專利名稱：二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在多核苷酸合成反應(yīng)過程中用作核糖的反應(yīng)性5’-羥基保護(hù)基的二烴氧基三苯甲基鹵的新的制備方法。具體地說，首先本發(fā)明涉及使三鹵甲基苯與烴氧基苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的方法；其次涉及先使四鹵化碳與烴氧基苯反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷，然后使其與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的方法；最后涉及先使二(烴氧基苯基)甲酮與五鹵化磷反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷，然后使其與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的新方法。
背景技術(shù)：
二烴氧基三苯甲基鹵是在多核苷酸合成反應(yīng)過程中為了保護(hù)核糖5’-羥基并抑制副反應(yīng)而常使用的化合物。最廣泛采用的對(duì)反應(yīng)性的5’-羥基的保護(hù)劑是4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
目前，二烴氧基三苯甲基鹵是通過，在含有鎂等金屬的乙醚或者四氫呋喃的溶劑中，添加4-溴甲氧基苯生成格氏試劑，然后使格氏試劑與苯甲酰氯或者乙酸苯甲酸酐反應(yīng)制備的。
但是，過去常用的這種方法，即通過格氏試劑制備二烴氧基三苯甲基鹵的方法，由于存在高溫爆炸的危險(xiǎn)和使用的乙醚或者四氫呋喃溶劑的制備困難，所以采用這種方法來大量生產(chǎn)二烴氧基三苯甲基鹵是困難的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了大量生產(chǎn)工業(yè)用二烴氧基三苯甲基鹵，排除使用格氏試劑所帶來的上述各種問題，提供效率高而成本低的新的制備工藝。
本發(fā)明的目的是提供二烴氧基三苯甲基鹵的新的制備方法。
上述本發(fā)明的目的可通過使三鹵甲基苯與烴氧基苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的下述反應(yīng)達(dá)到[反應(yīng)式1] 上述反應(yīng)式1中，X是鹵素，R是鏈烴基。
上述本發(fā)明的目的還可以通過1)使四鹵化碳與烴氧基苯反應(yīng)生成二(烴氧基苯基)二鹵甲烷的步驟，2)使在第一步驟產(chǎn)生的二(烴氧基苯基)二鹵甲烷與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的反應(yīng)式2達(dá)到[反應(yīng)式2] 上述反應(yīng)式2中，X是鹵素，R是鏈烴基。
本發(fā)明的目的還可以通過1)使二(烴氧基苯基)甲酮與五鹵化磷反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷的步驟，2)使在第一步驟生成的二(烴氧基苯基)二鹵甲烷與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的反應(yīng)式達(dá)到 上述反應(yīng)式3中，X是鹵素，R是鏈烴基。
在多核苷酸合成的反應(yīng)過程中，廣泛采用的核糖5’-羥基保護(hù)劑是比較昂貴的二烴氧基三苯甲基鹵。在需要大量地合成多種多核苷酸的反應(yīng)時(shí)，二烴氧基三苯甲基鹵的昂貴價(jià)格是個(gè)負(fù)擔(dān)。另外，在有機(jī)合成制備二烴氧基三苯甲基鹵時(shí)采用的格氏試劑在反應(yīng)過程中大量放熱，不適于在工業(yè)生成中大量使用，同時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率也只有50％。正是由于存在這些問題，需要開發(fā)二烴氧基三苯甲基鹵的新的合成方法，它是大量多核苷酸合成反應(yīng)的前提條件。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例較為詳細(xì)地說明了本發(fā)明的方法。
不過這些實(shí)施例只是說明本發(fā)明，并不代表本發(fā)明的全部內(nèi)容。
實(shí)施例14，4’-二甲氧基三苯甲基氯的制備在反應(yīng)器中，將2.6克(20毫摩爾)三氯化鋁與22毫升(340毫摩爾)甲氧基苯混合，攪拌5分鐘后，加入2.8毫升(20克摩爾)三氯甲基苯，然后在80℃下反應(yīng)24小時(shí)。經(jīng)過24小時(shí)之后，在反應(yīng)器中添加50毫升甲苯和50毫升6N HCl，攪拌10分鐘后分離出有機(jī)層。將分離出的有機(jī)層用25毫升6N HCl洗滌。加入50毫升的水之后，用25毫升甲苯萃取，將其中的有機(jī)層與上次分離出的有機(jī)層混合。在過濾溶液中除掉甲苯，然后，將過量使用的甲氧基苯80％以上回收。加入2～3毫升少量甲苯后，再加1.5毫升(20毫摩爾)乙酰氯，然后使其回流30分鐘。30分鐘后冷卻到室溫。將冷卻到室溫的反應(yīng)混合物用核酸洗滌，經(jīng)過過濾之后利用減壓裝置進(jìn)行干燥，通過這種方法產(chǎn)生6.5克4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
實(shí)施例24，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的變化為了調(diào)查4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的變化，從室溫到甲氧基苯沸騰溫度前的154℃之間，以40℃的間隔調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度。此時(shí)，其他條件如下反應(yīng)物質(zhì)的摩爾比，三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化鋁恒定為1∶17∶1，反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)，其他實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1完全相同。按上述條件進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在0℃、40℃、80℃、120℃和150℃的情況下，產(chǎn)率分別為51％、62％、96％、85％和83％。把獲得的產(chǎn)品通過再結(jié)晶的方法精制的情況下，產(chǎn)率分別為42％、56％、80％、71％和69％。
實(shí)施例34，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨三氯甲基苯和甲氧基苯之間水量之比的變化為了查明反應(yīng)物含水比對(duì)4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率的影響，將三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化鋁之比在1∶5∶1至1∶20∶1之間，其中的甲氧基苯含量每次增加2.5進(jìn)行了試驗(yàn)。同時(shí)，為了進(jìn)一步調(diào)查含水量的最佳條件中對(duì)空氣濕度非常敏感的催化劑量的影響，三氯化鋁的量每次增加0.2摩爾進(jìn)行了試驗(yàn)。把溫度恒定在實(shí)施例1中產(chǎn)率最高的80℃，其他條件與實(shí)施例1相同。當(dāng)反應(yīng)物質(zhì)的比率分別為1∶5∶1、1∶7.5∶1、1∶10∶1、1∶12.5∶1、l∶15∶1、1∶17∶1、1∶20∶1和1∶17∶1.2時(shí)，對(duì)應(yīng)的產(chǎn)率分別為49％、58％、72％、84％、92％、96％、92％和95％。把獲得的產(chǎn)品通過再結(jié)晶的方法精制的情況下，產(chǎn)率分別為43％、50％、61％、70％、79％、80％、78％和78％。
實(shí)施例44，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨反應(yīng)時(shí)間的變化為了查明4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨反應(yīng)時(shí)間的變化，反應(yīng)時(shí)間分別取1.5小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)和27小時(shí)。反應(yīng)溫度恒定在實(shí)施例1中產(chǎn)率最高的80℃，反應(yīng)物含水比恒定在實(shí)施例1中產(chǎn)率最高的三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化鋁之比為1∶17∶1。催化劑為三氯甲基苯。其他條件與實(shí)施例1相同。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間分別為1.5小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)和27小時(shí)，對(duì)應(yīng)的產(chǎn)率分別為沒反應(yīng)、72％、85％、88％、92％、96％和95％。把獲得的產(chǎn)品通過再結(jié)晶的方法精制的情況下，產(chǎn)率分別為61％、72％、73％、77％、80％和82％。
實(shí)施例54，4’二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率隨催化劑的變化作為催化劑，用FeCl3代替三氯甲基苯，對(duì)4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的產(chǎn)率進(jìn)行了比較。反應(yīng)溫度恒定在實(shí)施例一中產(chǎn)率最高的80℃，其他條件與實(shí)施例一相同。上述最佳條件下進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)三氯甲基苯和FeCl3，產(chǎn)率分別為96％和36％。把獲得的產(chǎn)品通過再結(jié)晶的方法精制的情況下，產(chǎn)率分別為80％和30％。
如上所述，若采用本方法生成二烴氧基三苯甲基鹵，可以免除由于使用格氏試劑而引起的爆炸危險(xiǎn)，并且可以提高產(chǎn)率。同時(shí)，由于在國內(nèi)通過簡單的生成工藝進(jìn)行多核苷酸的合成，所以可以減少過去生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的外匯流出，并且實(shí)現(xiàn)大量的工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，該方法包括下列反應(yīng)式1表示的將三鹵甲基苯與烴氧基苯反應(yīng)的步驟[反應(yīng)式1] 上述反應(yīng)式1中，X是鹵素， R是鏈烴基。
2.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中所述反應(yīng)以三氯化鋁為催化劑。
3.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中R代表烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中X代表氯。
5.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中反應(yīng)溫度為40至120℃。
6.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中反應(yīng)溫度恒定為80℃。
7.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中將1摩爾三鹵甲基苯和過量的15～20摩爾烴氧基苯反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求1所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中將1摩爾三鹵甲基苯和過量的17摩爾烴氧基苯反應(yīng)。
9.二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，該方法包括下列反應(yīng)式2表示的步驟1)四鹵化碳與烴氧基苯反應(yīng)生成二(烴氧基苯基)二鹵甲烷的步驟；2)使在1)步驟生成的二(烴氧基苯基)二鹵甲烷與苯反應(yīng)制備二烴氧基三苯甲基鹵的步驟；[反應(yīng)式2] 上述反應(yīng)式2中，X是鹵素，R是鏈烴基。
10.如權(quán)利要求9所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中所述反應(yīng)以三氯化鋁為催化劑。
11.如權(quán)利要求9所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中R代表烷基。
12.如權(quán)利要求9所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中X代表氯。
13.二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，該方法包括下列反應(yīng)式3表示的步驟1)使二(烴氧基苯基)甲酮與五鹵化磷反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷的步驟，2)然后使第一步驟生成的二(烴氧基苯基)二鹵甲烷與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的步驟；[反應(yīng)式3] 上述反應(yīng)式3中，X是鹵素，R是鏈烴基。
14.如權(quán)利要求13所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中所述反應(yīng)以三氯化鋁為催化劑。
15.如權(quán)利要求13所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中R代表烷基。
16.如權(quán)利要求13所述的二烴氧基三苯甲基鹵的制備方法，其中X代表氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及在多核苷酸合成反應(yīng)過程中，用作核糖反應(yīng)性5’－羥基保護(hù)基的二烴氧基三苯甲基鹵的新的制備方法。具體地說，首先本發(fā)明涉及使三鹵甲基苯與烴氧基苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的方法；其次涉及先使四鹵化碳與烴氧基苯反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷，然后使其與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的方法；最后涉及先使二(烴氧基苯基)甲酮與五鹵化磷反應(yīng)制備二(烴氧基苯基)二鹵甲烷，然后使其與苯反應(yīng)生成二烴氧基三苯甲基鹵的方法。
文檔編號(hào)C07C43/00GK1432553SQ0310274
公開日2003年7月30日 申請日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者崔正勛, 李宇宰 申請人:株式會(huì)社百尼爾