專利名稱:穩(wěn)定的、注射用的止吐劑的組合物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于穩(wěn)定的、可注射的4-氨基-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕-2-〔(取代的)烷氧基〕苯甲酰胺止吐劑水溶液，它含有藥用的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑為可與水混溶的羥基有機溶劑或溶于水的多羥醇或降低溶液極性的糖。
用于藥劑穩(wěn)定的方法很廣，并和藥劑的類型有關(guān)。將一種還原劑加到一種容易氧化的藥劑中是一個熟知的例子?？箟难嵬ㄟ^與含能降低氧溶解的溶劑混合而具有穩(wěn)定的抗氧化性。一些麻醉用的酯的降解(由于水解)可通過加入咖啡因而被抑制，這證明了咖啡因與這些酯形成復(fù)合物?！皩αu基苯甲酸酯”(Paraben)系列的防腐劑，例如熟知的甲基對羥基苯甲酸酯，乙基對羥基苯甲酸酯，丙基對羥基苯甲酸酯和丁基對羥基苯甲酸酯是用在許多藥物組合物中公知的穩(wěn)定劑。授予V·Ecker等人的在1982年5月4日公布的美國專利4，328，213對于它們用在可注射的萊勃坦隆(Labetalol)配方的穩(wěn)定作用進行了描述并提出了權(quán)利要求
。
在這里描述并提出權(quán)利要求
的穩(wěn)定制劑中的止吐劑是一些已知化合物，例如在1986年1月2日公開的英國專利申請2160871A中已被說明，其公開的內(nèi)容通過參考引用被結(jié)合到本申請之中。
滅吐靈(Metoclopramide)是一種除了它在2-位上有一個甲基外與這里所用的止吐劑具有相似結(jié)構(gòu)的熟知的止吐劑。1982年第36版的“Physicians Pesk Reference”1565-6頁上表明當時出售的注射形式的滅吐靈是用焦亞硫酸鈉穩(wěn)定的。
1985年11月20日公開的英國專利申請2158714A肯定了可注射的滅吐靈制劑在當時是用焦亞硫酸鈉來穩(wěn)定的。它繼續(xù)指出，滅吐靈與順氯氨鉑(Cisplatinum)一起用在化學(xué)治療癌癥中，并發(fā)現(xiàn)順氯氨鉑與焦亞硫酸鈉是不可配伍的。該專利指出，令人驚奇的是能夠從可注射的滅吐靈制劑中消除焦亞硫酸鈉而對它的穩(wěn)定性沒有不良的影響。
在Chem Pharm Bull(1960)第8期504頁上，K·Ikeda報導(dǎo)了一個研究結(jié)果，它表明某些巴比妥酸鹽，在具有降低的介電常數(shù)的水-乙醇或水-甘露糖醇溶液中，比在巴比妥酸鹽水溶液中增加了穩(wěn)定性。
在Chem Pharm Ball，(1960)第8期中，K·Ikeda報導(dǎo)了同樣的巴比妥酸鹽在1，2-亞乙基二醇、丙二醇、甘油、葡萄糖、甘露糖醇和庶糖水溶液中增加了穩(wěn)定性。然而，他的研究表明這種穩(wěn)定化作用不能僅僅歸結(jié)于介質(zhì)介電常數(shù)的改變。此外，他還提到到了J.Am.Chem.Soc(1940)第63期2621頁中E.S.Amis等人的溴百里酚蘭用堿降解的工作。Amis等人發(fā)現(xiàn)，在負二價的染料離子與羥基離子之間的反應(yīng)與在甲醇-水和乙醇-水中的理論是一致的，但在甘油-水混合物中，活化能量與介電常數(shù)理論相反。
在J.Am.Pharm.Assoc，(1959)第48期77頁中，A.D.Marcus等人提到混合溶劑在藥物上的廣泛應(yīng)用以及相對缺少有關(guān)這樣的溶劑系統(tǒng)對活性成分穩(wěn)定性作用的情報。他們指出，任何有關(guān)用一種非水溶劑代替水部分是一種靈丹妙藥的假設(shè)是錯誤的，并且可能是由于不了解非水溶劑、特別是對羥基參與或其它影響溶劑化反應(yīng)的認識不足。在水-丙二醇溶劑中氯霉素的氫離子催化溶劑分解的研究中，他們發(fā)現(xiàn)加丙二醇到水溶液中增加了氯霉素的溶劑分解的速率。
本發(fā)明涉及具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定的，注射用止吐劑水溶液，及其無毒藥用的酸加成的鹽，它包括藥用穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑為與水混溶的羥基有機溶劑或水溶性多羥基醇或可降低溶液極性(介電常數(shù))的糖。
其中R1、R2和R3每個獨立地可以是氫或甲基，而R4是氫，含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或當R3是氫時R4可以是苯基。最好的有機羥基穩(wěn)定劑包括乙醇、丙二醇，甘油和甘露糖醇，以甘油最好。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的藥用的最好的酸加成鹽是其鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)式Ⅰ最好的化合物是R1，R3和R4為氫、R2是甲基的化合物，這種化合物被命名為4-氨基-2-(2-丁酮-3-基)-氧代-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕苯甲酰胺(Ⅰa)。
已發(fā)現(xiàn)含有當量為每毫升5毫克化學(xué)式Ⅰ化合物的游離堿在等滲(滲透在用氯化鈉和葡萄糖調(diào)節(jié))、緩沖的(0.1克分子檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖液，PH值為5.7和6.5)水溶液配方中的化學(xué)式Ⅰ化合物不適合于長期存放。典型的等滲緩沖的配方在56℃下貯存八周后，其效能分別失去33%和40%。例如，已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化作用分解，產(chǎn)生已被分離和鑒別的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物
表1和2給出了化學(xué)式Ⅰa化合物分別在水和等滲鹽溶液中及在檸檬酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性試驗的結(jié)果。
表1在水和等滲鹽溶液中Ⅰa化合物(5毫克/毫升)在56℃下的穩(wěn)定性時間 存留的百分比(a) 存留的百分比(a)(周) (水) (等滲的鹽溶液)最初 100.0 100.01 97.4 96.02 95.5 91.64 90.8 83.58 80.5 66.9(a)報導(dǎo)的數(shù)值是兩分樣品的平均值。
表2在PH為5.7和6.5的0.01M檸檬酸鹽緩沖液中Ⅰa化合物(5毫克/毫升)在56℃下的穩(wěn)定性時間 存留的百分比(a) 存留的百分比(a)(周) (PH5.7) (PH6.5)
最初 100.0 100.01 94.8 93.62 87.8 87.94 77.2 77.58 58.9 60.3(a)報導(dǎo)的數(shù)值是兩個樣品的平均值。
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物一種穩(wěn)定的、可注射的水溶液制劑可以通過加入一種藥物學(xué)上能接受的羥基有機溶劑或溶于水的多羥醇或降低了溶液介電常數(shù)(極性)的糖來得到。最好的羥基穩(wěn)定劑包括乙醇、丙二醇，甘油，以含甘油的甘露糖醇最好。
要加入的羥基穩(wěn)定劑的量隨實際使用的化合物由約5%變至75%左右。而我們推薦用約5%至30%左右，特別是從10%至20%左右。例如，我們發(fā)現(xiàn)含有75%乙醇的這種組合物是最穩(wěn)定的，但是由于中等量乙醇的靜脈注射可能發(fā)生的不希望的付作用，我們寧可用比低得多的乙醇，或者甚至用象甘油這樣的別的羥基溶劑，即使用甘油，在高劑量時也可能發(fā)生不希望的付作用，由于這種原因，我們最好使用大約10%的濃度穩(wěn)定劑。
每毫升穩(wěn)定配方中化合物Ⅰ的量取決于具體的化合物，可以由1毫克變至50毫克或更大，最好使用至少1毫克/毫升，至多40毫克/毫升左右。
最終組合物的PH值應(yīng)在4至7左右的范圍，最好是在5.0至6.7左右，尤其是PH值在6.0至6.5左右的范圍內(nèi)。
約9毫克/毫升的防腐劑苯甲基乙醇可以隨需要加配方中，如果配方用復(fù)合劑量型包裝時這是特別需要的。
藥物學(xué)上可接受的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的酸加成鹽可以由制藥工藝中通常應(yīng)用的任何一種酸得到，最好的鹽是硫酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽、檸檬酸鹽和鹽酸鹽，以鹽酸鹽為最好。
這里利用的羥基穩(wěn)定化合物，如乙醇、丙二醇、甘油和甘露糖醇，都降低了配方的介電常數(shù)。雖然，我們相信穩(wěn)定作用至少部分是由于配方被降低的介電常數(shù)而致，但是我們不想將我們自己限于任何一種特定的理論。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的劑量取決于特定的活性成分，病人的年令，體重和總的健康狀況，以及疾病的嚴重性，并由內(nèi)科醫(yī)生決定。在防止可產(chǎn)生嘔吐的癌癥化療劑引起的惡心和嘔吐時，可服用結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，一般給藥的劑量從1毫克/公斤左右至50毫克/公斤左右，每天給幾次。
實施例1成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 5.51毫克甘油 200 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 65微升注射用水適量加至 1.00毫升配方方法在一個適當?shù)幕先萜髦校尤脒^量所需的注射用水，加熱至沸并使水沸騰十分鐘，當冷卻時，蓋上容器，讓氮氣通過水發(fā)泡，并保持一個氮氣噴口在頂部，去除部分水，在化合容器中剩下大約70%水，定量地加入甘油，不斷的攪拌直至達到充分混和，加活性成分和氫氧化鈉溶液，使溶液至最終體積，通過滅菌膜過濾，注入有氮氣覆蓋層的消毒容器中。
實施例2成分 量化合物Ⅰa的鹽酸鹽 5.51 毫克丙二醇 200 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 70 微升注射用水足量加入 100 毫升配方方法在一個適當?shù)幕先萜髦?，加入過量的注射用水，加熱至沸并使水沸騰十分鐘。當冷卻時，蓋上容器，讓氮氣通過水發(fā)泡，并保持一個氮氣噴口在頂部，去除部分水，在化合容器中留下大約70%水，定量地加丙二醇，不斷攪拌直至達到充分的混和。加上活性成分和氫氧化鈉，使溶液至最終體積，通過滅菌膜過濾，注入有氮氣覆蓋層的消毒容器。
實施例3成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 5.51毫克乙醇 200 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 55微升注射用水適量加至 1.00毫升配方方法在一個適當?shù)幕先萜髦屑尤脒^量的注射用水，加熱至沸并使水沸騰十分鐘。當冷卻時，蓋上容器，讓氮氣通過水起泡，保持氮氣的一個噴口在頂部，去除一部分水，在化合容器中留下大約70%的水，定量地加上乙醇，不斷攪拌，直至達到充分的混合，加上活性成分和氫氧化鈉溶液，使溶液至最終體積，通過滅菌膜過濾，注入有氮氣覆蓋層的消毒容器。
實施例4成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 44.1 毫克甘油 200 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 至PH6.0-6.2注射用水適量加至 1.00 毫升配方方法在一個適當?shù)幕先萜髦屑尤脒^量的注射用水，加熱至沸并使水沸騰十分鐘，當冷卻時，蓋上容器，讓氮氣通過水起泡，并保持氮氣的一個噴口在頂部，去除部分水，在化合容器中留下大約70%的水，定量地加甘油，并不斷攪拌直至達到充分的混合，加入活性成分和氫氧化鈉溶液，使溶液至最終體積，通過一個滅菌膜過濾，注入有氮氣覆蓋層的消毒容器。
實施例5成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 11.0 毫克甘油 350 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 至PH6.0-6.2注射用水適量加至 1.00 毫升配方方法在一個適當?shù)幕先萜髦屑尤脒^量的注射用水，加熱至沸并使水沸騰十分鐘，當冷卻時，蓋上容器，讓氮氣通過水起泡，并保持氮氣的一個噴口在頂部，去除部分水，在化合容器中留下大約70%水，定量地加入甘油，并不斷攪拌直至達到充分混合。加入活性成分和氫氧化鈉溶液，使溶液至最終體積，通過一個滅菌膜過濾，注入有氮氣覆蓋層的消毒容器。
實施例6成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 1.1025 毫克甘油 100.0 毫克苯甲醇 9.0 毫克氫氧化鈉(0.01當量) 至PH6.3±0.2注射用水足量加入 1.00 毫升實施例7成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 11.025 毫克甘油 100 毫克苯甲醇 9.0 毫克氫氧化鈉(1.0當量) 至PH6.3±0.2注射用水適量加至 1.00 毫升實施例8成分 量/毫升化合物Ⅰa的鹽酸鹽 27.56 毫克甘油 100 毫克苯甲醇 9.0 毫克氫氧化鈉(1.0當量) 至PH6.3±0.2注射用水適量加至 1.00 毫升實施例6、7和8的配方方法在一個適當?shù)娜萜髦?，收集注射用水需要量?0%，并頂層覆蓋氮氣，攪拌下加入并溶解甘油，苯甲基醇，和化合物Ⅰa。攪動保證均勻并不斷地用氮氣NF覆蓋于頂層，加入1當量的氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié)溶液的PH值至6.3±0.2。以注射用水使溶液至要求的刻度，并攪拌保證完全溶解，用滅菌膜無菌過濾溶液并在一個消毒的回收容器中收集濾液，將溶液注入消毒安瓶中，頂層覆蓋氮氣，并密封該安瓶。
下表3和4，提供了本發(fā)明一些穩(wěn)定的注射配方的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。
表3在56℃下乙醇-水混合溶劑中化合物Ⅰa(5毫克/毫升)的穩(wěn)定性乙醇/水 理論 存留的百分比 存留的百分比(體積/體積) 介電常數(shù) (4周) (8周)1/100 78.5 94.9 89.425/75 64.9 98.7 97.550/50 51.4 99.5 99.175/25 37.8 99.6 99.6表4在56℃下丙二醇-水和甘油-水中化合物Ⅰa(5毫克/毫升)的穩(wěn)定性溶劑 理論 存留的百分比 存留的百分比介電常數(shù) (四周) (八周)水 78.5 94.9 88.125%(重量/體積)丙二醇 67.3 97.7 96.85%(重量/體積)甘油 76.3 95.1 90.915%(重量/體積)甘油 71.8 96.5 94.225%(重量/體積)甘油 71.4 96.8 95.權(quán)利要求
1.含式Ⅰ結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定的、注射用的止吐劑及其無毒藥用酸加成的鹽的組合物，此組合物還含有藥用，穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑為水溶性羥基有機溶劑或水溶性多羥醇或降低溶液介電常數(shù)的糖
其中R1、R2和R3每個獨立地可以是氫或甲基，而R4是氫、具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或當R3是氫時R4可以是苯基。
2.如權(quán)利要求
1所述的組合物，其中的穩(wěn)定劑選自乙醇、丙二醇、甘油和甘露糖醇，并以大約5%到30%(重量/體積)左右的量存在。
3.如權(quán)利要求
2所述的組合物，其中結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物以大約1%至4%(重量/體積)左右的量存在。
4.如權(quán)利要求
3所述的組合物，其中PH值的范圍是大約從5.0至6.7左右。
5.如權(quán)利要求
4所述的組合物，其中結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物是4-氨基-2-(2-丁酮-3-基)氧代-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕苯甲酰胺。
6.如權(quán)利要求
5所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是乙醇。
7.如權(quán)利要求
5所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是丙二醇。
8.如權(quán)利要求
5所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是甘油。
9.如權(quán)利要求
8所述的組合物，其中結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物是以鹽酸鹽存在，并且PH值的范圍是從大約6.0至6.5左右。
10.如權(quán)利要求
9所述的組合物，其中甘油以大約10%(重量/體積)的量存在。
11.如權(quán)利要求
4所述的組合物，它附加地含有苯甲醇作為防腐劑。
12.如權(quán)利要求
10所述的組合物，另外，防腐劑中每毫升含約9毫克苯甲醇。
專利摘要
通過加入作為穩(wěn)定劑的一個藥物學(xué)上可接受的、可與水混溶的羥基基有機溶劑或可溶于水的多羥醇或降低了溶液極性的糖來制備穩(wěn)定的、可注射的4-氨基-5-氯代-N-[2-(二乙胺)乙基]-2-[(取代的)]烷氧基]苯甲酰胺止吐劑水溶液。
文檔編號A61K47/00GK87103415SQ87103415
公開日1988年1月20日 申請日期1987年4月7日
發(fā)明者穆尼爾·N·納薩爾, 什利蘭N·阿格哈卡, 約瑟夫·B·波江爾都斯 申請人:布利斯托爾-米爾斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan