專利名稱:四氫萘衍生物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于通式Ⅰ的新型四氫萘衍生物，其中R1代表鄰-、間-或?qū)?羥苯基;2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥苯基;或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羥苯基。
通式Ⅰ的化合物可以反式或順式異構(gòu)體或順式/反式異構(gòu)體混合物存在。通常、通式Ⅰ的反式化合物是最佳的，而且在那些化合物中，R是鄰-、間-或?qū)?羥苯基，特別是對-羥苯基。
本發(fā)明也涉及到通式Ⅰ化合物的制造方法、根據(jù)通式Ⅰ化合物所制造的藥物制劑、防治腫瘤和皮膚病的通式Ⅰ的化合物，以及使用通式Ⅰ的化合物制造防治這些疾病的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明，通過從通式Ⅱ的化合物中的保護基處切開可以制造通式Ⅰ的化合物，其中R11表示一種R1殘基，在R′中羥基是受保護的。
在那里所有普通的羥基保護基就開始考慮作為保護基。這種保護基的實例是醚類，特別是2-四氫吡喃基醚和甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷醚;其次烷基醚如甲基醚;和酯，例如低鏈烷羧酸酯如乙酸酯和碳酸酯。用本來就知道的方法，通過酸、堿或還原劑的處理可以完成保護基的切開。通過對甲苯磺酸或路易斯酸(如BF3或BBr3)的酸處理可以切開諸如四氫吡喃基和三甲基甲硅烷基的醚保護基。例如酒精的或含水酒精的堿氫氧化物溶液的堿處理可以切去如乙酸酯或碳酸酯的酯保護基。
通式Ⅲ的化合物與通式Ⅳ的化合物的反應(yīng)可以獲得通式Ⅱ的化合物，
其中A不是代表一種-CH(CH3)p+(Q)Y-殘基就是代表-CH(CH3)P(O)(OAlK)2，B代表甲酰，或A代表乙酰和B代表一種-CH2P+(Q)3Y-或-CH2P(O)(OAlK)2殘基;Q表示芳基，尤其是苯基。Y-表示一種有機酸或無機酸的陰離子，例如Br-，AlK表示低級烷基例如甲基，R11同上。
根據(jù)已知的維悌(Witting)或霍恩爾(Horner)反應(yīng)法可以進行通式Ⅲ和Ⅳ的化合物的反應(yīng)。
在維悌反應(yīng)的情況下，即在使用通式Ⅲ中A＝-CH(CH3)P+(Q)3Y-和通式Ⅳ中B＝-CH2P+(Q)3Y-的化合物的情況下，反應(yīng)溫度范圍在室溫和反應(yīng)混合物的沸點之間，同時在有酸性結(jié)合劑的情況下，例如強堿的丁基鋰、氫化鈉或二甲亞砜的鈉鹽，而尤其在有任何低級烷基取代的環(huán)氧乙烷如1，2-環(huán)氧丁烷任意地溶于一種溶劑中，例如溶于一種醚如乙醚或四氫呋喃或溶于芳香烴如苯中的情況下，這些組分相互起反應(yīng)。
氯離子、溴離子或硫酸氫根離子是最好的無機酸離子Y-，甲苯磺酰氧基離子是最好的有機酸離子。該芳香殘基Q最好為苯殘基或一種取代的苯殘基如對-甲苯基。
在霍恩爾反應(yīng)的情況下，即在使用通式Ⅲ中A＝CH(CH3)-P(O)(OAlK)2和通式Ⅳ中B＝-CH2P(O)(OAlK)2的化合物的情況下，溫度范圍在0°和反應(yīng)混合物的沸點之間，同時最好在有惰性的有機溶劑情況下用一種堿使組分濃縮，例如用溶于苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中的氫化鈉，或也可用溶于鏈烷醇的醇鈉、例如溶于甲醇的甲醇鈉。
烷氧殘基OAlK是很低級的具有1～6個碳原子的烷氧殘基，例如甲氧基或乙氧基。
通式Ⅰ的化合物可以存在于反式或順式形態(tài)之中。在本方法中主要是得到反式形態(tài)的化合物。如果需要的話，可以用已知的方法分離得到順式組分。
在不知道或下文沒有介紹如何制備通式Ⅲ和Ⅳ原料的情況下，可以用類似于已知的方法或類似于下文介紹的方法制備這些原料。
通式Ⅰ的一些化合物具有治療作用。尤其是，它們擁有抗皮脂溢、抗角化、抗瘤和抗變應(yīng)性和抗炎的作用，用下文介紹的試驗方法可以證明這些作用A)根據(jù)下面的方法可以確定有防止化學引起的胸瘤作用。雌性的斯帕拉琪-道莉(Sprague-Dawley)鼠在溫控和光控的條件下，同時不給飲水和食物。用食管探子給每只50天齡鼠給藥15毫克溶解于花生油的二甲苯蒽。在給致癌物后的一天開始用試驗化合物處理。記錄試驗動物的體重，每周檢查一次腫瘤，并且用游標卡尺測量腫瘤大小。根據(jù)公式 (D)/2 ·d2計算腫瘤的體積，式中D代表腫瘤橢圓體的長徑，d代表腫瘤橢圓體的短徑。11個星期后，結(jié)束該試驗并對試驗進行計算。在本試驗中，除了用30只吃正常食物的對比老鼠外，還使用如下二組試驗動物1.每天給33只老鼠給藥與食物混合的試驗化合物30毫克/公斤。
2.每天給36只老鼠給藥與食物混合的試驗化合物90毫克/公斤。
B)此外，根據(jù)下面的方法，用移植的老鼠軟骨腫瘤測定對腫瘤的作用。細心地切碎供體動物的固體腫瘤，并且使其懸浮在磷酸緩沖液和氯化鈉溶液中。把0.5毫升的30%腫瘤懸浮液皮下注入到患白花病的鼠身上。
把移植的老鼠分成每8只為一個病例的試驗組。把試驗化合物懸浮在花生油中，并且每星期給老鼠口服5次，共24天。到24天切割腫瘤并給以稱量。用C/T商數(shù)表示這些結(jié)果，按照如下計算C/T的商數(shù)(C)/(T) ＝ (對照的平均腫瘤重量)/(用試驗化合物處理的平均腫瘤重量)c)根據(jù)下面的方法，用老鼠也可測定抗組織轉(zhuǎn)化的作用。在8天適應(yīng)期之后，在提約杰奈爾(Thiogenal)麻醉的條件下切除體重約100克的雌性霍耳茲曼(Holtzmann)鼠的卵巢，又14天后，這些老鼠用于試驗。在每個病例中，把兩只老鼠放在一只籠子中，不喂給含有大約2000國際單位的維生素A食物(用化學方法測定)。在口服試驗化合物之前，每天用1微克苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate)和溶于0.1毫升芝麻油中的250微克丙酸睪丸甾酮給老鼠作皮下處理，連續(xù)6天。激素腸胃外的給藥引起陰道涂片產(chǎn)生明顯的顆粒狀階段，即鱗狀的組織變形。在口服試驗化合物以后的2天，在陰道上皮重新讀出該反應(yīng)的結(jié)果。采用貝雷斯(Behrens)和卡伯(karber)的區(qū)域法來計算平均的有效劑量。
在下表Ⅰ-Ⅲ中列出了具有通式Ⅰ的一種化合物對-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚的A-C試驗結(jié)果。
表 ⅠA)預防化學上引起的胸腫瘤劑量 有腫瘤的鼠 每只鼠腫瘤 每只鼠平均腫〔毫克/公升〕 〔%〕 的平均數(shù)瘤體積毫米3P.O. 〔對比%〕 〔對比%〕30 68 52.4 72.690 35 14.1 3.9表 ⅡB)對可移植的老鼠軟骨肉瘤的作用劑量 未處理對比動物和處理動物〔毫克/公斤〕 的腫瘤重量的商C/TP.O.
120 3.8表 ⅢC)老鼠體內(nèi)的抗組織轉(zhuǎn)化作用化合物 相對活度所有的反式視黃酸 1化合物Ⅰ 0.91
通式Ⅰ的化合物可用于治療局部和全身的良性和惡性的腫瘤，治療惡化前的損害，并且也可用于預防上述的全身和局部的疾病。
而且，這化合物適宜于治療局部和全身的痤瘡、牛皮癬和其他皮膚病，與這些疾病同時發(fā)生的即有強化的或病理學上變化的角質(zhì)化，又有炎性和變應(yīng)性的皮膚病灶。此外，通式Ⅰ的一些化合物也可用于控制具有炎性或變性或組織轉(zhuǎn)化變化的粘液膜疾病。尤其是，通式Ⅰ的化合物與已知的類視色素比較，其特點在于毒性低或耐受性高。
這些藥物制劑可以腸內(nèi)、腸胃外或局部地給藥。就腸內(nèi)給藥而言，其適宜的制劑形式有藥片、膠囊、糖衣丸、糖漿、懸浮液、溶液和栓劑。浸劑或注射溶液形式的制劑都適用于腸胃外施藥。
制劑給藥劑量既可根據(jù)使用的方式和使用的途徑，又可根據(jù)病人的需要可加以變化。通常，為成年人考慮的日劑量大約是0.1～50毫克/公斤，最好為1-15毫克/公斤。
制劑可以按一次劑量或幾次劑量給藥。含大約5-200毫克活性物質(zhì)的膠囊是一種最佳的給藥方式。
制劑可以含惰性的或藥效上活性的添加劑。例如藥片或藥丸可含一系列粘合劑、填料、載體物質(zhì)或稀釋劑。液體制劑的存在形式是一種能與水混合的無菌溶液。膠囊除了活性物質(zhì)外可含有填料或增稠劑。而且，也可以含有香味好的添加劑以及通常用作防腐、穩(wěn)定、保水和乳化的試劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑和其他添加劑。
上述的載體物和稀釋劑可以是有機或無機的物質(zhì)，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯樹膠和聚二醇等。制造制劑時使用的所有輔助劑的先決條件是沒有毒性的。
就局部使用活性物質(zhì)而言，藥膏、藥酒、乳膏、溶液、洗劑、噴霧劑和懸浮液等形式使用方便。而且最好的是藥膏、乳膏和溶液。通過把作為活性成分的通式Ⅰ的化合物與載體混合，可以制造出供局部使用的制劑，所使用的載體是在制劑中的和適用于局部處理的并且是無毒的、惰性的、固體和液體的載體。
就局部使用而言，大約0.1～5%的溶液是相當方便的，0.3～2%最好，以及大約0.1～5%的藥膏或乳膏是相當方便的，大約0.3～2%最好。
如果需要的話，藥物制劑可以含有一種抗氧化劑，例如生育酚、N-甲基-γ-生育胺、丁化羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole)或2，6-二叔丁基對甲酚。
下面的一些實例進一步闡明了本發(fā)明的情況。所給出的溫度是攝氏。
實例1把82.3克對-〔2-(5，6，7，8-四氫5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕乙酸苯酯懸浮在2升的乙醇中，并且向那里添加含130克氫氧化鉀的600毫升水的溶液。在室溫攪拌1小時后，用稀釋的鹽酸酸化該混合物，同時用冰冷卻，并且用乙酸乙酯反復萃取。用水把有機相清洗四次，在硫酸鈉上進行干燥以及加以蒸發(fā)?？蓮募和?乙酸乙酯中再結(jié)晶出晶體殘余物，并且得到66克對-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚，其熔點為140-142°。
可以按如下方法制備原材料將360克〔1-(5，6，7，8-四氫化-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕-三苯基溴化鏻懸浮于500毫升的四氫呋喃中，并且在0°用410毫升正丁基鋰(1.6摩爾溶于己烷中)處理。在0°攪拌1小時后，往那里添加含94.5克4-乙酸基-苯甲醛的300毫升四氫呋喃的溶液，并且在室溫下把該混合物再攪拌2小時。接著，將該反應(yīng)混合物注入2升甲醇/水(6∶4)中，并且用己烷反復萃取。用水將有機相清洗三次，在用硫酸鈉干燥后，進行蒸發(fā)。在硅膠(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝9.1)上過濾殘余物和從己烷中結(jié)晶后，得到83克無色晶體的對-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕乙酸苯酯，熔點為114～116°。
實例2與實例1相似，通過間-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕乙酸苯酯的水解制造間-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚，熔點為91～93°。
實例3與實例1相似，通過鄰-〔2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕乙酸萘酯的水解制造鄰-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚，熔點為97～99°。
用一般方法，例如根據(jù)下面的實例可制造含通式Ⅰ化合物的劑量形式的藥物制劑。
實例A硬明膠膠囊制取如下成分 毫克/膠囊1.含75%化合物Ⅰ的干噴霧的粉末 2002.二辛基硫琥珀酸鈉 0.23.羧甲基纖維素鈉 4.84.微晶纖維素 86.05.滑石粉 8.06.硬脂酸鎂 1.0總量 300用羧甲基纖維素鈉和二辛基硫琥珀酸鈉的水溶液弄濕以活性物質(zhì)為基礎(chǔ)的干噴霧粉末、明膠和微晶纖維素以及平均顆粒尺寸＜1μ的活性物質(zhì)(用自相關(guān)正光譜方法測量)，然后將他們捏和。使所得到的物質(zhì)顆?；⒏稍锖秃Y分，并且將得到的顆粒與微晶纖維素、滑石粉和硬脂酸鎂混合。將該粉末填塞到0號膠囊中。
實例B可以按如下方法制取藥片成分 毫克/片1.磨細的化合物Ⅰ的粉末 5002.乳糖粉末 1003.白的玉米淀粉 60(Maize Starch white)4.聚乙烯吡咯烷酮K30 84.白的玉米淀粉 1125.滑石粉 166.硬脂酸鎂 4總和 800將磨細的物質(zhì)與乳糖和部分玉米淀粉混合。用聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液弄濕該混合物，然后加以捏和，并且使得到的物質(zhì)顆粒化、干燥和篩分。把該顆粒與剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鎂混合，并且壓成相應(yīng)尺寸的藥片。
實例C可按如下方法制取軟的明膠膠囊成份 毫克/膠囊1.化合物Ⅰ 502.甘油三酯 450總和 500將10克化合物Ⅰ總和攪拌溶解到90克中鏈甘油三酯中，并且進行惰性氣化作用，遮住光線。將該溶液加工成含50毫克活性物質(zhì)的軟明膠膠囊的膠囊填料物質(zhì)。
實例D可按如下方法制備一種洗液成份1.磨細的化合物Ⅰ 3.0克2.卡勃波爾934 0.6克(Carbopol)3.氫氧化鈉 適量至PH64.94%乙醇 50.0克5.軟化水 至100.0克在遮住光線的條件下，將活性物質(zhì)加到94%乙醇和水的混合物中。攪拌卡勃波爾934，直至膠凝作用完成，并且用氫氧化鈉調(diào)整PH值。
權(quán)利要求
1.一種制備通式Ⅰ化合物的方法，
其中R′代表鄰-、間-或?qū)αu苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥苯基；或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羥苯基，該方法包括切開通式Ⅱ化合物的保護基，
其中R″表示R′殘基，其中羥基是受保護的。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通式Ⅰ和Ⅱ的化合物的烯雙鍵具有反式構(gòu)型。
3.權(quán)利要求
1的方法，其中制備對-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
4.權(quán)利要求
1的方法，其中制備間-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
5.權(quán)利要求
1的方法，其中制備鄰-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
6.一種藥物制劑的制造方法，其中通式Ⅰ的化合物同一種藥物載體化合。
7.含有通式Ⅰ化合物和藥物載體的藥物制劑。
8.使用通式Ⅰ的化合物制造治療腫瘤和皮膚病的藥物制劑。
9.每當用權(quán)利要求
1的方法或用其明顯的化學當量制備式Ⅰ的化合物時，
其中R1表示鄰-、間-或?qū)?羥苯基;2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥苯基;或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羥苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，每當用權(quán)利要求
2的方法或用其明顯的化學當量制備化合物時，其中烯雙鍵具有反式構(gòu)型。
11.每次總是用權(quán)利要求
3的方法或用其明顯的化學當量制備對-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
12.每次總是用權(quán)利要求
4的方法或用其明顯的化學當量制備間-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
13.每次總是用權(quán)利要求
5的方法或用其明顯的化學當量制備鄰-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕酚。
14.本
發(fā)明內(nèi)容
如上所述。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式I的化合物，其中R代表鄰-、間-或?qū)?羥苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥苯基；或2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-、2，4，6-、3，4，5-或2，3，6-三羥苯基，這些化合物具有治療疾病的作用，例如有抗腫瘤作用。
文檔編號C07C39/00GK87103524SQ87103524
公開日1987年12月2日 申請日期1987年5月12日
發(fā)明者邁克爾·克勞斯, 彼得·洛利格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan