一種帕洛諾司瓊口腔膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通過口腔黏膜或舌下黏膜進(jìn)行帕洛諾司瓊給藥的藥物制劑。所述藥物制劑包含0.1?25％(w/w)活性成分鹽酸帕洛諾司瓊，50?86.9％(w/w)成膜材料，1?8％(w/w)增塑劑，5?25％(w/w)的粘附劑，0.5?2％(w/w)的吸收促進(jìn)劑。其中優(yōu)選的增塑劑是聚山梨醇酯，優(yōu)選的粘附劑是聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選的吸收促進(jìn)劑是薄荷油或薄荷腦。
【專利說明】
一種帕洛諾司瓊口腔膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥物制劑，具體涉及一種以薄膜形式通過口腔粘膜 或舌下黏膜釋放帕洛諾司瓊的藥物制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號殺手?；熓侵委熌[瘤病的主要的手段?；?引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最常見的不良反應(yīng)之一。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失 調(diào)、衰弱，甚至使患者拒絕再次治療。目前主要使用的止吐藥格拉司瓊是5-羥色胺拮抗劑。
[0003] 帕諾洛司瓊(Palonosetron Hydrochloride)是一種高效、高選擇性的5-HT3受體 拮抗劑，與傳統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑相比，具有療效高、作用時(shí)間長、用量小、不良反應(yīng)少、耐受 性好的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 瑞士Helsinn Healthcare成功開發(fā)了帕諾洛司瓊注射劑，并于2003年7月獲得美 國FDA批準(zhǔn)上市。上市后很快便成為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥物。目前，上市的帕洛諾司瓊 制劑還有膠囊劑和噴霧劑。盡管注射劑具有很多臨床價(jià)值和優(yōu)勢，但是注射劑顯然存在著 有關(guān)活性藥物的穩(wěn)定性和儲存周期的特殊問題。注射劑不便于患者自行用藥，并且會增加 污染和人為錯誤的風(fēng)險(xiǎn)。使用膠囊劑時(shí)，患者會因?yàn)檫@些藥物誘發(fā)的嘔吐或惡心將胃內(nèi)容 物、化療藥物嘔吐出來，而使藥效減弱。還有些患者因吞咽困難而可能無法使用而使用膠 囊。
[0005] 因此，需要開發(fā)一種具有高生物利用度和較低副作用的帕洛諾司瓊藥物制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了滿足臨床患者的使用需求，發(fā)明人通過采用帕洛諾司瓊口腔膜劑，能夠使患 者使用無創(chuàng)、無痛、方便的膜劑；其他優(yōu)勢還有藥物吸收快，起效快；藥物不需要通過胃腸 道，從而避免藥物嘔吐影響藥物生物利用度。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種通過口腔黏膜或舌下黏膜給藥的帕洛諾司瓊藥物制 劑，該制劑具有較高的生物利用度。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑是一種口腔膜劑形式。 本發(fā)明的帕洛諾司瓊口腔膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無氣泡，藥品質(zhì)量穩(wěn)定， 該口腔膜劑能迅速粘附于口腔黏膜，能增加藥物與口腔粘膜接觸時(shí)間并促進(jìn)藥物吸收，使 藥物獲得較高的生物利用度。本發(fā)明的制劑使得帕洛諾司瓊可以通過一種口腔黏膜給藥或 者舌下給藥。口腔上皮細(xì)胞是一個(gè)相對滲透非角化組織，組織內(nèi)的血管直接連接頸靜脈。
[0008] 本發(fā)明的藥物制劑是通過將所述藥物制劑貼附于受試者的口腔黏膜，或者舌下， 通過口腔黏膜或舌下給藥。該藥物制劑是通過口腔粘膜被吸收并進(jìn)入到血液中。本發(fā)明的 藥物制劑可以避開消化系統(tǒng)，經(jīng)口腔黏膜或舌下吸收可在幾分鐘內(nèi)進(jìn)入到血液，發(fā)揮療效。
[0009] 本發(fā)明的藥物制劑具有良好的水溶性，在水中5分鐘內(nèi)就可完全溶解，并通常在3， 2，1分鐘內(nèi)溶解。本發(fā)明的藥物制劑具有良好的生物利用度。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選劑型是 膜劑，所述膜劑的重量為10_80mg，優(yōu)選20-50mg。
[ΟΟ?Ο]本申請中使用的"約"，是指在限定范圍的±10%內(nèi)。
[0011]除非另有規(guī)定，"％"在本申請中指的是重量百分比％ (w/w)。
[0012]本發(fā)明的藥物制劑，包含0.1-25% (w/w)帕洛諾司瓊，50-86.9% -種或多種成膜 劑，1-8% (w/w)-種或多種增塑劑，5-25 % (w/w)的一種或多種粘合劑，以及0.5-2% -種或 多種促滲透劑。
[0013] 所述藥物制劑中的活性成分是帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，帕洛諾 司瓊鹽酸鹽。所述藥物制劑中帕洛諾司瓊的量約為0 . 〇〇5-28mg，優(yōu)選約0.05-20mg，或約 0.1-15mg。所述藥物制劑中帕洛諾司瓊的含量一般約為0.005-35%，優(yōu)選0.05-35 %，0.1~ 35%，0.2-30%，0.5-25%，或l-20%(w/w)。
[0014] 本發(fā)明藥物組分是通過口腔粘膜或舌下粘膜給藥，膜劑需要達(dá)到合適的載藥需 求。理想的膜不能太脆，在接觸唾液時(shí)膜劑能夠快速釋放藥物。另外成膜材料與帕洛諾司瓊 需具有很好的相容性。本發(fā)明所述藥物制劑選用的的成膜材料包括羥丙甲基纖維素，羧甲 基纖維素鈉，黃原膠，果膠，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚環(huán)氧乙烷，海藻酸鈉和殼聚 糖等。優(yōu)選低粘度的羥丙基纖維素，低粘度的羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素的混合物，其 中羥丙基纖維素粘度范圍在300-600mPa. s (10 % )，羥丙甲基纖維素粘度范圍在3-50mPa. s (2% )，成膜材料的用量約為40-90% (w/w)，或45-90% (w/w)，使用所述成膜材料制備的膜 劑柔韌性和粘附性都很好。
[0015] -般制備口腔膜劑，柔韌性好壞是成膜的關(guān)鍵。為了提高膜的柔韌性和光滑度，本 發(fā)明篩選了不同的增塑劑，選用的增塑劑為吐溫80,吐溫20,甘油，聚乙二醇，丙二醇，己二 醇和聚丙二醇。篩選其他增塑劑發(fā)現(xiàn)所制備的膜仍然質(zhì)脆，拉伸性改善不大。
[0016] 藥物被口腔黏膜吸收的速度和粘附于口腔黏膜上的時(shí)間會影響到生物利用度。為 了提高藥物的生物利用度，本發(fā)明篩選了各種粘附劑和吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)不同的粘 附劑對藥物生物利用度有著不同的影響，有些粘附劑甚至?xí)种扑幬锏娜芙夂徒档蜕锢?用度。本發(fā)明所用的粘附劑包括聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，聚谷氨酸，聚苯乙酸磺 酸，聚卡波菲，卡波姆，聚羧乙烯，透明質(zhì)酸，硫酸右旋糖酐，硫酸軟骨素，或他們的混合物， 優(yōu)選粘附劑羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，粘度大約為20-200mPa.s(2%)，粘附劑用 量約為2-30%(w/w)，優(yōu)選5-25%(w/w)。本發(fā)明所述粘附劑具有良好的粘附性，不會影響藥 物的溶解。但是如果粘附劑的用量大于31%，例如粘附劑的用量為40%時(shí)，能顯著改善所制 備膜的粘附特性，但抑制了藥物的溶出，降低藥物的生物利用度。
[0017] 影響口腔粘膜藥物制劑的生物利用度的另一個(gè)因素是藥物通過頰粘膜吸收的速 度。為了增加藥物透過粘膜的吸收速度，將在本藥物組分中添加一種或多種吸收促進(jìn)劑。本 發(fā)明在研究帕諾洛司瓊口腔膜劑的過程中，發(fā)現(xiàn)常用的吸收促進(jìn)劑有丙二醇，泊洛沙姆，脫 氧膽酸鈉，十二烷基硫酸鈉，薄荷油，桉葉油，薄荷腦，油酸，聚山梨醇酯，山梨醇月桂酸酯、 月桂酸甘油酯，氮酮，或他們的混合物。優(yōu)選的促吸收劑為薄荷油和薄荷腦，所述促吸收劑 可以提高生物利用度至80%以上。
[0018] 因帕洛諾司瓊本身味苦，為了增加患者順應(yīng)性，藥物組分中可以含有一種或多種 甜味劑改善其苦味，該賦形劑來源于天然植物或者化學(xué)合成。比如蔗糖，葡萄糖，糖精納，果 糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，三氯蔗糖，紐甜和安塞蜜，其中優(yōu)選三氯蔗糖。一種甜味劑的 用量大約為 0.01-2.5%，優(yōu)選 0.05-1.5%或大約 0.1-1 % (w/w)。
[0019] 本發(fā)明的藥物制劑具有顯著優(yōu)點(diǎn)：帕洛諾司瓊膜劑可完全溶解和粘附于口腔黏膜 上，使得患者能夠很容易的進(jìn)行帕洛諾司瓊自行給藥。帕洛諾司瓊膜劑給藥時(shí)無需飲水，特 別適合于接受化療的患者和飲水會嘔吐的患者。帕洛諾司瓊膜劑能迅速釋放帕洛諾司瓊， 生物利用度高于50%，甚至可高于60%，70%，或80%。
[0020] 本發(fā)明提供了一種帕洛諾司瓊口腔膜制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0021] a.將處方量活性成分，促滲劑，增塑劑，甜味劑，粘附劑和成膜材料在攪拌下依次 加入適宜的溶劑中形成穩(wěn)定和均質(zhì)的粘稠液，抽真空或靜置去掉氣泡；
[0022] b.將無氣泡的成膜液均勻涂抹在傳送帶上，傳送至熱空氣干燥箱中干燥；
[0023] c.將干燥后的膜劑切割成適宜的大小形狀后包裝。
[0024]上述制備步驟a中的溶劑選自純化水，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯和叔丁醇中的一種 或者幾種的混合液。所選溶劑需能夠使得所有材料均能完全溶解，形成均質(zhì)透明的粘稠液。 優(yōu)選15-45 %或20-40 %的醇水溶液，不僅能夠完全溶解所有材料，形成均質(zhì)透明的粘稠液， 而且能夠降低干燥的溫度和加速干燥的速度。如果醇水溶液中乙醇含量超過46%，例如醇 水溶液中乙醇含量為50%，所制備的成膜混合液成渾濁狀態(tài)，所制備的膜不光滑，有很多顆 粒物。在一個(gè)實(shí)施例中，成膜液中含有10 %藥物處方組分和90 %的醇水溶液，所述醇水溶液 含有15-45%乙醇。本發(fā)明提供一種水溶性成膜液，所述成膜液含有約10%藥物處方組成， 約10-40%乙醇和水。
[0025] 上述制備步驟b中使用的干燥溫度為40~100°C，優(yōu)選55~80°C。在一個(gè)實(shí)施例中， 將無氣泡的成膜液均勻涂抹在傳送帶上，傳送至熱空氣干燥箱中干燥，最終形成膜劑；
[0026] 上述制備步驟c，薄膜從襯底移除之后，被切割為適當(dāng)?shù)拇笮。b。
[0027] 通過本發(fā)明制備得到的口腔膜劑，根據(jù)口腔粘膜給藥的最佳面積比例，其大小為 長1~4cm、寬1~4cm，優(yōu)選口腔膜劑的長2~3cm、寬1 · 5~2.5cm。
[0028] 制劑的PH值可以通過賦形劑來調(diào)節(jié)，也可以采用PH調(diào)節(jié)劑。一種PH調(diào)節(jié)劑含緩沖 液或酸性物質(zhì)，使藥物組分得PH值維持在5-8。適用的酸包括有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸， 丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁 桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，以及它們的混合物。pH調(diào)節(jié)劑的用量一般為 0.1-10%或 0.5-2%〇
[0029] 為了延長貯藏期，本發(fā)明的藥物制劑可選擇性地加入一種防腐劑，但是防腐劑不 得與活性成分帕洛諾司瓊和賦形劑發(fā)生相互作用。優(yōu)選的防腐劑包括乙醇，苯甲醇，苯酚， 苯氧乙醇，苯乙醇，氯丁醇，苯扎氯銨，芐索氯銨，苯甲酸，溴硝丙二醇，丁基羥基苯甲酸酯， 西曲溴銨，氯己定，氯甲酚，甲酚，尼泊金乙酯，甘油，咪脲，對羥基苯甲酸甲酯，苯汞硼酸鹽， 硝酸苯汞，丙二醇，對羥基苯甲酸丙酯，山梨酸，硫柳汞，或它們的混合物。用量范圍大約為 0.01-10%，或0.05-2% (w/v)〇
[0030] 本發(fā)明提供了一種新型帕洛諾司瓊經(jīng)口腔粘膜或舌下粘膜給藥的治療方法。該方 法包括在診斷患者嘔吐癥狀后，通過頰粘膜或舌下粘膜給藥本發(fā)明的藥物制劑。
[0031] 本發(fā)明制備的口腔黏附給藥制劑，用于哺乳動物，例如人，馬，狗和貓。以人的治療 為最優(yōu)。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步的詳細(xì)說明本發(fā)明。需要指出的是，以下說明僅僅是對 本發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說明，并非對這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù) 范圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0033] 實(shí)施例1鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑(對照實(shí)施例）
[0034] 制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、甘油、鹽酸帕洛諾司瓊、透明質(zhì)酸和羥丙甲基纖維 素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表所示。靜 置或抽真空消除氣泡;將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干燥 過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0035] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0.5mg (1.56% w/w) 輕丙甲基纖維素 27.6mg (86.14%w/w) 甘油 Q，3_mg
[0036] 透明質(zhì)酸 3.2mg .(10% w/w.) 薄荷油 0.3mg (1% w/w) 三氯鹿糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0037] 根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑質(zhì)脆，加入增塑劑甘油抗拉伸性能 改善較小。
[0038]實(shí)施例2鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0039]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、透明質(zhì)酸和羥丙甲基纖 維素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表所示。 靜置或抽真空消除氣泡;將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干 燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0040] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0,5mg (1.56%w/w) 輕丙甲基纖維素 2_7.6mg :(86.14%w/w) 吐溫 80 0.3mg (l%w/w)
[0041] 透明質(zhì)酸 3.2mg (10%w/w) 薄荷油 0,3_mg. _(1% _w/w ) 三氯蔗糖 O.l.mg (0.3% w/w)
[0042]根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑成膜性好，具有抗拉伸性。膜劑在 水中完全溶解時(shí)間為30s，30min藥物溶出76.32%。
[0043]實(shí)施例3鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0044]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、透明質(zhì)酸和羥丙基纖維 素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表所示。靜 置或抽真空消除氣泡;將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶液在干燥 過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0045] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0.5mg (1.56%w/w) 羧丙基紆維素 .27.6mg〈86,14%w/w): 吐溫 80 0.3mg： (61% w/w)
[0046] 透明質(zhì)酸 3.2mg (10%w/w) 薄荷油 0.3mg (l%w/w) 三氯鹿糖 O.lmg (0,3%w/w)
[0047] 根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑。所制備膜在水中完全溶解時(shí)間為 30s，30min藥物全部溶出，生物利用度42.34 % (參見實(shí)施例11)。
[0048]實(shí)施例4鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0049]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙 基纖維素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表 所示。靜置或抽真空消除氣泡；將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0050] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 O.Snig (1.56% w/w> 輕丙基纖維素 27,6mg (86,14%w/w) 吐溫 80_ 0.3mg (1% w/w)
[0051] 聚乙烯吡咯烷酮 3.2mg (10% Ww) 薄荷油 0.3mg. (_l%w/w)_ 三氯鹿糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0052] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑成膜性好，具有抗 拉伸性;膜在水中完全溶解時(shí)間為30s，30min藥物全部溶出，生物利用度83.70 % (參見實(shí)施 例10)〇
[0053]實(shí)施例5:鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0054]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙 基纖維素和羥丙甲基纖維素溶于20%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占 重量百分比如下表所示。靜置或抽真空消除氣泡;將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80 °C下干燥，乙醇溶液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立 即包裝。
[0055] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的20%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0.5mg (1.56%w/w0 羥丙基纖維素 7,4mg (23.14%w/w) 羥丙甲基纖維素 12,gmg <40%w/w)
[0056] 吐溫 80 2.56mg (8%w/w) 聚乙烯吡咯烷酮 8mg (25%w/w) 薄荷油 0.64mg (2%w/w) 三氯蔗I唐 0.· 1 mg. (0 · 3% w,'w)
[0057] 根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑，成膜性和抗拉伸性均較好。該膜 在水中完全溶解時(shí)間為30s，30min藥物全部溶出，生物利用度81.41 % (參見實(shí)施例10)。 [0058]實(shí)施例6鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0059]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙 基纖維素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表 所示。靜置或抽真空消除氣泡；將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0060]所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0.5tog Π ._56%. w:/w) 羥丙基纖維素 iSmg (56.14%W/W) 吐溫 80 0.3mg (l%w/w)
[0061] 聚乙烯吡咯烷酮 12.8mg (40%w/w) 薄荷油 0.3mg (l%w/w) 三氯蔗糖 O.lmg (0.3%w/w)
[0062]根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑成膜性好，具有抗拉伸性。該膜劑 在水中完全溶解時(shí)間為50s，30min藥物溶出81.32%，生物利用度為40.39% (參見實(shí)施例 11)〇
[0063]實(shí)施例7:鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0064]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、羧甲基纖維素鈉和羥丙 基纖維素溶于40%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表 所示。靜置或抽真空消除氣泡；將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0065] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的40%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0.5mg (1.56%w/w) 輕丙基纖維素 27.82mg (86,94%w/w)
[0066] 吐溫 80 1.6rag (5%w/w) 羧甲基纖維素鈉 1.6mg (5%w/w) 薄荷油 0.16mg (0.5%w/w)
[0067] 三氯-簾糖 （).32mg (l%w/w)
[0068] 根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑，該膜劑在水中完全溶解時(shí)間為 30s，30min藥物全部溶出，生物利用度為80.52 % (參見實(shí)施例11)。
[0069]實(shí)施例8鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0070]制備方法:將薄荷腦、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙 基纖維素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表 所示。靜置或抽真空消除氣泡；將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0071]所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 8mg (25%w/w) 羥丙基_維素· 1.6.mg (50%\\Λν) 吐溫 80 2.56mg CK%w/w)
[0072] 聚乙烯吡哈煉酮 4.8mg (15%w/vv) 薄荷腦 0.32mg (l%w/w) 三氯蔗糖 0J2mg (:1 % w/w>
[0073] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑成膜性好，具有抗 拉伸性;膜在水中完全溶解時(shí)間為30s，30min藥物全部溶出，生物利用度79.09 % (參見實(shí)施 例12)。
[0074]實(shí)施例9:鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0075]制備方法:將薄荷油、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、羧甲基纖維素鈉和羥丙 基纖維素溶于50%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比如下表 所示。靜置或抽真空消除氣泡；將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥，乙醇溶 液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0076] 所制備膜劑每片膜重32mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在28811^的50%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾司瓊 0 Sng: (1.56% w/w) 羥丙基纖維素 27.82mg (86.94%w/w) 吐溫 8.0 1.6mg (5% \\-/w )
[0077] 羧:甲基纖雒素鈉 ：1.6tng (5%w/w> 薄荷油 0.jl6m_g_ .(0,.5? w/w) 三氯蔗糖 0.32mg (l%w/w)
[0078] 根據(jù)上述處方制備鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑，采用50%乙醇水溶液配制成膜液呈 渾濁不透明狀態(tài)，所制備鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑不平整，膜劑中肉眼可見許多顆粒。
[0079] 實(shí)施例10帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度
[0080] 在比格犬上進(jìn)行藥代試驗(yàn)，每組設(shè)6只。分別給予（i)實(shí)施例4、5所制備的鹽酸帕洛 諾司瓊口腔膜劑組；和（ii)鹽酸帕洛諾司瓊注射，劑量為〇.〇5mg/kg，分別于每次給藥前 (Omin)及給藥后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并米用LC-MS/MS法測 定血漿中帕洛諾司瓊濃度，計(jì)算實(shí)施例4、5所制備的口腔膜劑的生物利用度分別為83.70 % 和81.41 %。結(jié)果見表1。
[0081] 表1不同成膜材料及用量對帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度影響的比較
[0082]
[0083]
[0084] 實(shí)施例11帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度
[0085] 在比格犬上進(jìn)行藥代試驗(yàn)，每組設(shè)6只。分別給予（i)實(shí)施例3、4、6、7所制備的鹽酸 帕洛諾司瓊口腔膜劑;和（ii)鹽酸帕洛諾司瓊注射，劑量為〇. 〇5mg/kg，分別于每次給藥前 (Omin)及給藥后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并米用LC-MS/MS法測 定血漿中帕洛諾司瓊濃度，計(jì)算實(shí)例3、4、6、7所制備口腔膜劑的生物利用度結(jié)果分別為 42.34%、83· 70%、40· 39%和80.52%。結(jié)果見表2。
[0086] 表2不同粘附劑及用量對帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度影響的比較
[0087]
[0088] 實(shí)施例12不同吸收促進(jìn)劑對帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度的影響
[0089] 在比格犬上進(jìn)行藥代試驗(yàn)，每組設(shè)6只。分別給予（i )0.05mg/kg實(shí)施例4和0.8mg/ kg實(shí)施例8所制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑;和（i i)0.05mg/kg鹽酸帕洛諾司瓊注射，分 別于每次給藥前(Omin)及給藥后2min，5min，15min，30min，lh，2h，3h，4h，8h，24h取血，并采 用LC-MS/MS法測定血漿中帕洛諾司瓊濃度，計(jì)算實(shí)施例4、8所制備的口腔膜劑的生物利用 度分別為83.70 %和79.09 %。結(jié)果見表3。
[0090]表3不同吸收促進(jìn)劑對帕洛諾司瓊口腔膜劑生物利用度的影響
[0091]
[0092] 實(shí)施例13:鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑
[0093]制備方法:將薄荷腦、三氯蔗糖、吐溫80、鹽酸帕洛諾司瓊、羧甲基纖維素鈉和低粘 度羥丙基纖維素溶于30%乙醇水溶液，攪拌至完全溶解。每片膜中各組分所占重量百分比 如下表所示。靜置或抽真空消除氣泡;將成膜液均勻涂布于基材上，再于55~80°C下干燥， 乙醇溶液在干燥過程中揮發(fā)，成膜后，將膜取出，切割成適合的大小和形狀，并立即包裝。
[0094] 所制備膜劑每片膜重64mg，每片膜中含有以下成分，所配制成膜液是將下述成分 溶解在57611^的30%乙醇水溶液中： 鹽酸帕洛諾:司:瓊 10mg ( 15.63% w/w) 輕丙基纖維素 45.68mg (71.37%w/w) IlLiiA 80 0.64mg (1% w/w )
[0095] 竣甲基纖維素鈉 6,4mg (10%w/w) 薄荷腦 （).t>4mg ( 1% w/w ) 三氯鹿糖 0:.64mg
[0096] 根據(jù)上述處方制備的鹽酸帕洛諾司瓊口腔膜劑，該膜劑在水中完全溶解時(shí)間為 90s，45min藥物全部溶出，生物利用度為70.32 % (實(shí)驗(yàn)方案參見實(shí)施例11)。實(shí)施例14:數(shù)據(jù) 匯總
[0097] 表4匯總了實(shí)施例1-9和實(shí)施例13的處方所含成分和及各成分所占重量百分比 (%)〇
[0098]表4.數(shù)據(jù)匯總表
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕洛諾司瓊口腔膜劑，其特征在于:其所述的藥物組分含有ο. 1-25 % (w/w)的帕 洛諾司瓊及/或其藥學(xué)上可接受的鹽類，50-86.9% (w/w)的一種或多種成膜材料，1-8% (w/ w)的一種或多種增塑劑，5-25 % (w/w)的一種或多種粘附劑和0.5-2% (w/w)的一種或多種 吸收促進(jìn)劑， 其中所述的增塑劑選自聚山梨醇酯，聚乙二醇，丙二醇，己二醇和聚丙二醇中的一種或 多種;所述的吸收促進(jìn)劑選自薄荷油，薄荷醇，丙二醇，泊洛沙姆，脫氧膽酸鈉，月桂基硫酸 鈉，桉樹油，油酸，山梨醇月桂酸酯，月桂酸甘油酯和氮酮中的一種或多種。2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其特征在于，所述的每片膜劑的重量 為10_80mg。3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述成膜材料選自包括羥丙基 纖維素，羥丙甲基纖維素，黃原膠，果膠，聚環(huán)氧乙烷，海藻酸鈉和殼聚糖中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述成膜材料為低粘度羥丙基 纖維素，羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述增塑劑選自吐溫80和吐溫 20中的一種或兩者的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述粘附劑選自聚乙烯吡咯烷 酮，羧甲基纖維素鈉，聚谷氨酸，聚苯乙酸磺酸，聚卡波菲，卡波姆，聚羧乙烯，透明質(zhì)酸，硫 酸右旋糖酐和硫酸軟骨素中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述粘附劑為聚乙烯吡咯烷酮 或羧甲基纖維素鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，其中所述吸收促進(jìn)劑為薄荷油，薄荷 腦中的一種或其混合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，還包含甜味劑，所述甜味劑選自三氯 蔗糖，蔗糖，葡萄糖，糖精鈉，果糖，木糖醇，甜菊糖，阿斯巴甜，紐甜和安賽蜜中的一種或多 種。10. 根據(jù)權(quán)利要求書9所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑，所述甜味劑用量為0.01~2.5% (w/ w) 〇11. 一種制備帕洛諾司瓊口腔膜劑的成膜溶液，該溶液體系由10%的權(quán)利要求書1中所 述的藥物組合物，10-40 %的有機(jī)溶劑和純化水組成。12. 權(quán)利要求書2所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑制備方法，包括以下步驟： a. 將處方量帕洛諾司瓊，成膜材料，增塑劑，粘附劑，吸收促進(jìn)劑和甜味劑加入含有機(jī) 溶劑的水溶液中并攪拌至完全溶解，消除氣泡，配制成成膜液； b. 將步驟(a)所制備成膜液均勻涂布在基材上，并干燥成膜； c. 將干燥后的膜從基材上取下。13. 根據(jù)權(quán)利要求書12所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑制備方法，其中所述步驟a中的有機(jī) 溶劑選自乙醇，異丙醇，乙酸乙酯和叔丁醇中的一種或者幾種的混合液。14. 根據(jù)權(quán)利要求書13所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑制備方法，其中所述的水溶液含有 10-40% (v/v)的有機(jī)溶劑。15. 根據(jù)權(quán)利要求書14所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為 乙醇。16.-種帕洛諾司瓊口腔膜劑的，其特征在于，其給藥方法包括以下步驟:將權(quán)利要求 書2所述的帕洛諾司瓊口腔膜劑粘貼于受試者的口腔頰粘膜或舌下粘膜進(jìn)行給藥。
【文檔編號】A61K47/44GK105997955SQ201610487192
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月28日
【發(fā)明人】朱海健, 凌榕鑌, 羅晴, 葉英
【申請人】力品藥業(yè)（廈門）有限公司