本發(fā)明中的化合物服用的前后或同時服用。
藥物組合的例子有各種固體形式(片劑、丸劑、膠囊、小顆粒、粉末和栓劑等)和液體形式(溶液、懸浮液、乳液)在口服、外用、注射和直腸等用藥形式的一個適當?shù)乃幬锝M合中。這些配方可以只含有純的本發(fā)明的化合物，也可能是與一個載體，或者與其他的活性化合物的組合。這些組合在用作注射液時也許需要消毒滅菌。
對于外用，最好是制成含有化合物I的霜劑、油膏、凝膠、溶液或者懸浮液等(出于外用這一目的，洗口水、含漱劑應該包括在內(nèi))。
每公斤單位體重每天用藥約0.01-140毫克是一個有用的劑量水平來治療前面提到的各種疾病，另一種選擇就是每個病人每天約0.5毫克至7克的量。例如，抗炎的用藥劑量是每公斤單位體重每天約0.01-50毫克，或者每個病人每天用藥0.5毫克到3.5克，最好是每天2.5毫克到1克。
藥劑中有效成分可能和載體組合產(chǎn)生的一個單一劑量，有效成分在這一個單一劑量中的含量可能會因治療的主體以及服用的方式不同而變化，例如一個口服的配方，活性成分可能含量為0.5毫克到5克，與之相配伍的載體的含量可能占總含量的5％到95％。各劑量單位一般包含大約1毫克到大約500毫克的活性成分，通常為25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克、或者1000毫克。
然而，可以理解的是對與一個特定的人的特定劑量是隨很多因素變化的，這些因素包括年齡、體重、健康狀況、性別、食譜、用藥時間、用藥途徑、排泄速度、藥物的組合方式以及所治療的疾病的嚴重程度。
現(xiàn)在通過隨后的非限制性的例子來對本發(fā)明作更詳細的描述。
化合物的合成實施例1.4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)
a).3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯這個化合物是以專利WO 01/42231的方法合成的。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.2Hz，6H)，3.66(hept，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，6H)，3.95(s，3H)，7.25(s，2H).
b).3，5-二甲氧基-4-異丙基芐醇在100毫升干燥的乙醚中懸浮5克LiAlH4(95％，125毫摩爾)，在氮氣保護下、0℃下，滴加3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯(15.7克，90.1毫摩爾)的乙醚(300毫升)溶液，滴加完后的懸浮體系在0℃攪拌一小時，然后在室溫下再攪拌1小時。在0℃，向反應瓶中緩慢滴加大約10毫升飽和Na2SO4水溶液，混合體系繼續(xù)攪拌過夜，濾去固體物質(zhì)，濾液蒸干后得到需要的產(chǎn)物13.8克，為白色晶體，產(chǎn)率88％。1HNMR(CDCl3.ppm)δ1.34(d，J＝7.2Hz，6H)，3.65(hept.，J＝7.2Hz，1H)，3.88(s，6H)，4.70(s，2H)，6.62(s，2H)。
c).3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛在有K2CO3(4.18克，30毫摩爾)的存在下，3，5-二甲氧基-4-異丙基芐醇(13.05克，62.1毫摩爾)與吡啶鉻酐(33.92克，157毫摩爾)的混合物在CH2Cl2(100毫升)中攪拌30分鐘，隨后加入300毫升乙醚，形成的反應體系用一個硅鎂型吸附劑Florisil的柱子快速過濾，濾液蒸餾后得到黃色晶體3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(11.89克，產(chǎn)率92％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.2Hz，6H)，3.68(hept.，J＝7.2Hz，1H)，3.92(s，6H)，7.12(s，2H)，9.96(s，1H).
d).3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基乙烯在室溫，有氬氣的氣保護下，向溴化甲基三苯基磷(6.89克，19.3毫摩爾)在四氫呋喃的懸浮液中滴加丁基鋰溶液(7.7毫升，2.5M在己烷中的溶液，19.3毫摩爾)。得到的紅色溶液攪拌10分鐘后加入含3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(4.02克，19.3毫摩爾)的20毫升THF溶液。兩個小時后，加入20毫升水停止反應。反應混合物用100毫升乙醚萃取3次，萃取液合并后用飽和食鹽水30毫升洗滌三次，然后用硫酸鈉干燥。蒸出乙醚后，殘留物用柱色譜分離純化，含有3％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，最后得到3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基乙烯2.64克，為無色固體，產(chǎn)率66％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.61(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.86(s，6H)，5.25(d，J＝11Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H)。
e)4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)在7毫升DMF中，含有3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基乙烯(0.303克，1.50毫摩爾)；4-溴苯甲酸(0.269克，1.30毫摩爾)；Heck反應催化劑-鈀絡合物二氫二-μ-四氯(二-叔丁基phosphinito-kP)dipalladate(0.0625克，0.067毫摩爾)，Bu4NI(0.245克，0.67毫摩爾)和碳酸鉀(0.614克，4.40毫摩爾)的混合物在氬氣保護下，于140℃加熱5小時反應完成。反應混合物到入100毫升水中，并用乙醚洗滌，水相用6N的鹽酸酸化，用100毫升乙醚萃取兩次，合并萃取液并用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，蒸出乙醚后得到純產(chǎn)物4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)0.345克，產(chǎn)率71％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，2H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.27(d，J＝17Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)。
實施例2.3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(2)這個化合物由3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯及3-溴苯甲酸合成而來，采用與合成化合物(1)同樣的合成方法，產(chǎn)率77％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，6H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.25(d，J＝17Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(s，1H)。
實施例3.4-[2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(0.289克，0.886毫摩爾)和吡啶鹽酸鹽(0.67克，5.9毫摩爾)的混合物在200℃，有氬氣流保護的條件下加熱2小時。反應混合物降到室溫后，加入10毫升2N的鹽酸和50毫升乙醚，將有機相和水相分開后，水相用50毫升乙醚萃取兩次，合并萃取液，并用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸出乙醚后殘留物用柱色譜分離純化，洗脫液為乙酸乙酯/己烷/乙酸(40/60/1)，得到4-[2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)0.03克，產(chǎn)率11％。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.22(d，J＝7.0Hz)，6.49(s，2H)，6.90(d，J＝18Hz，1H)，7.19(d，J＝18Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，9.14(s，2H)。
實施例4.3-[2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(7)這個化合物由3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(2)和吡啶鹽酸鹽制備而來，采用與實施例3中的方法，產(chǎn)率87％。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.22(d，J＝7.0Hz，6H)，6.48(s，2H)，7.03(d，J＝17Hz，1H)，7.12(d，J＝17Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.7-7.9(m，2H)，8.06(s，1H)，9.12(s，2H)。
實施例5.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯乙烯(19)a).芐基磷酸二乙酯芐溴(12毫升，101毫摩爾)、亞磷酸三乙酯(25毫升，146毫摩爾)和Bu4NI(0.05克)的混合物在110-130℃加熱過夜，過量的亞磷酸三乙酯在110℃減壓蒸餾除去，化學計量地得到無色液體狀的23克磷酸酯。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.28(t，J＝7.2Hz，6H)，3.20(d，J＝21.9Hz，2H)，4.10(dt.，J＝7.2Hz，7.2Hz，4H)，7.30(s，5H)。
b).1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯乙烯(19)在0℃，氮氣的保護下，向芐基磷酸二乙酯(11.39克，54.7毫摩爾)在100毫升THF中的溶液加入NaH(4.68克，115毫摩爾)(60％含量，混合于礦物油中)，加料結束后，這個懸浮液繼續(xù)攪拌1小時，然后滴加3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(11.39克，54.7毫摩爾)在100毫升THF中的溶液。反應溫度在0℃保持1小時，然后在45-50℃之間攪拌反應5小時。反應結束后，冷卻到0℃，緩慢滴加水終止反應，隨后滴加2N的HCl75毫升。用200毫升乙醚萃取產(chǎn)物3次，萃取液合并并用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑后，得到粗產(chǎn)物5-(2-苯乙烯基)-2-異丙基-1，3-二甲氧基苯(18.07克)，這個產(chǎn)品不需要純化，可以直接用于下一步反應。小部分通過柱色譜純化用于結構鑒定。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，3.58(hept，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，6H)，6.69(s，2H)，7.05(s，2H)，7.25(m，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，H)。
實施例6.5-(2-苯乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(20)將溶解有1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯乙烯(18克)的干燥二氯甲烷(100毫升)冷凍在-78℃，在氮氣保護下滴加三溴化硼(5.2毫升，55毫摩爾)。這個反應體系在-78℃攪拌1小時，然后升至室溫，繼續(xù)攪拌反應液達2天。加水終止反應，隨后加入20％NaOH調(diào)整pH值大于12。除去有機相，水相用100毫升己烷洗滌兩次，然后用6N的鹽酸將pH值調(diào)整到1，此時用200毫升乙醚萃取產(chǎn)物3次，合并萃取的有機相，用50毫升和50毫升食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后得到紅色糖漿狀物質(zhì)，在氯仿中重結晶得到白色針狀晶體的純芪產(chǎn)物20(6.92克)，母液濃縮后再次重結晶，又得到2.5克產(chǎn)物20。兩步反應的總產(chǎn)率為67.7％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.38(d，J＝7.3Hz，6H)，3.46(hept.，J＝7.3Hz，1H)，4.80(s，2H)，6.50(s，2H)，6.92(d，J＝17.2Hz，1H)，6.97(d，J＝17.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H).。
實施例7.乙酸-3-乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基苯基酯(10)將5-(2-苯乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(1.00克，3.93毫摩爾)和三乙胺(1.5毫升，10.8毫摩爾)溶解于100毫升二氯甲烷中，在0℃滴加乙酰氯，用TLC監(jiān)測反應。大約30分鐘后反應結束，加入50毫升水，有機相分離出來后分別用30毫升2NHCl溶液、50毫升水、飽和碳酸氫鈉(50ml)、水(50ml)和50毫升飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，殘留物用柱色譜分離純化，含5％乙酸乙酯的己烷為洗脫劑，最后得到乙酸-3-乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基苯基酯(10)的白色固體1.32克，產(chǎn)率92％。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，2.35(s，6H)，3.08(hept.，J＝7.0Hz，1H)，6.98(d，J＝17.4Hz，1H)，7.04(d，J＝17.4Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)。
實施例8.氯乙酸-3-氯乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基苯基酯(11)這個化合物是由5-(2-苯乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(1.00克，3.93毫摩爾)和無水氯乙酸酐反應而來，采用與(10)相同的合成方法，產(chǎn)率72％。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，3.08(hept，J＝7.0Hz，1H)，4.39(s，4H)，6.96(d，J＝17Hz，1H)，7.14(d，J＝17Hz，1H)7.17(s，2H)，7.2-7.5(m，5H)。
實施例9.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(12)a).3，5-二甲氧基-4-異丙基芐溴在0℃有氮氣的保護下向溶解有3，5-二甲氧基-4-異丙基芐醇(12.57克，59.8毫摩爾)的干燥乙醚溶液中滴加三溴化磷(3.0毫升，31.2毫摩爾)，用TLC監(jiān)測反應進度。4小時后反應結束，加入180毫升水，將有機相分開，水相用50毫升乙醚萃取3次，合并有機相和萃取液，并分別用20毫升的水、飽和碳酸鈉、水和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后得到白色固體溴化合物(14.93克，產(chǎn)率91.4％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.29(d，J＝7.1Hz，6H)，3.64(hept，J＝7.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，4.50(s，2H)，6.60(s，2H).
b).3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯3，5-二甲氧基-4-異丙基芐溴(5.01克，18.3毫摩爾)和亞磷酸三乙酯(4.7毫升，27.4毫摩爾)及Bu4NI(0.05克)的混合物在110-130℃下加熱反應過夜，反應完后在110℃減壓蒸餾除去多余的亞磷酸三乙酯，得到磷酸酯5.58克，產(chǎn)率92％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.27(d，J＝7.1Hz，6H)，1.29(t，J＝7.0Hz，6H)，3.12(d，J＝21.5Hz，2H)，3.4-3.7(m，1H)，3.80(s，6H)，4.06(dt，J＝7.1，7.1Hz，4H)，6.50(d，J＝2.6Hz，2H)。
c).1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(12)這個化合物是由3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯和4-甲氧基苯甲醛制備而來，采用與實施例5(b)中相同的方法，產(chǎn)率63％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.51-3.74(m，1H)，3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，6.71(s，2H)，6.84-7.09(m，4H)，7.39-7.60(m，2H)。
實施例10.5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(13)這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中制備而來，采用與實施例3中相同的方法，產(chǎn)率30％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ1.22(d，J＝7.0Hz，6H)，3.41(m，1H)，6.40(s，2H)，6.73(d，J＝6.3Hz，4H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，8.98(s，2H)，9.51(s，1H)。
實施例11.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯(14)這個化合物是由3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯和3，5-二甲氧基苯甲醛制備而來，采用于實施例5(b)中相同的方法，產(chǎn)率25％。
實施例12.5-[2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(15)這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯和BBr3制備而來，采用與實施例11中相同的方法。
實施例13.1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)a).4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯。
這個化合物是由4-溴-3，5-二羥基苯甲酸和硫酸二甲酯制備而來，采用與實施例1(a)中相同的方法，產(chǎn)率95％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ3.96(s，3H)，3.99(s，6H)，7.28(s，2H)。
b).4-溴-3，5-二甲氧基芐醇這個化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯合成而來，采用與實施例1(b)中相同的方法，產(chǎn)率85％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.95(s，1H)，3.93(s，6H)，4.69(s，2H)，6.61(s，2H)。
c).4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛這個化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧基芐醇合成而來，采用與實施例1(c)中相同的方法，產(chǎn)率75％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ4.02(s，6H).7.11(s，2H)，9.97(s，1H)。
d).1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)。
這個化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧苯甲醛和芐基磷酸二乙酯合成而來，采用與實施例5(b)中相同的方法，產(chǎn)率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ3.96(s，6H)，6.72(s，2H)，7.06(d，J＝17Hz，1H)，7.11(d，J＝17Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(m，2H)。
實施例14.2-溴-5-(2-苯乙烯基)-1，3-苯二酚(22)這個化合物是由上面得到的1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)和三溴化硼合成而來，采用與實施例6中相同的方法，產(chǎn)率90％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ5.39(s，2H)，6.81(s，2H)，7.06(d，J＝17Hz，1H)，7.11(d，J＝17Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(m，2H)。
實施例15.1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)]苯基-1-苯基甲醇(16)在-78℃，向含有1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)(0.2185克.0.6845毫摩爾)的干燥THF溶液中滴加丁基鋰(0.3毫升，2.5M的己烷溶液，0.7530毫摩爾)。一小時后，加入苯甲醛(0.07毫升，0.69毫摩爾)，反應混合物在-78℃繼續(xù)攪拌4小時，然后加入12毫升水終止反應。反應體系分別用20毫升乙醚萃取三次，萃取液合并后用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后的殘留物用柱色譜分離純化產(chǎn)物，得到黃色固體化合物16(0.203克，產(chǎn)率86％)。The1HNMR(CDCl3，ppm)δ3.88(s，6H)，4.26(d，J＝5.6Hz，1H)，6.40(br，1H)，6.79(s，2H)，7.12(s，2H)，7.2-7.6(m，10H)。
實施例16.2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯甲醛(17)這個化合物是由1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯、丁基鋰和N，N-二甲基甲酰氨制備而來，采用與實施例15中相同的方法，產(chǎn)率38％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(s，2H)，7.14(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，10.52(s，1H)。
實施例17.1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯(23)在-78℃向含有1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(0.53克，1.7毫摩爾)的10毫升干燥THF溶液中滴加叔丁基鋰溶液(1.1毫升，1M的THF溶液)，滴加完后，緩慢加熱溶液至回流30分鐘，然后又冷卻到-78℃，向這個溶液中滴加碘乙烷(1.2個當量，0.27毫升)。待反應結束后加入10毫升水，將THF蒸出，再用二氯甲烷5毫升萃取3次，萃取液合并后用無水硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑后的殘留物經(jīng)柱色譜分離純化產(chǎn)物，洗脫液為含20％乙醚的己烷，得到1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯(23)，產(chǎn)率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，6H)，6.74(s，2H)，7.07(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H′)，7.52(m，2H)。
實施例18.2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚(24)這個化合物是由上面得到的1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯和三溴化硼合成而來，采用與實施例6中相同的方法，產(chǎn)率91％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.22(t，J＝7.5Hz，6H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.60(s，2H)，7.00(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
實施例19.1-(3，5-二甲氧基-4-正十四烷基苯基)-2-苯乙烯(25)這個化合物是由2-溴-1，3-二甲氧基-5-(2-苯基乙烯基)苯和1-溴-正十四烷合成而來，采用與實施例15中相同的方法，產(chǎn)率91％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ0.91(m，6H)，1.29(m，22H)，2.65(m，2H)，3.90(s，6H)，6.73(s，2H)，7.10(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
實施例20.5-(2-苯基乙烯基)-2-正十四烷基-1，3-苯二酚(26)這個化合物是由上面得到的1-(3，5-二甲氧基-4-正十四烷基苯基)-2-苯乙烯和三溴化硼合成而來，采用與實施例6中相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)δ0.95(m，6H)，1.30(m，22H)，2.65(m，2H)，4.80(s，2H)，6.60(s，2H)，7.00(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
實施例21.2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯(27)將3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)磷酸二乙酯(0.50克，1.5毫摩爾)的THF溶液冷卻到0℃，在氮氣的保護下加入氫化鈉(在礦物油中含量60％)(0.14克，3.5毫摩爾)，形成的懸浮液在0℃攪拌1小時，然后滴加10毫升2-氟苯甲醛的THF溶液。反應在0℃進行1小時，然后在50℃進行5小時。反應完成后冷卻到0℃，緩慢加入5毫升水終止反應，隨后加入8毫升2N HCl。反應體系用20毫升乙醚分別萃取三次，合并萃取液并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后殘留物用柱色譜分離純化產(chǎn)物，含5％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，最后得到2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯的黃色晶體(0.31克，產(chǎn)率68％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.34(d，J＝7.1Hz，6H)，3.60(qint.J＝7.1Hz，1H)，3.89(s，6H)，6.74(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.6(m，1H)。
實施例22.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烯(28)這個化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯和3-氟苯甲醛合成而來，采用與實施例21中相同的方法。
實施例23.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯(29)這個化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯和4-氟苯甲醛合成而來，采用與實施例21中相同的方法。
實施例24.2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯(30)這個化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基磷酸二乙酯和3，5-二氟苯甲醛合成而來，采用與實施例21中相同的方法，產(chǎn)率27％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.66(qint.，J＝7.0Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.72(s，2H)，6.8-7.2(m，5H).。
實施例25.1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯(31)(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯在室溫、氬氣的保護下向溴化甲基三苯基磷(6.89克，19.3毫摩爾)在100毫升THF中的懸浮液滴加丁基鋰(7.7毫升，2.5M的己烷溶液，19.3毫摩爾)，所生成的溶液攪拌10分鐘后，加入3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(4.02克，19.3毫摩爾)在20毫升THF中的溶液。反應進行2小時后加入20毫升水，用100毫升乙醚萃取產(chǎn)物三次，合并萃取液并用飽和食鹽水30毫升洗滌三次，最后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后殘留物經(jīng)柱色譜分離純化產(chǎn)物，以含3％乙酸乙酯的己烷為洗脫劑，得到(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯的無色固體(2.64克，產(chǎn)率66％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.61(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.86(s，6H)，5.25(d，J＝11Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H).
(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯(0.649克，3.15毫摩爾)、1-溴-2，4-二氟苯(1.23克，6.37毫摩爾)、四丁基碘化銨(Bu4NI，0.582克，1.58毫摩爾)和鈀絡合物催化劑(0.1409克，0.151毫摩爾)以及10毫升DMF中的碳酸鉀(1.45克，10.5毫摩爾)的混合物在140℃，有氬氣保護的條件下加熱6小時反應完全，將反應的混合物倒入10毫升水中，用2N的HCl酸化，然后用50毫升乙醚萃取2次，萃取液用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后殘留物經(jīng)柱色譜分離純化產(chǎn)物，以含2％乙酸乙酯的己烷為洗脫劑，化學計量地得到黃色晶體狀的1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯(31)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qiht，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，2H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.27(d，J＝17Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)。
實施例26.1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙苯基)乙烯(32)這個化合物是化學計量地由上面得到的(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯和1-溴-2，6-二氟苯合成而來，采用與合成31相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.62(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.73(s，2H)，6.8-7.2(m，4H)，7.41(d，J＝16.6Hz，1H)。
實施例27.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯(33)這個化合物是由(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯和1-溴-2，4，6-三氟苯合成而來，采用與合成31相同的方法，產(chǎn)率58％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.62(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.89(s，6H)，6.73(s，2H)，6.79-7.55(m，4H)。
實施例28.1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯(34)這個化合物是由(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯和1-溴-2，3，4，5，6-五氟苯合成而來，采用與合成31相同的方法。
實施例29.5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(37)2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯(0.308克，1.03毫摩爾)與吡啶鹽酸鹽(0.72克，6.2毫摩爾)的混合物在有氬氣保護下于200℃攪拌加熱4小時。反應完全后，混合物冷卻到室溫，加入10毫升2N的HCl和15毫升乙醚，將有機相分離，水相用10毫升乙醚萃取3次。合并有機相，并用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后的殘留物通過柱色譜分離純化產(chǎn)物，以含15％乙酸乙酯的己烷為洗脫劑，得到近白色固體5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(37)(0.269克，產(chǎn)率95％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.41(d，J＝7.2Hz，6H)，3.51(qint.，J＝7.2Hz，1H)，5.01(b，2H)，6.56(s，2H)，6.98(d，J＝17.6Hz，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.60(ddd，J＝7.5，7.5，2.2Hz，1H)。
實施例30.5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚(38)這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.41(d，7.2Hz，6H)，3.49(qint.，J＝7.2Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.9-7.5(m，6H)。
實施例31.5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-異丙苯基-1，3-二酚(39)
這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯(29)在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，兩步反應總產(chǎn)率為38％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.41(d，7.2Hz，6H)，3.48(qint.，J＝7.2Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.81(d，J＝17Hz，1H)，7.00(d，J＝17Hz，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ1.22(d，J＝7.1Hz，6H)，3.35(qint.，J＝7.1Hz，1H)，6.45(s，2H)，6.81(d，J＝16.7Hz，1H)，6.99(d，J＝16.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.8Hz，5.6Hz，2H)，9.05(s，2H)。
實施例32.5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚(40)這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二氟苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，產(chǎn)率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.40(d，J＝7.1Hz，6H)，3.56(qint.，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，2H)，6.52(s，2H)，6.2-7.1(m，5H)。
實施例33.5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(41)這個化合物是由1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，產(chǎn)率44％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.41(d，J＝7.1Hz，6H)，3.49(qiht，J＝7.1Hz，1H)，4.78(br，2H)，6.54(s，2H)，6.69-7.02(m，3H)，7.13(d，J＝16Hz，1H)，7.41-7.75(m，1H)。
實施例34.5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(42)這個化合物是由1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，產(chǎn)率29％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.42(d，J＝7.1Hz，6H)，3.50(qint，J＝7.1Hz，1H)，4.77(br，2H)，6.57(s，2H)，6.8-7.4(m，5H)。
實施例35.2-異丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(43)這個化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，產(chǎn)率14％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.42(d，J＝7.1Hz，6H)，3.50(qint，J＝7.1Hz，1H)，4.77(br，2H)，6.55(s，2H)，6.59-7.24(m，4H)。
實施例36.5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(44)這個化合物是由1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯在吡啶鹽酸鹽中反應合成而來，采用與實施例29中相同的方法，產(chǎn)率21％。1HNMR(CDCl3，ppm)δ1.40(d，J＝7.2Hz，6H)，3.53(d，J＝7.2Hz，6H)，4.91(s，2H)，6.55(s，2H)，6.86(d，J＝17Hz，1H)，7.28(d，J＝17Hz，1H)。
在隨后實施例中所詳細描述的標準藥理學程序顯示出本發(fā)明中的化合物對T細胞、角質(zhì)細胞增生、血細胞三烯B4引起的細胞轉(zhuǎn)移、IFN-γ分泌、VEGF體外表達以及TNF-α和體內(nèi)浮腫都有抑制作用。
實施例37.新化合物的生物活性下列生物活性的檢測方法是建立得很完善的并在科技文獻中為人們所熟知的。在這里提供了一些簡單的描述以便更清楚的認識。
(a)對由植化凝集素(phytochemagglutinin(PHA))所激發(fā)的增生和人體外周血液單核細胞的IFN-γ產(chǎn)生的影響。
實驗采用標準的細胞培養(yǎng)技術，將PBMC分別與PHA、滴定濃度的化合物或者溶劑，或者介質(zhì)進行培養(yǎng)，培養(yǎng)48小時后進行MTT檢測，收集培養(yǎng)48小時后的上清液，通過ELISA分析IFN-γ水平。
結果本發(fā)明中的化合物5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(13)對人體PBMC增生抑制的IC50為2.97，而白藜蘆醇的IC50大于50?；衔?3對PBMC增生抑制的有效性大于20倍(見表1)。同樣，化合物13在抑制IFN-γ產(chǎn)生方面的有效性大于白藜蘆醇15倍以上(見表2)。另外三個含氟的化合物37、38、39具有類似情況，它們的IC50都小于10μM，而白藜蘆醇的IC50大于50μM，50μM是最高的檢測濃度。含氟的化合物在抑制PBMC增生上具有超強的活性，是白藜蘆醇的5倍以上(見表1)，在抑制IFN-γ產(chǎn)生方面，白藜蘆醇的IC50比含氟化合物的IC50大9倍以上，說明含氟化合物的有效性是白藜蘆醇的9倍以上(見表2)。
表1.新化合物及白藜蘆醇對人體PBMC增生的抑制有效性
表2.新化合物及白藜蘆醇對抑制IFN-γ產(chǎn)生的有效性
(b).對人體角質(zhì)細胞增生的作用實驗人體角質(zhì)細胞與IFN-γ，各種濃度的藥劑或載體一起培養(yǎng)，培養(yǎng)48小時后作MTT分析。
結果化合物13的IC50為4.3μM，而與之相對照的白藜蘆醇IC50大于50，表明化合物13的有效性是白藜蘆醇的10倍以上(表3)。
表3.化合物13和白藜蘆醇對人體角質(zhì)細胞增生抑制的有效性
(c).對由白細胞三烯B4引起的人體白血球細胞(WBC)遷移的抑制效果實驗從提供者收集來的白細胞(WBC)與等量的3％右旋糖苷(在0.15M的氯化鈉溶液中)混合，紅血球細胞沉淀下來后除去(45分鐘，室溫)，在血漿中殘留的紅血球細胞通過加入150mMTris-NH4Cl除去。富含白細胞的血漿在含有20mM的HEPES的Hanks平衡鹽溶液中洗滌兩次，然后白細胞轉(zhuǎn)移到RPMI-1640介質(zhì)中而且調(diào)整到每毫升5×107個細胞的密度。用瓊脂糖板檢測體系(Nelson et al.1978)來測量WBC的遷移。簡單的介紹一個0.8％的瓊脂糖溶液與完全的RPMI-1640細胞培養(yǎng)基質(zhì)一起制備，在其凝固之前，轉(zhuǎn)移大約3.5毫升這個溶液到玻璃片上，當瓊脂糖凝固后，在玻璃片上作一些小孔，以3×6形式排列(直徑2毫米，孔間距離3毫米)。將LTB4溶解在無水乙醇中制成104納克/毫升的溶液，然后用RPMI-1640介質(zhì)稀釋到10納克/毫升以作試驗用。將化合物39溶解在DMSO中，用RPMI-1640稀釋到103微克/毫升，測試是用以下濃度100、10、1、0.1和0.01微克/毫升。10微升細胞懸浮液和不同濃度的化合物39被加到三排小孔的中間一排小孔內(nèi)，同樣量的RPMI-1640介質(zhì)中的LTB4或者僅僅是介質(zhì)被加到其他排小孔當作對照。經(jīng)過5小時的培養(yǎng)(條件5％CO2，37℃)后，測試的玻璃片用100％的甲醇固定(30分鐘)，然后在4℃干燥一夜。玻璃片用顯微鏡檢查，遷移指數(shù)是指細胞向陽性LTB4小孔的趨向性遷移的平均距離除以隨機遷移距離，遷移比率在用藥和對照之間比較，計量—效果關系由趨化性比率對IC50值的濃度作圖得到。
結果化合物39以劑量依賴方式抑制WBC向LTB4遷移(表4)。
表4.化合物39對人體白細胞向LTB4遷移的抑制效果
結論化合物39對由白細胞三烯B4引起的WBC遷移顯示有效的抑制活性，白細胞三烯B4是一個中介體，在炎癥及自身免疫反應中扮演重要角色。
(d).對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白表達的作用。
試驗將化合物39溶解在DMSO中，用沒有角質(zhì)細胞血清的介質(zhì)(KC-SFM)稀釋到103微克/毫升。用培養(yǎng)基稀釋到如下濃度，并以這些濃度進行測試10，1，0.1，0.01微克/毫升。初級培養(yǎng)的角質(zhì)細胞是從商業(yè)途徑得來的，以106/毫升的密度存放在KC-SFM中。在測試中，細胞在24孔板上培養(yǎng)，在37℃，5％CO2的條件下先培養(yǎng)4小時，然后用rhTGF-α(最終的濃度為100微克/毫升)處理，用于測試的化合物取濃度多種(0.01-10微克/毫升)，不含測試化合物的介質(zhì)作為陰性對照。繼續(xù)培養(yǎng)24小時后，分別收集各孔的上清液，在測量VEGF濃度之前在2000rpm的速度下離心5分鐘，上清液中的VEGF濃度計算是建立在ELISA試劑盒的測量方法上的，是根據(jù)制造商的介紹。
結果24小時處理后，化合物在對由rhTGF-α引起的角質(zhì)細胞的細胞上清液中的VEGF濃度的作用是劑量依賴性的。當化合物39的濃度增加到40μM時，這個作用有了本質(zhì)的增加，蛋白質(zhì)的濃度下降100％(表5)。
表5.化合物39對rhTGF-α引起的人體角質(zhì)細胞的VEGF表達的作用。
結論化合物39對人體角質(zhì)細胞的VEGF表達有很明顯的抑制作用。
(e).內(nèi)毒素血癥鼠模型的體內(nèi)效果。
試驗將試驗用的化合物溶解并配置于含50％PEG-400的水中，雌性小鼠balb/c(約20克)按25毫克/公斤分別被IP注射各測試化合物，30分鐘后按40毫克/公斤以同樣的方式注射脂多糖(LPS)。在注射LPS及隨后相繼的每隔30分鐘的注射的同時，一次性注射試驗化合物12.5毫克/公斤。用于陽性對照的地塞米松以相同的方式攝入，開始為0.4毫克/公斤，隨后的另外三次為0.2毫克/公斤。注射LPS150分鐘后，處死老鼠，通過心臟穿刺取血樣，血清的TNF-α水平通過ELISA方法測定。每一個測試組有6只老鼠，僅僅注射藥物載體的老鼠作為陰性對照組。
結果化合物37和39能顯著地降低老鼠血液中由LPS引起的TNF-α水平(p＜0.05)(表6)。
表6.化合物37和39對鼠模型體內(nèi)由LPS引起的TNF-α水平的影響
P值是以學生的t檢驗來計算的(非配對，雙尾)。
結論含氟化合物37和39能夠顯著降低TNF-α水平，TNF-α在鼠體內(nèi)能調(diào)控多種活性，這一作用導致了動物炎癥反應的降低。
(f).對由TPA誘導的水腫的有效性試驗三個代表的化合物，前面報道的5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚；一個很相近的芪衍生物(WO 0142231)和本發(fā)明中的新化合物39，測試這3個化合物對鼠水腫的抑制作用。采用10-12周的雌小鼠(Balb/c)，0.01％的骨化三醇(商業(yè)標準)作為陽性對照，佛波醇-12豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)作為水腫誘導劑。TPA和測試用化合物都溶解在100％的乙醇中，取20微升涂在鼠右耳，六個老鼠為一組。TPA的濃度為0.01％(w/v)。TPA處理6小時后測量老鼠耳朵厚度以確定水腫是否減輕。在每個試驗中，TPA處理的平行老鼠組分別用5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚或者骨化三醇或者化合物39或者僅用乙醇處理，水腫的抑制水平可以通過測量耳朵的厚度來得到，用百分比表示與乙醇處理后的耳朵的厚度的差別。
結果含氟化合物能顯著地降低水腫，(前面報道的)芪化合物5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚的一個氫原子被氟取代而得到的本發(fā)明化合物39，對水腫的抑制作用由8％增加到85％，這些顯示了本發(fā)明中的新化合物39的高活性。
表7.皮膚施用單一芪化合物對TPA誘導的耳朵水腫模型的抗炎活性
權利要求
1.式I化合物或其鹽， 其中，R1選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素或者COR9；R2和R3獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6、R7和R8不能同時為氫，并獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，一個限制條件是當R1是一個由1-3個異戊二烯單元組成的不飽和基團時，R6不能為羥基或者烷氧基；R9選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基，NR10R11或者OR10；R10和R11選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基；R12選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或?；渲?，式I化合物雙鍵的構象是E或者Z。
2.權利要求1的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
3.權利要求1的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、COR9和OR12，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是COR9。
4.權利要求3的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、取代或非取代的烷基、或者?；?br> 5.權利要求4的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙酰基。
6.權利要求2的化合物，其中R1選自取代或者非取代的烷基，其具有1到14個碳原子；R2和R3獨立選自氫、取代或非取代的烷基，或者?；?br> 7.權利要求6的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫和氟，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
8.權利要求6的化合物，其中R1是異丙基，R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙?；?。
9.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自以下化合物4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯基]-1-芐醇；2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯甲醛；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基乙烯；5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯；2-溴-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烯；2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烷；2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烷；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；2-異丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚；5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚。
10.含有式I化合物或其鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物， 其中，R1選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素或者COR9；R2和R3獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6、R7和R8不能同時為氫，并獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，一個限制條件是當R1是一個由1-3個異戊二烯單元組成的不飽和基團時，R6不能為羥基或者烷氧基；R9選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基，NR10R11或者OR10；R10和R11選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基；R12選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或酰基，其中，式I化合物雙鍵的構象是E或者Z。
11.權利要求10的組合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
12.權利申請10的組合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、COR9和OR12，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是COR9。
13.權利要求12的組合物，其中R2和R3獨立選自氫、取代和非取代的烷基，或者?；?。
14.權利要求13的組合物，其中R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙酰基。
15.權利要求11的組合物，其中R1選自取代或者非取代的烷基，其具有1到14個碳原子；R2和R3獨立選自氫、取代和非取代的烷基，或者?；?。
16.權利要求15的組合物，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫和氟，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
17.權利要求15的組合物，其中R1是異丙基，R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙酰基。
18.權利要求10的組合物，其中所述化合物選自以下化合物4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯基]-1-芐醇；2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯甲醛；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基乙烯；5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯；2-溴-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烯；2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烷；2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烷；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；2-異丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚；5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚。
19.式I化合物在制備治療免疫性疾病、炎癥或自身免疫性疾病的藥物中的應用， 其中，R1選自取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素或者COR9；R2和R3獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或?；?；R4、R5、R6、R7和R8不能同時為氫，并獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，一個限制條件是當R1是一個由1-3個異戊二烯單元組成的不飽和基團時，R6不能為羥基或者烷氧基；R9選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基，NR10R11或者OR10；R10和R11選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基；R12選自氫、取代或非取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或酰基，其中，式I化合物雙鍵的構象是E或者Z。
20.權利要求19的應用，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、鹵素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
21.權利要求19的應用，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、COR9和OR12，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是COR9。
22.權利要求21的應用，其中R2和R3獨立選自氫、取代或非取代的烷基、或者?；?。
23.權利要求22的應用，其中R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙?；?br> 24.權利要求20的應用，其中R1選自取代或者非取代的烷基，其具有1到14個碳原子；R2和R3獨立選自氫、取代或非取代的烷基，或者?；?。
25.權利要求24的應用，其中R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自氫和氟，條件是R4、R5、R6、R7和R8中的一個或多個是氟。
26.權利要求24的應用，其中R1是異丙基，R2和R3獨立選自氫、甲基或者乙?；?。
27.權利要求19的應用，其中所述化合物選自以下化合物4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；4-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；3-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烷；5-[2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯基]-1-芐醇；2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯甲醛；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基乙烯；5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚；1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯；2-溴-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烯；2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烷；2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烷；1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烷；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基苯基-1，3-二酚；5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚；2-異丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚；5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚。
28.一種治療患有包括免疫性疾病、炎癥及自身免疫性疾病的疾病的哺乳動物的方法，其包括給哺乳動物施用有效量的權利要求1中所定義的式I化合物或其鹽。
29.一種治療患有包括免疫性疾病、炎癥及自身免疫性疾病的疾病的哺乳動物的方法，其包括給哺乳動物施用有效量的權利要求2-9中所定義的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一組新的二苯乙烯衍生物及其藥理上可以接受的鹽，提供了制備所述化合物的方法，以及其藥用組合物和所述化合物作為治療免疫性疾病、炎癥和自身免疫性疾病試劑中的應用。
文檔編號C07C39/27GK1688535SQ03823570
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月30日 優(yōu)先權日2002年10月1日
發(fā)明者陳庚輝, 李建雄, 劉衛(wèi), 約翰·韋伯斯特 申請人:維理生物技術公司