一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法，該方法包括以下步驟：1)將3,4?二苯基?4?(1?吡咯烷基)?3?丁烯?2?酮在乙酸中與乙酸銨進行接觸反應，反應結束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6～7，有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5?甲基?3,4?二苯基異惡唑；2)將步驟1)得到的5?甲基?3,4?二苯基異惡唑與氯磺酸攪拌反應，然后加入陰離子交換樹脂，滴入飽和氯化銨，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布；3)步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。本發(fā)明的制備帕瑞昔布方法步驟簡單、條件溫和并且收率高。
【專利說明】
一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布 的方法。
【背景技術】
[0002] 帕瑞昔布鈉 (Parecoxib Sodium)是可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2 抑制劑，該抑制劑由Pharmacia公司研發(fā)，屬于抗關節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉 的化學名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，具體結構如 下：
[0003]
[0004] 目前，關于帕瑞昔布(鈉）的合成方法研究較多，但是基本都是以5-甲基-3,4_二苯 基異惡唑為關鍵中間體來進行制備帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公開了一種帕瑞昔布 的制備方法，該方法以二苯乙酮為起始原料，先與四氫吡咯反應，然后經(jīng)乙?；?、與鹽酸羥 胺環(huán)合反應、消去脫水得到中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑，中間體5-甲基-3，4-二苯基 異惡唑璜酰化、氨化反應以及酰胺化得到得到帕瑞昔布鈉。該方法具體工藝過程如下：
[0005]
[0006] 上述方法步驟較長，總體收率較低，究其原因主要是因為制備中間體5-甲基-3,4_ 二苯基異惡唑的環(huán)合步驟，乙?；跻矔⑴c羥胺反應生成副產(chǎn)物;另外，消去步驟采用三 氟乙酸體系脫水，對設備要求高，氟化物也會造成環(huán)境污染。盡管該方法公開了已有十余 年，如何提高中間體5-甲基-3,4_二苯基異惡唑的收率仍然是制備帕瑞昔布(鈉)的關鍵。因 此，本領域亟需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔布的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一種條件溫 和、步驟簡單且收率高的制備帕瑞昔布的方法。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，乙酸銨作為有效氮源能夠在乙酸中快速與3,4-二 苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮反應實現(xiàn)了一步生成異惡唑環(huán)，克服了現(xiàn)有的先生成 羥基氫化異惡唑，然后經(jīng)過消去脫水得到異惡唑環(huán)的不足，減少了反應處理，提高了反應收 率。另外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，環(huán)酰胺生成步驟中，采用氯化銨作為氨源，通過加入陰離子交換樹 脂能夠促進該反應進行，提高該反應的收率。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法， 該方法包括以下步驟：
[0010] 1)將3，4_二苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮在乙酸中與乙酸銨進行接觸反 應，反應結束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6~7,有機相濃縮、水洗，然后乙醇 重結晶，干燥得5-甲基-3，4_二苯基異惡挫；
[0011] 2)將步驟1)得到的5-甲基-3，4_二苯基異惡唑與氯磺酸攪拌反應，然后加入陰離 子交換樹脂，滴入飽和氯化銨，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布；
[0012] 3)步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。
[0013] 為了更好的環(huán)化反應，優(yōu)選情況下，3,4_二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3_ 丁烯-2-酮與 乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:2~5:5~30。進一步優(yōu)選情況下，3,4_二苯基-4-(1-吡咯烷 基)-3-丁稀-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:3~5:10~15。優(yōu)選地，步驟1)的接觸反 應在65~80 °C進行。
[0014] 在步驟2)中，優(yōu)選情況下，5-甲基-3，4_二苯基異惡唑與氯磺酸、氯化銨的用量的 摩爾比為1:1~3:5~10,所述陰離子交換樹脂的用量為5-甲基-3,4-二苯基異惡唑重量的 25~45%。進一步優(yōu)選情況下，5-甲基-3，4_二苯基異惡唑與氯磺酸、氯化銨的用量的摩爾 比為1:1.5~2:6~8,所述陰離子交換樹脂的用量為5-甲基-3，4_二苯基異惡唑重量的25~ 45%。當陰離子交換樹脂的用量小于25%時，該步反應收率迅速降低，而當陰離子交換樹脂 的用量大于45 %時，該步反應收率并沒有太大變化，反而增加了成本以及后處理工作量。
[0015] 在本發(fā)明中，步驟2)中，陰離子交換樹脂的加入能夠促進磺酰胺的生成，大大提高 磺酰胺的收率，反應結束后，過濾即可將陰離子交換樹脂除去，避免了現(xiàn)有技術通過酰氯然 后氨水等反應對異惡唑的影響。優(yōu)選地，步驟2)中攪拌反應在0~5°C進行，加入陰離子交換 樹脂并開始滴加氯化銨后，溫度升至15~20°C。
[0016] 在本發(fā)明中，所述氯化銨可以以溶液的形式加入，例如加入氯化銨的飽和溶液。
[0017] 優(yōu)選地，步驟3)的具體過程為:將伐地昔布與三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二 氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥 得帕瑞昔布。
[0018] 在本發(fā)明中，可以采用本領域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0019] 在本發(fā)明中，對于陰離子交換樹脂并沒有特別的限定，例如所述陰離子交換樹脂 為強堿型或弱堿型陰離子交換樹脂。作為市售品，所述強堿型陰離子交換樹脂可以為201 X 7(717)強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂、201X4(711)強堿性苯乙烯系I型陰離子交換樹脂 或D201大孔強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂等;所述弱堿型陰離子交換樹脂可以為303弱 堿性環(huán)氧系陰離子交換樹脂、D301大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂或D311大孔丙烯酸 系弱堿性陰離子交換樹脂等。本發(fā)明使用的陰離子交換樹脂在使用后，可以通過常規(guī)方法 進行再生，進一步降低了成本。再生方法可以參考本領域常規(guī)方法進行。
[0020] 本發(fā)明制備帕瑞昔布的方法的具體路線如下：
[0021]
[0022] 與現(xiàn)有技術相比，采用本發(fā)明提供的制備帕瑞昔布的方法，反應步驟更加簡單，反 應收率有效提高;環(huán)合反應收率大大提高，實現(xiàn)了一步法形成異惡唑環(huán);磺酰胺生成反應采 用氯化銨作為氨源，陰離子交換樹脂催化，反應處理簡單，收率也有提高;采用本發(fā)明的方 法得到的帕瑞昔布析晶后純度達到99.5 %以上。
[0023] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
[0025] 在以下實施例中，3，4_二苯基- 4- (1-吡咯烷基）-3_ 丁烯-2-酮參考 TO2005123701A1制備，純度為99.5%;陰離子交換樹脂使用商購的0201大孔強堿性苯乙烯 系陰離子交換樹脂。
[0026] 實施例1
[0027] 5-甲基-3，4_二苯基異惡唑的制備
[0028]將3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮29.18(100!11111〇1)與乙酸銨30.8 8 (400mmol)加入到裝有30ml乙酸的燒瓶中，65°C接觸反應1小時，反應結束后，二氯甲烷稀 釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯 基異惡唑20.6g，收率為87.5 %，純度99.67 %。
[0029] 實施例2
[0030] 5-甲基-3，4_二苯基異惡唑的制備
[0031]將3，4_二苯基-4-( 1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮29 . lg( lOOmmol)與乙酸銨38.5g (500mmol)加入到裝有3lml乙酸的燒瓶中，70°C接觸反應1小時，反應結束后，二氯甲烷稀 釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯 基異惡唑20.5g，收率為87.4 %，純度99.71 %。
[0032] 實施例3
[0033] 5-甲基-3，4_二苯基異惡唑的制備
[0034]將3，4_二苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮29. lg( lOOmmol)與乙酸銨23. lg (300mmol)加入到裝有90ml乙酸的燒瓶中，80 °C接觸反應1.5小時，反應結束后，二氯甲烷稀 釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯 基異惡唑20.3g，收率為86.3 %，純度99.60 %。
[0035] 實施例4
[0036] 5-甲基-3，4_二苯基異惡唑的制備
[0037]將3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮29.18(100!11111〇1)與乙酸銨19.3 8 (250mmol)加入到裝有30ml乙酸的燒瓶中，80 °C接觸反應2小時，反應結束后，二氯甲烷稀 釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯 基異惡唑19.7g，收率為83.8 %，純度99.37 %。
[0038] 實施例5
[0039] 5-甲基-3，4_二苯基異惡唑的制備
[0040] 將3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮29.18(100!11111〇1)與乙酸銨15.4 8 (200mmo 1)加入到裝有100ml乙酸的燒瓶中，65 °C接觸反應1.5小時，反應結束后，二氯甲烷 稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3,4-二 苯基異惡唑19. lg，收率為81.2%，純度99.59%。
[0041 ] 實施例6 [0042]伐地昔布的制備
[0043] 將實施例1得到的5-甲基-3，4-二苯基異惡唑2.4g( lOmmol)與氯磺酸2.3g (20mmol)0~5 °C攪拌反應40分鐘，然后加入陰離子交換樹脂0.7g(30 % )，溫度升至20 °C，滴 加飽和氯化銨15.6g(70mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐 地昔布2.93g，收率為93.5 %，純度99.87 %。
[0044] 實施例7
[0045] 伐地昔布的制備
[0046] 將實施例1得到的5-甲基-3，4-二苯基異惡唑2.4g( lOmmol)與氯磺酸2.3g (20mmol)0~5°C攪拌反應30分鐘，然后加入陰離子交換樹脂lg(40% )，溫度升至20°C，滴加 飽和氯化銨15.6g(60mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地 昔布2.95g，收率為93.7 %，純度99.63 %。
[0047] 實施例8 [0048]伐地昔布的制備
[0049] 將實施例1得到的5 -甲基-3，4-二苯基異惡唑2.4g( lOmmo 1)與氯磺酸1.8g (15mm〇l)0~5°C攪拌反應30分鐘，然后加入陰離子交換樹脂0.8g(35%)，溫度升至15°C，滴 加飽和氯化銨15.6g(80mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐 地昔布2.91g，收率為92.6 %，純度99.45 %。
[0050] 實施例9
[0051] 伐地昔布的制備
[0052] 將實施例1得到的5-甲基-3，4-二苯基異惡唑2.4g( lOmmol)與氯磺酸3.5g (30mmo 1)0~5 °C攪拌反應1小時，然后加入陰離子交換樹脂1.1 g(45 % )，溫度升至20°C，滴 加飽和氯化銨15.6g(100mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐 地昔布2.88g，收率為91.7 %，純度98.86 %。
[0053] 實施例10
[0054]伐地昔布的制備
[0055] 將實施例1得到的5-甲基-3,4-二苯基異惡唑2.4g(10mmol)與氯磺酸1 .2g (10mm〇l)0~5°C攪拌反應45分鐘，然后加入陰離子交換樹脂0.6g(25%)，溫度升至15°C，滴 加飽和氯化銨15.6g(90mmol)，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐 地昔布2.86g，收率為91.0 %，純度99.44 %。
[0056] 實施例11 [0057]帕瑞昔布的制備
[0058] 將伐地昔布3. lg(10mmol)與三乙胺3g(30mmol)和丙酸酐3.3g(25mmol)混合在20 °(：二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶， 過濾，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率為92.4 %，純度99.81 %。
[0059] 對比例1
[0060] 根據(jù)W02005123701A1實施例1中的方法制備帕瑞昔布，具體步驟如下：
[00611 將22.3g 3，4_二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮加入含有41.6g三水乙酸鈉、 43.5g水以及21.3g鹽酸羥胺的反應瓶中，加熱至40°C，攪拌1小時，濃縮，過濾得到羥基氫化 異惡唑中間體，然后加入到21.4g乙酸乙酯中，加熱至70°C，慢慢加入11.3g三氟乙酸，繼續(xù) 反應20分鐘，向反應液加入16. lg異丙醇并冷卻至5°C，析晶，過濾，80°C干燥得到5-甲基-3， 4-二苯基異惡唑12.7g，收率為70.6 %，純度99.10 %。
[0062] 對比例2
[0063] 如實施例6中的制備伐地昔布的方法，所不同的是，不加入陰離子交換樹脂，得伐 地昔布1.99g，收率為63.2 %，純度98.91 %。
[0064] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0065] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權項】
1. 一種制備用于治療術后疼痛的帕瑞昔布的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將3,4_二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中與乙酸銨進行接觸反應，反 應結束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6~7,有機相濃縮、水洗，然后乙醇重結 晶，干燥得5-甲基-3，4_二苯基異惡挫； 2) 將步驟1)得到的5-甲基-3,4-二苯基異惡唑與氯磺酸攪拌反應，然后加入陰離子交 換樹脂，滴入飽和氯化銨，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布； 3) 步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，3，4-二苯基-4-( 1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:2~5:5~30。3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，3，4-二苯基-4-( 1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:3~5:10~15。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，5-甲基-3,4-二苯基異惡唑與氯磺酸、氯化 銨的用量的摩爾比為1:1~3:5~10,所述陰離子交換樹脂的用量為5-甲基-3,4-二苯基異 惡唑重量的25~45%;優(yōu)選地，5-甲基-3，4_二苯基異惡唑與氯磺酸、氯化銨的用量的摩爾 比為1:1.5~2:6~8,所述陰離子交換樹脂的用量為5-甲基-3，4_二苯基異惡唑重量的30~ 40% 〇5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)的具體過程包括:將伐地昔布與三 乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃 縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。6. 根據(jù)權利要求1-5所述的方法，其特征在于，步驟1)的接觸反應在65~80 °C進行。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中攪拌反應在0~5°C進行，加入陰 離子交換樹脂并開始滴加氯化銨后，溫度升至15~20°C。
【文檔編號】A61P29/00GK106008386SQ201610352478
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】王曉岳
【申請人】王曉岳