一種鹽酸地芬尼多中間體n-（3-氯丙基）哌啶中雜質(zhì)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物分析及原料藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸地芬尼多中間體N?（3?氯丙基）哌啶中雜質(zhì)及其制備方法，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)1,3?溴氯丙烷與過量的六氫吡啶反應(yīng)時，會產(chǎn)生一種雜質(zhì)，該雜質(zhì)是一種新化合物，結(jié)構(gòu)如下式1：本發(fā)明對該物質(zhì)進(jìn)行了制備合成和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，使N-（3-氯丙基）哌啶中雜質(zhì)被準(zhǔn)確定性，能適時監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度及質(zhì)量，從而控制鹽酸地芬尼多中間體N-（3-氯丙基）哌啶的質(zhì)量，式1化合物被用于鹽酸地芬尼多中間體N-（3-氯丙基）哌啶質(zhì)量檢測中作為雜質(zhì)對照品。
【專利說明】
一種鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶中雜質(zhì)及其制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物分析及原料藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶中雜質(zhì)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸地芬尼多化學(xué)名為1，1_二苯基-4-(1-哌啶基)-1_ 丁醇鹽酸鹽，是眩暈停的主 要成分，鹽酸地芬尼多能改善椎基底動脈供血不足，擴(kuò)張痙攣血管，調(diào)整前庭神經(jīng)系統(tǒng)，抑 制前庭神經(jīng)系的異常沖動，抑制嘔吐中樞和延腦催吐化學(xué)感受區(qū)，具有外周弱抗膽堿作用， 鹽酸地芬尼多被廣泛的應(yīng)用于抗眩暈和止吐，可用于治療美尼爾病、耳部手術(shù)后(迷路炎） 及暈動病，可改善眼球震顫，還可防治各種疾病及藥物引起的眩暈或惡心、嘔吐，近年來，鹽 酸地芬尼多的用途不斷拓展，如復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合鹽酸地芬尼多片治療頸性眩暈，小柴胡 湯聯(lián)合鹽酸地芬尼多片治療中風(fēng)后眩暈等。鹽酸地芬尼多的結(jié)構(gòu)如下：
目前鹽酸地芬尼多原料藥采用的合成路線： 以六氫吡啶(哌啶)為起始原料，與1，3_溴氯丙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，生成N-(3_氯丙基） 哌啶，N-(3_氯丙基)哌啶再與鎂粉、二苯甲酮進(jìn)行格氏縮合，然后通過成鹽合成鹽酸地芬尼 多。
[0003] N-(3_氯丙基)哌啶為鹽酸地芬尼多中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 在對鹽酸地芬尼多原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究中發(fā)現(xiàn)，生成中間體N-( 3-氯丙基)哌啶的 過程中，有一未知雜質(zhì)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)1，3_溴氯丙烷與過量的六氫吡啶反應(yīng)時，會產(chǎn) 生一種雜質(zhì)，該雜質(zhì)是一種新化合物，結(jié)構(gòu)如下式1:
圖1為鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶在穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)變化對比圖，上圖 為合成中N-(3-氯丙基)哌啶粗品色譜圖，下圖為N-(3-氯丙基)哌啶精品色譜圖，增加了一 個未知雜質(zhì)。
[0005] 對比試驗： 稱取1，3_溴氯丙烷，分別與不同摩爾比(0.8:1; 1:1; 1:1.2; 1:1.5; 1:2)的六氫吡啶反 應(yīng)，發(fā)現(xiàn)N-(3-氯丙基)哌啶粗品中未知雜質(zhì)含量隨六氫吡啶的摩爾比增大而增多，當(dāng)摩爾 比為1:2時，未知雜質(zhì)含量達(dá)50%以上，這揭示鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶合成 中1，3_溴氯丙烷與過量的六氫吡啶發(fā)生雙向取代反應(yīng)，產(chǎn)生1，3_二（1-哌啶基）丙烷雜質(zhì) (式 1)。
[0006] 式1結(jié)構(gòu)的鹽酸地芬尼多中間體N_( 3-氯丙基)哌啶中雜質(zhì)可以通過以下方法制備 得到:取1，3_二溴丙烷和六氫吡啶在強(qiáng)堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)，精餾后即得。
[0007] 反應(yīng)式如下：
可能的反應(yīng)機(jī)理：1，3_二溴丙烷或1，3_溴氯丙烷與六氫吡啶發(fā)生雙向取代反應(yīng)，生成 1，3-二(1-哌啶基)丙烷雜質(zhì)。
[0008] 本發(fā)明對該物質(zhì)進(jìn)行了制備合成和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，使N-(3_氯丙基)哌啶雜質(zhì)被準(zhǔn)確定 性，能適時監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度及質(zhì)量，從而控制鹽酸地芬尼多中間體N_( 3-氯丙基)哌啶的質(zhì)量， 式1化合物被用于鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶質(zhì)量檢測中作為雜質(zhì)對照品。
【附圖說明】
[0009] 圖1鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶雜質(zhì)變化圖。
[0010] 圖2鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶雜質(zhì)精品GC圖。
[0011] 圖3鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶雜質(zhì)質(zhì)譜圖。
[0012] 圖4鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶雜質(zhì)核磁譜圖。
【具體實施方式】
[0013] 以下通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍并不局限于此。
[0014] 實施例1 一種鹽酸地芬尼多中間體N-(3_氯丙基)哌啶中雜質(zhì)及其制備方法， 合成步驟如下： 向反應(yīng)瓶中投入19.8g(0.071mol)的1，3_二溴丙烷，20°C_30°C依次滴加部分六氫吡 啶、氫氧化鈉飽和溶液，再滴加另一半的六氫吡啶，共消耗120g(0.142mo 1)六氫吡啶，40 °C一80 °C保溫3小時，靜置分出堿水層。有機(jī)層滴加鹽酸調(diào)PH值< 2時，靜置分層，水層滴加 飽和堿水調(diào)PH值多12,靜置分層，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一遍，得到N-(3-氯丙基）哌啶粗 品。
[00?5] N-( 3-氣丙基）呢陡粗品進(jìn)彳丁減壓精饋，內(nèi)溫控制在80 °C -130 °C，頂溫控制在65 °C 一100 °C，收集餾出液為N-( 3-氯丙基)哌啶精品11 g，收率77%，含量98.0%。
[0016]氣相條件： 用6%氰丙基苯基聚硅氧烷為固定相的色譜柱，30m長，內(nèi)徑0.32mm，膜厚1.8μηι;載氣為 氮?dú)?，氮?dú)饬魉?.6mL/min，分流比50:1，運(yùn)行程序:程序升溫，100 °C保持3min，然后以20 °C/ min升至240°C保持12min;進(jìn)樣溫度:280°C ;檢測溫度:280°C ;空氣流速:4001.6mL/min;氫 氣流速:401.6mL/min;尾吹速度:401.6mL/min;進(jìn)樣量 0.2yL。
[0017] 氣相檢測結(jié)果如圖2: 1,3-二（1-哌啶基)丙烷在15.195min出峰，1,3-二（1-哌啶 基)丙烷含量98.0%。
[0018] 結(jié)構(gòu)確認(rèn)： 質(zhì)譜圖如圖3.可見生成了分子量約為210的未知化合物，經(jīng)解析為1，3_二（1-哌啶基） 丙烷，即為本發(fā)明式1化合物。
[0019] 核磁分析如圖4,經(jīng)解析為1，3_二(1-哌啶基)丙烷，即為本發(fā)明式1化合物。
【主權(quán)項】
1. 式1的化合物為2. 式1的化合物為鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基)哌啶合成中產(chǎn)生雜質(zhì)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其制備方法包括：1,3-二溴丙烷與過量的六氫吡啶在 強(qiáng)堿性溶液里發(fā)生雙取代反應(yīng)，精餾后即得。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，強(qiáng)堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化 鉀溶液、氫化鈉溶液、叔丁醇鈉溶液。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，用于鹽酸地芬尼多中間體N-(3-氯丙基）哌啶質(zhì)量檢 測中作為雜質(zhì)對照品的用途。
【文檔編號】C07D295/023GK106008396SQ201610332074
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】王利葉, 傅收, 石艷彩, 路明, 王燕旭, 武彥杰
【申請人】河南豫辰藥業(yè)股份有限公司