專利名稱：二苯乙烯衍生物有機(jī)胺鹽及其制備方法、用途和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二苯乙烯衍生物的多種有機(jī)胺鹽、其制備方法和用于制備預(yù)防和治療腫瘤和癌前病變藥物、制備治療結(jié)締組織病或皮膚病藥物的用途。本發(fā)明還涉及含二苯乙烯衍生物有機(jī)胺鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
二苯乙烯衍生物類化合物是一種已知抗腫瘤藥物。有關(guān)二苯乙烯衍生物類化合物及其制備方法，GB2010836首先進(jìn)行了報(bào)道(1978年12月21日)，1982年4月20日US4326055又進(jìn)一步報(bào)道了其制備方法及其臨床應(yīng)用前景。二苯乙烯衍生物局部外用或全身給藥均有預(yù)防和治療良、惡性腫瘤和癌前病變的作用，而且抗腫瘤作用顯著。該類化合物可制成多種類型的制劑，適應(yīng)不同途徑的給藥方法，因而適應(yīng)征廣泛。
但是，由于二苯乙烯衍生物的水溶性極低，使其藥理作用強(qiáng)度和范圍均受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，對(duì)二苯乙烯衍生物進(jìn)行改造，提高其水溶性，以增加療效。
本發(fā)明的目的是研制二苯乙烯衍生物的有機(jī)胺鹽類化合物及其藥物組合物。
本發(fā)明將二苯乙烯衍生物(式II)與氨或有機(jī)胺類化合物(式III)反應(yīng)，生成相應(yīng)的有機(jī)胺鹽(式I)，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，式I化合物可提高二苯乙烯衍生物水溶性若干倍；而且經(jīng)藥效學(xué)研究表明，在不改變二苯乙烯衍生物的原有藥理作用特征的同時(shí)，其有機(jī)胺鹽，即式I化合物可增強(qiáng)療效。

NR10R11R12(III)式I和式III化合物中，R10、R11、R12表示(1)R10、R11、R12均是氫，即式III化合物為氨；(2)R10和R11是氫，R12是不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、取代鏈烴基、芳烴基、取代芳烴基；所述取代基可以是任何已知的官能團(tuán)，如羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基等。即式III化合物為伯胺；(3)R10是氫，R11和R12是不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基、取代環(huán)烴基、芳烴基、取代芳烴基，所述取代基可以是任何已知的官能團(tuán)，即式III化合物為仲胺，如葡萄糖甲胺；(4)R10、R11和R12均為不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基、取代環(huán)烴基、芳烴基、取代芳烴基，所述取代基可以是任何已知的官能團(tuán)，即式III化合物為叔胺；(5)R10是氫，R11和R12與它們共同相連的氮原子一起構(gòu)成不超過(guò)6元環(huán)的環(huán)狀仲胺和環(huán)狀叔胺，這些環(huán)狀仲胺或環(huán)狀叔胺環(huán)上的碳原子可被雜原子取代，如被氮原子取代，即式III化合物為環(huán)胺，如六氫吡啶、哌啶等。
上述鏈烴基，包括羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基等可以是直鏈或支鏈，例如鏈烴基可以是甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；羥烷基可以是羥甲基、羥乙基、羥基異丙基等。
式I和式II化合物中n是1或2，優(yōu)選2；R1和R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，優(yōu)選氫；R3和R1是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，優(yōu)選甲基；R5和R6是氫、甲基，優(yōu)選氫；R7是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，優(yōu)選甲基；R8和R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，優(yōu)選氫。式I化合物由式II化合物和式III化合物通過(guò)中和反應(yīng)制得，反應(yīng)式為
反應(yīng)溫度溶劑回流狀態(tài)下反應(yīng)，通常在60℃～80℃；反應(yīng)時(shí)間0.5～4小時(shí)，通常用2小時(shí)；反應(yīng)溶劑甲醇、乙醇、氯仿、水或它們的混合物。
本發(fā)明的式I化合物可用于制備預(yù)防和治療腫瘤和癌前病變藥物，還可用于制備治療結(jié)締組織病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等和治療皮膚病如銀屑病等的藥物。
該類化合物可制成口服制劑、注射劑和外用制劑等多種制劑形式。
適宜的口服制劑劑型有片劑、膠囊、混懸液等；適宜的注射劑劑型有注射液、凍干粉劑等；適宜的外用制劑劑型有乳膏、軟膏、洗劑等。
各種制劑中可包含各種藥物可接受的載體、輔劑，如包括各種無(wú)活性但可影響其藥代動(dòng)力學(xué)特征的活性成分。例如，固態(tài)制劑中可包含填充劑、固定劑、載體物質(zhì)等；液態(tài)制劑中可包含殺菌劑等。前提條件是所有輔料都必須無(wú)毒、無(wú)藥理活性并且與相應(yīng)的劑型相適宜。
在臨床應(yīng)用中本發(fā)明的新化合物的劑量因劑型而定，同時(shí)還應(yīng)個(gè)體化。片劑和膠囊的常用劑量分別為0.01-5.0mg/天和0.1-1.0mg/天。
式I化合物的母體二苯乙烯衍生物(式II化合物)的水溶性極低，其與式III化合物反應(yīng)所生成的相應(yīng)胺鹽類式I化合物(本發(fā)明提供的一類新化合物)能提高水溶性。
用HPLC法可證實(shí)成胺鹽后的式I化合物的水溶性比原式II化合物大大增加，其相應(yīng)的水溶性參見(jiàn)下表。
二苯乙烯衍生物與其有機(jī)胺鹽水溶性對(duì)比(HPLC法測(cè)定)

發(fā)明者還比較了式I化合物與其母體式II化合物的療效及與水溶性的關(guān)系。結(jié)果表明，式I化合物的藥理活性是其母體式II化合物的若干倍，且與水溶性呈正相關(guān)。
經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明提供的二苯乙烯衍生物的有機(jī)胺類新化合物有肯定的抗腫瘤作用。此外，本發(fā)明的新化合物口服可治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病，外用對(duì)多種皮膚病具有良好療效，治療此兩種疾病療效確切。與其母體相比，用少量藥物即可達(dá)到相同的療效。因此，本發(fā)明的化合物是一種優(yōu)質(zhì)、高效、藥理作用廣泛的藥物。
藥理試驗(yàn)證實(shí)；本發(fā)明的新化合物具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，在小鼠的病理模型試驗(yàn)中，用二甲基苯并蒽和巴豆油誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生乳頭狀瘤，再按0.2mg/kg/周、0.1mg/kg/周和0.05mg/kg/周的劑量給動(dòng)物腹腔注射本發(fā)明的新化合物，以觀察其對(duì)該腫瘤的療效，結(jié)果，2周后腫瘤的直徑分別縮小了75％、56％和48％。而讓動(dòng)物混食0.4mg/kg/周的藥物，2周后腫瘤直徑縮小了63％。上述結(jié)果與空白對(duì)照及用式II化合物進(jìn)行的陽(yáng)性對(duì)照相比均有顯著性差異。
本發(fā)明的新化合物過(guò)量使用時(shí)的副作用主要表現(xiàn)為維生素A過(guò)多征，癥狀主要表現(xiàn)在皮膚、皮膚的附屬器和粘膜組織上，如脫屑、脫發(fā)等。
下面借助實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)闡述，但應(yīng)該理解的是，實(shí)施例和試驗(yàn)例并不限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1～7中式I化合物的制備式I化合物由式II化合物和式III化合物通過(guò)中和反應(yīng)制得。
所用式II化合物是4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸，其結(jié)構(gòu)式為 式II所用式III化合物見(jiàn)下表式III化合物 實(shí)施例1 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥甲基-2-氨基-1，3-丙二醇鹽在250ml三口瓶中加入3.5g(10mmol)4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸、130ml甲醇、20ml氯仿，升溫回流，溶解完全后加入1.21g(10mmol)三羥甲基甲胺，有不溶物析出，升溫回流2小時(shí)，冷卻后冰凍30分鐘，抽濾，冰凍甲醇洗，重結(jié)晶后烘干得4.4g白色固體標(biāo)題化合物。收率93.8％，熔點(diǎn)190.5～192.6℃。
13CNMR(DMSO)170.196、144.335、143.774、140.561、139.975、137.826、129.262、128.525、126.464、126.364、123.723、123.414、60.955、60.054、34.942、34.747、34.104、33.865、31.785、31.697、17.504。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例2 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸葡甲胺鹽將2g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以110m]三氯甲烷溶解，回流下滴加1.15g葡甲胺的20ml DMF溶液，加畢回流1.5小時(shí)，減壓蒸干溶劑的油狀物，加入10ml無(wú)水乙醇，溶清，冰柜析出固體。
抽濾得白色固體物標(biāo)題化合物，烘干得2.6g，熔點(diǎn)212～214℃，收率85.8％。
13CNMR(DMSO)170.817、144.418、143.836、140.665、138.749、137.765、135.826、129.336、128.545、126.572、126.510、123.802、123.497、71.638、70.954、70.615、69.010、63.713、51.769、35.003、74.810、34.194、33.962、33.476、31.865、31.786.17.598。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例3 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸賴氨酸鹽在250ml三口瓶中加入3.5g(10mmol)4-[(E)-2(5，6，7，8-四氫5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸、150ml甲醇，回流溶后滴加1.46g(10mmol)賴氨酸的10ml水溶液，1小時(shí)內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)回流2小時(shí)。冷卻后抽濾，冰凍甲醇洗滌，重結(jié)晶，烘干得標(biāo)題化合物白色粉末4.5g，收率91.0％，熔點(diǎn)187～195℃。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例4 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸哌嗪鹽將1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升溫回流滴加0.5g哌嗪，滴5ml乙醇溶液，加畢回流3小時(shí)，冷卻析出晶體，抽濾，冰凍甲醇洗，得晶體化合物，重結(jié)晶后，烘干得標(biāo)題化合物固體0.75g，熔點(diǎn)258～262℃，收率60.1％。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例5 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氫吡啶鹽將1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升溫回流滴加0.3g六氫吡啶，滴5ml乙醇溶液，加畢回流3小時(shí)，冷卻析出晶體，抽濾，冰凍甲醇洗，得晶體化合物，重結(jié)晶后，烘干得標(biāo)題化合物固體0.8g，熔點(diǎn)181.0～185.5℃，收率64.5％。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例6 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸二甲基乙醇胺鹽將1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升溫回流滴加0.3g二甲基乙醇胺，滴5ml乙醇溶液，加畢回流3小時(shí)，冷卻析出晶體，抽濾，冰凍甲醇洗，得晶體化合物，重結(jié)晶后，烘干得標(biāo)題化合物固體0.85g，熔點(diǎn)168～170℃，收率67.7％。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例7 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸二乙胺鹽將1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升溫回流滴加0.3g二甲基乙醇胺，滴5ml乙醇溶液，加畢回流3小時(shí)，冷卻析出晶體，抽濾，冰凍甲醇洗，得晶體化合物，重結(jié)晶后，烘干得標(biāo)題化合物固體0.8，熔點(diǎn)169～172℃，收率68.4％。
元素分析結(jié)果

實(shí)施例8 式I化合物膠囊配方

*為4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羥甲基-2-氨基-1，3-丙二醇鹽實(shí)施例9 式I化合物油膏配方

以下是本發(fā)明的試驗(yàn)例。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明化合物與其母體化合物的抗腫瘤療效比較1、受試藥物本發(fā)明的新化合物(5)(即4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氫吡啶鹽)的片劑和注射液2、試驗(yàn)動(dòng)物成年C57BL/6純種小鼠，體重20±2g，雌雄兼用，每組10只。
3、劑量受試藥物及對(duì)照藥物均為腹腔注射0.2mg/kg/周、0.1mg/kg/周和0.05mg/kg/周共三組。給藥容量為5mL/只。
口服(以混食方法給藥)0.4mg/kg/周。
上述劑量均以原料藥計(jì)。
4、試驗(yàn)對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照式II化合物(本發(fā)明化合物的母體化合物)的片劑和注射液。
空白對(duì)照腹腔注射法給予相同容量的溶劑，口服法給予空白片。
5、給藥方法腹腔注射和口服。
6、試驗(yàn)方法小鼠的病理模型試驗(yàn)。用二甲基苯并蒽和巴豆油誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生乳頭狀瘤，造模成功后以腹腔注射和口服兩種途徑給藥，連續(xù)給藥兩周，每周的總藥量分成7次完成，每天給藥一次。停藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，計(jì)算腫瘤直徑縮小的百分率，最后將受試藥物組與空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組、受試藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組的結(jié)果進(jìn)行比較。
7、試驗(yàn)結(jié)果
用藥2周后，腹腔注射給藥的動(dòng)物，受試藥物組腫瘤直徑分別縮小了75％、56％和48％，陽(yáng)性對(duì)照組分別縮小了49％、41％和34％空白對(duì)照組縮小了-30％，受試藥物組與空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組、受試藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組的縮小率均有顯著性差異(p＜0.01)；口服給藥的動(dòng)物，受試藥物組腫瘤直徑縮小了63％、陽(yáng)性對(duì)照組縮小了41％、空白對(duì)照組縮小了-29％，受試藥物組與空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組、受試藥物組與陽(yáng)性對(duì)照組的縮小率有顯著性差異(p＜0.01)。
8、結(jié)論本發(fā)明的新化合物(5)的抗腫瘤作用顯著優(yōu)于對(duì)照藥物式II化合物。
試驗(yàn)例2本發(fā)明各化合物的抗腫瘤作用及其與水溶性的關(guān)系1、受試藥物實(shí)施例1～7各化合物的片劑2、試驗(yàn)動(dòng)物成年C57BL/6純種小鼠，體重20±2g，雌雄兼用，每組10只。
3、受試藥物劑量及給藥方法口服(以混食方法給藥)各組均為0.4mg/kg/周。劑量以原料藥計(jì)。
4、試驗(yàn)對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照式II化合物(本發(fā)明化合物的母體化合物)的片劑空白對(duì)照，即口服空白片。
5、試驗(yàn)方法小鼠的病理模型試驗(yàn)。用二甲基苯并蒽和巴豆油誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生乳頭狀瘤，造模成功后給動(dòng)物口服受試藥物，對(duì)照組口服空白片，連續(xù)給藥兩周，每周的總藥量分成7次完成，每天給藥一次。停藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，計(jì)算各組腫瘤直徑縮小的百分率，將各組的縮小率與空白對(duì)照組比較，并分析腫瘤直徑縮小百分率和化合物水溶性的關(guān)系。
6、試驗(yàn)結(jié)果用藥2周后，陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)施例1～7藥物組和空白對(duì)照組腫瘤直徑依次分別縮小了38％、55％、56％、58％、60％、61％、67％、72％、-28％，各試驗(yàn)組與對(duì)照組的百分率之間均有顯著性差異(p＜0.01)，且腫瘤直徑縮小率與化合物的水溶性之間呈正相關(guān)關(guān)系。
7、結(jié)論本發(fā)明的新化合物口服具有確切的抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用與水溶性之間呈正相關(guān)。
試驗(yàn)例3 本發(fā)明化合物治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效試驗(yàn)動(dòng)物健康成年SD大鼠，2～3月齡，體重150±30g，雌雄兼用，每組10只。
受試藥物含本發(fā)明的新化合物4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氫吡啶鹽的膠囊，試驗(yàn)對(duì)照空白對(duì)照僅含有與受試藥物相同輔劑不含活性成分的膠囊。
陽(yáng)性對(duì)照含化合物II(本發(fā)明新化合物的母體化合物)的膠囊。
劑量1mg/kg/天(以原料藥計(jì))。
給藥方法口服。
試驗(yàn)方法大鼠的病理模型試驗(yàn)(大鼠棉球肉芽腫法)。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為3組，每組10只。用乙醚淺麻醉動(dòng)物，無(wú)菌操作，經(jīng)上腹部切口將兩個(gè)滅菌脫脂棉球分別植入大鼠兩側(cè)腋窩部皮下，術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始給藥，連續(xù)給藥7天，第8天脫臼處死大鼠，取出棉球，置60℃烤箱烘至恒重，減去原棉球重量，即為肉芽腫重量。肉芽腫重量以mg(肉芽腫)/100g(體重)表示，比較各組肉芽腫重量，并計(jì)算抑制率，并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明的新化合物(5)和其母體化合物口服對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有確切的療效，新化合物(5)、母體化合物和空白對(duì)照組的平均抑制率分別為83％、61％和0％，各組抑制率間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)論本發(fā)明化合物療效對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效顯著優(yōu)于其母體化合物。
試驗(yàn)例4 本發(fā)明的新化合物治療銀屑病的療效受試藥物本發(fā)明的新化合物4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氫吡啶鹽的乳膏。
試驗(yàn)動(dòng)物健康成年新西南家兔，體重2～3kg，雌雄兼用，每組6只。
劑量1.5g/kg/天(以原料藥計(jì))。
試驗(yàn)對(duì)照空白對(duì)照含有與受試藥物相同但不含活性成分的乳膏基質(zhì)陽(yáng)性對(duì)照含本發(fā)明新化合物的母體化合物(化合物II)的乳膏。
給藥方法外用。
試驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為3組，每組10只。依法制造銀屑病模型。造模成功后在動(dòng)物的銀屑病皮損上分別涂搽本發(fā)明新化合物(5)的乳膏、含本發(fā)明新化合物的母體化合物的乳膏和空白乳膏，每日一次，共兩周，其療效從抗增殖作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、抗炎作用三方面來(lái)考察。
試驗(yàn)結(jié)果1、抗增殖作用本發(fā)明新化合物(5)的乳膏和含本發(fā)明新化合物的母體化合物的乳膏均可下調(diào)銀屑病皮損中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)及抗癌基因蛋白AP1等角朊細(xì)胞增殖標(biāo)志的表達(dá)，但本發(fā)明新化合物(5)的乳膏的下調(diào)作用明顯強(qiáng)于后者(p＜0.01)，且兩者的下調(diào)作用與空白乳膏相比均具有顯著性差異(p＜0.01)。
2、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化作用本發(fā)明新化合物(5)的乳膏和含本發(fā)明新化合物的母體化合物的乳膏均可下調(diào)銀屑病皮損中多種細(xì)胞分化標(biāo)志的表達(dá)，如角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(TGase-K)、移動(dòng)抑制因子相關(guān)蛋白(MRP-8)、角蛋白6、10、16、絲聚合蛋白等。但本發(fā)明新化合物(5)的乳膏下調(diào)幅度大(89％)于含本發(fā)明新化合物的母體化合物的乳膏(73％)，且該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.04)，且兩者的下調(diào)作用與空白乳膏相比均具有顯著性差異(p＜0.01)。
3、抗炎作用三者下調(diào)銀屑病皮損中炎性標(biāo)志(如HLA-DR、I-CAM-1、IL-6等)表達(dá)的作用依次為本發(fā)明新化合物(5)的乳膏＞含本發(fā)明新化合物的母體化合物的乳膏＞空白乳膏。三者間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
結(jié)論本發(fā)明化合物和其母體化合物口服對(duì)銀屑病均有確切的治療作用，但本發(fā)明化合物的療效顯著優(yōu)于其母體化合物。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 式I式中n是1或2；R1和R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R3和R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R5和R6是氫、甲基；R7是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R8和R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基；R10、R11、R12表示(1)R10、R11、R12均是氫；(2)R10和R11是氫，R12是不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、取代鏈烴基、芳烴基、取代芳烴基；所述取代基是任何已知的官能團(tuán)，如羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基；(3)R10是氫，R11和R12是不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基、取代環(huán)烴基、芳烴基、取代芳烴基，所述取代基是任何已知的官能團(tuán)；(4)R10、R11和R12均為不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基、取代環(huán)烴基、芳烴基、取代芳烴基，所述取代基是任何已知的官能團(tuán)；(5)R10是氫，R11和R12與它們共同相連的氮原子一起構(gòu)成不超過(guò)6元環(huán)的環(huán)狀仲胺和環(huán)狀叔胺，這些環(huán)狀仲胺或環(huán)狀叔胺環(huán)上的碳原子可被雜原子取代，如被氮原子取代；上述鏈烴基，包括羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基，是直鏈或支鏈，例如鏈烴基是甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；羥烷基是羥甲基、羥乙基、羥基異丙基。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中n是2；R1和R2是氫；R3和R4是甲基；R5和R5是氫；R7是甲基；R8和R9是氫；
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中R10、R11、R12表示(1)R10和R11是氫，R12是取代鏈烴基；所述取代基是羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基；(2)R10是氫，R11和R12是不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基；(3)R10、R11和R12均為不超過(guò)12個(gè)碳原子的鏈烴基、環(huán)烴基、取代鏈烴基、取代環(huán)烴基，所述取代基是羥烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸類鏈烴基；(4)R10是氫，R11和R12與它們共同相連的氮原子一起構(gòu)成不超過(guò)6元環(huán)的環(huán)狀仲胺和環(huán)狀叔胺，這些環(huán)狀仲胺或環(huán)狀叔胺環(huán)上的碳原子可被氮原子取代。
4.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物的制備方法，將二苯乙烯衍生物(式II)與氨或有機(jī)胺類化合物(式IH)反應(yīng)，生成相應(yīng)的有機(jī)胺鹽(式I) 式IINR10R11R12式III式II和式III中，n及R1～R12定義同權(quán)利要求1。
5.權(quán)利要求4所述的式I化合物的制備方法，其中反應(yīng)溫度是溶劑回流狀態(tài)；反應(yīng)時(shí)間是0.5～4小時(shí)；反應(yīng)溶劑是甲醇、乙醇、氯仿、水或它們的混合物。
6.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物用于制備預(yù)防和治療腫瘤和癌前病變藥物的用途。
7.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物用于制備治療結(jié)締組織病或皮膚病的用途。
8.一種藥物組合物，其特征為含有權(quán)利要求1或2所述的式I化合物。
9.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征為劑型是口服制劑、注射劑或外用制劑。
10.權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征為口服制劑中式I化合物的常用劑量分別為片劑0.01-5.0mg/天，膠囊0.1-1.0mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及二苯乙烯衍生物有機(jī)胺鹽及其制備方法、用途和藥物組合物。本發(fā)明提供了二苯乙烯衍生物的多種有機(jī)胺鹽。其制備方法是將二苯乙烯衍生物與氨或有機(jī)胺類化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的有機(jī)胺鹽。本發(fā)明的化合物可用于制備預(yù)防和治療腫瘤和癌前病變藥物、制備治療結(jié)締組織病或皮膚病藥物；可制成各種口服、注射及外用制劑。本發(fā)明化合物的水溶性比其母體化合物二苯乙烯衍生物大大增加，因此用量小，療效好。
文檔編號(hào)C07D211/06GK1483716SQ0310535
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2003年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者郝光富, 王永軍, 魏向陽(yáng), 張穎 申請(qǐng)人:重慶華邦制藥股份有限公司